本发明涉及膜剂，具体而言，涉及一种酮咯酸氨丁三醇舌下膜及其制备方法。
背景技术：
1、酮咯酸氨丁三醇(ketorolac tromethamine)是一种具有强效镇痛作用的非甾体类抗炎药，具有解热、镇痛、抗炎等多重作用，镇痛效力与几种阿片类药物相当。近年来在临床上广泛应用于需要阿片水平镇痛药的急性较严重疼痛的短期治疗，包括超前镇痛、术后镇痛、癌性疼痛等。与传统的麻醉性镇痛药相比，酮咯酸氨丁三醇不直接作用于阿片受体，无成瘾性和镇静性，具有不影响麻醉苏醒的特点。
2、酮咯酸氨丁三醇最早由罗氏制药开发，目前国内外上市剂型主要有注射剂、片剂、胶囊、鼻喷剂和滴眼液等。酮咯酸氨丁三醇在体内转化成酮咯酸发挥疗效，酮咯酸主要通过阻断花生四烯酸代谢的环氧化酶，减少前列腺素的合成，从而降低神经纤维对伤害性刺激的敏感性，起到镇痛、抗炎和退热的效果。但同时前列腺素生成的减少也会对消化道黏膜造成损伤，易出现严重的消化道反应，临床上已有消化道溃疡和出血的患者报道。因此，对于口服使用，fda只批准了低剂量(10mg规格)的片剂。此外，口服固体制剂(片剂、胶囊等)中酮咯酸氨丁三醇溶出较慢，因此起效较慢。
3、酮咯酸氨丁三醇注射液可用于肌内注射或静脉注射，与口服制剂相比起效更迅速，且可以减轻胃副作用。但酮咯酸三丁氨醇的半衰期短(半衰期4-5小时)，需要频繁注射，在许多情况下不方便，患者不易接受。市售酮咯酸氨丁三醇液体鼻喷制剂用于鼻腔给药，药物经鼻黏膜吸收，与注射剂相比使用更方便。但酮咯酸氨丁三醇的水溶液或乙醇溶液在室温下长期储存时容易受水、氧化、光照等降解，故未开封时需储存在2℃至8℃之间。在使用过程中，鼻喷剂的容器需保持在15℃至30℃的受控室温下，避免阳光直射，开启后只能使用24小时。这种特殊的存储要求导致最终产品成本的提高，增加消费者的负担，且在一定程度上影响了临床用药安全。因此迫切需要提供一种快速溶出、胃肠道副作用小、稳定性好且用药方便的酮咯酸氨丁三醇制剂。
4、舌下黏膜薄且血管丰富，舌下给药通常比口服方式起效更快，大多数产品给药后10-15分钟内达到血药浓度的峰值，因此舌下给药制剂是治疗急性疼痛的良好候选者。此外，与注射剂相比，舌下黏膜给药通常具有更好的患者依从性、更低的感染风险和更低的成本。
5、专利us7879901b2中公开了酮咯酸氨丁三醇舌下片，进行了药代动力学试验并与静脉注射、肌肉注射和口服片剂进行了比对。结果显示四种给药方式auc无明显差异，舌下给药与常规口服或肌肉内给药相同剂量相比，药物吸收更快，tmax约为33min，明显短于传统的口服(tmax约为53min)或肌肉注射治疗(tmax约为52min)。
6、专利cn102335170 a公开了一种经口腔黏膜吸收的酮咯酸氨丁三醇片剂，药物可全部或主要由舌下黏膜和/或口颊黏膜等口腔黏膜吸收。
7、专利us20090246273公开了一种酮咯酸氨丁三醇舌下喷雾剂用于疼痛治疗，将该制剂直接喷洒到患者舌下组织上，患者症状在1-5分钟内获得缓解，10分钟内达到血药浓度峰值。
8、专利wo2016/164158a1公开了一种舌下喷雾制剂，但药物杂质增长较快，55℃条件下储存8周杂质c较多。
9、专利wo2016/151461公开了一种包含酮咯酸及其药学上可接受盐的舌下膜，药物虽然在2min内基本完全溶出，但酮咯酸氨丁三醇在黏膜结构渗透速率有限，短时间难以渗透所有溶出的药物，药物可能部分被吞咽进入胃肠道，从而起不到快速起效的作用，且增加胃肠道副反应。并且该舌下膜制备过程中，含水浆液需要在高温下干燥10～20分钟，时间较长，酮咯酸氨丁三醇水溶液在高温下易降解，长时间高温影响药物稳定性，进而在一定程度上影响药物的安全性。
10、因此迫切需要提供一种快速溶出且能快速起效，并且稳定性更好的酮咯酸氨丁三醇舌下膜剂。
技术实现思路
1、本发明的第一目的在于提供一种酮咯酸氨丁三醇舌下膜，该舌下膜中的药物经舌下黏膜吸收，起效更快，并且能够快速溶出从而达到快速缓解严重疼痛的目的，且避免直接接触胃黏膜，减少非甾体抗炎药的胃肠道副作用；同时在舌下膜处方中生物黏附剂，通过其与舌下黏膜之间的相互作用，使微泡舌下膜在快速溶化的同时，部分形成结构松散的凝胶停留在原位，避免无法及时被舌下黏膜吸收的药物随唾液吞咽流失，从而使药物充分经舌下黏膜吸收；而且舌下膜溶化形成凝胶后还可以保护创面，药物可以在一定时间内停留在口腔黏膜层中，对口腔黏膜局部疼痛也具有一定的作用。
2、本发明的第二目的在于提供了一种酮咯酸氨丁三醇舌下膜及其制备方法，该制备方法通过搅拌的方式使得所提供的酮咯酸氨丁三醇舌下膜在制备过程中采用不同的搅拌速度和搅拌时间从而使得膜剂产生粒径小而均一的微泡，内部结构疏松，干燥过程中热传导快、水分扩散阻力减小，干燥时间短。由于其内部含有微泡结构，该微泡使舌下膜内表面积增大，较常规无泡膜剂溶化速度更快，药物溶出迅速，有利于快速起效。
3、为了实现本发明的上述目的，特采用以下技术方案：
4、本发明提供了一种酮咯酸氨丁三醇舌下膜，以质量百分比计，主要由以下原料制得：
5、酮咯酸氨丁三醇 10％-50％；
6、高分子成膜材料 24％-75％；
7、表面活性剂 1％-13.2％；
8、增稠剂 3.8％-24％；
9、生物黏附剂3％-8％；
10、其中，所述高分子成膜材料包括主成膜材料普鲁兰多糖以及辅成膜材料；
11、所述主成膜材料普鲁兰多糖以及辅成膜材料的质量比为(1:2)-(2:1)；
12、所述高分子成膜材料与生物黏附剂的质量比为(25:1)-(3:1)。
13、优选地，作为进一步具体的实施方式，所述高分子成膜材料与生物黏附剂的质量比为(10:1)-(5:1)；
14、优选地，所述高分子成膜材料与生物黏附剂的质量比为5:1。
15、在本发明中主要是采用主成膜材料普鲁兰多糖以及辅成膜材料之间特定的原料配比，从而使得膜剂产生均匀的微泡，微泡使舌下膜内表面积增大，较常规无泡膜剂溶化速度更快，药物溶出迅速，有利于快速起效，并且在舌下膜处方中添加生物黏附剂，通过其与舌下黏膜之间的相互作用，使得微泡舌下膜在快速溶化的同时部分形成结构松散的凝胶停留在原位，避免无法及时被舌下黏膜吸收的药物随着唾液吞咽而流失，从而使得药物充分经舌下黏膜吸收，而且舌下膜溶化形成凝胶后还可以很好的起到保护创面的效果，药物可以在一定时间内停留在口腔黏膜层中，对口腔黏膜局部疼痛也起到一定的作用。因此可以知道，在本发明中，主成膜材料普鲁兰多糖和辅成膜材料之间的原料配比和选择是非常重要的，这是因为在通常情况下普鲁兰多糖与辅成膜材料之间通常不能完全混溶，因此在其混合水溶液中形成了二相体系，两相界面容易受到外部扰动，从而使得相面发生变化以及物质分子重排，产生大量气泡。因此，当主成膜材料普鲁兰多糖与辅成膜材料的质量比为2:1-1:2时，其所制备得到的膜才能产生更为均一的微气泡，而当普鲁兰多糖比例太高时，成膜后的物理性质不佳，普鲁兰多糖比例太低时，则会使得二者的混合不易形成两相界面，不能产生大量的气泡。且由于舌下膜中的药物溶出迅速，部分药物可能来不及透过舌下黏膜从而经过吞咽进入胃肠道，起到延缓起效时间的效果，因此在舌下膜处方中加入生物黏附剂，通过其与舌下黏膜蛋白之间的相互作用，使得舌下膜在快速溶化的同时能够部分形成松散的凝胶停留在原位，促进药物充分经舌下黏膜吸收，并且所添加的生物黏附剂与高分子成膜材料的质量比是有一定限定的，当高分子成膜材料与生物黏附剂之间的质量比为25:1-3:1时，优选地为10:1-5:1，更优选地为5:1，其所制备得到的舌下膜黏附效果是非常优异的，这是因为生物黏附剂分子中羧基、羟基和氨基与黏膜形成物理缠结合氢键等，因此当生物黏附剂比例过大时，黏附时间过长，从而导致药物溶出减缓，不能快速达到起效浓度；比例过小则会使得舌下膜溶化后不能形成粘性凝胶，药物可能随着唾液流动而快速流失，因此当高分子成膜材料与生物黏附剂处于一个适宜的比例时，其所制备得到的舌下膜溶出速率快，且能使得舌下膜部分停留在舌黏膜中。
16、优选地，作为进一步具体的实施方式，所述生物黏附剂为壳聚糖、海藻酸钠、卡波姆、聚卡波非、黄原胶、透明质酸、脱乙酰壳多糖、植物凝集素、甲壳胺和壳多糖中的一种或多种；
17、优选地，所述生物黏附剂为海藻酸钠、卡波姆、黄原胶和透明质酸的一种或多种；
18、优选地，所述生物黏附剂为海藻酸钠和卡波姆的混合；
19、优选地，所述卡波姆和海藻酸钠的质量比为1：(2-3)；
20、优选地，所述卡波姆和海藻酸钠的质量比为1:2。
21、而其中在本发明中，对于生物黏附剂的选择是多样的，但在其中更优选的是当生物黏附剂为海藻酸钠和卡波姆的混合，并且当卡波姆和海藻酸钠的质量比为1：(2-3)，优选地为1:2时，其所能达到的效果是最好的，这是因为卡波姆是一种高黏性的高分子化合物，与水接触后，其卷曲的分子链迅速松开，从而形成非常黏稠的溶液；而海藻酸钠含有大量的羧基，在水溶液中能显示出聚阴离子现象，产生相应的生物黏附性，同时具有很好的亲水性，能迅速与卡波姆分子链形成复杂的网络状疏松凝胶，使得部分停留在舌下黏膜的舌下膜中所搭载的药物保持稳定。因此当卡波姆与海藻酸钠的质量比为1:2时，其所能达到的效果是非常优异的，海藻酸钠可以很好的对舌下膜在快速溶化后所形成松散的凝胶起到一定的稀释作用，不会使得凝胶过分黏附在舌黏膜中而无法及时溶出。
22、优选地，作为进一步具体的实施方式，所述辅成膜材料包括羟丙基甲基纤维素、羟丙基乙基纤维素、聚乙烯醇、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物、麦芽糊精、聚氧化乙烯和羟丙基淀粉中的一种或多种；
23、优选地，所述辅成膜材料包括羟丙基甲基纤维素、羟丙基淀粉和聚乙烯醇中的一种或多种；
24、优选地，所述辅成膜材料为羟丙基甲基纤维素或聚乙烯醇与羟丙基淀粉的混合；
25、优选地，所述辅成膜材料为羟丙基甲基纤维素和羟丙基淀粉的混合；
26、优选地，所述羟丙基甲基纤维素与羟丙基淀粉的比例为(2:1)-(4:1)；
27、优选地，所述羟丙基甲基纤维素与羟丙基淀粉的比例为3:1。
28、在本发明中主要是通过主成膜材料普鲁兰多糖和辅成膜材料之间的质量配比从而使得所制备得到的膜中含有大量的微泡，而其中辅成膜材料的选取以及二者之间的比例对于本发明而言是非常重要的，这是因为当辅成膜材料为羟丙基甲基纤维素和羟丙基淀粉，且羟丙基甲基纤维素与羟丙基淀粉的比例为2:1-4:1，优选地，羟丙基甲基纤维素与羟丙基淀粉的比例为3:1时，其所制备得到的膜效果较好，所形成的微泡更为均一，这是因为主成膜材料普鲁兰多糖与辅成膜材料在进行低速搅拌时才能形成大量的微泡，发明人经过大量的创造性劳动发现当选择辅成膜材料为羟丙基甲基纤维素和羟丙基淀粉的混合时，二者的混合起泡性较好，二者在经过搅拌时能产生大量且均一的气泡，其二者的混合起泡性明显优于其余普鲁兰多糖和其他辅成膜材料的混合。
29、优选地，作为进一步具体的实施方式，所述增稠剂为蔗糖、麦芽糖、果糖、甘露糖醇、葡萄糖、乳糖、海藻糖、木糖醇、麦芽糖醇、赤藓糖醇、山梨糖醇、阿拉伯胶、琼脂、角叉菜胶、糊精、结冷胶、瓜尔胶、果胶、藻酸丙二醇酯、羧甲基纤维素钠、明胶、西黄蓍胶和乳糖醇中的一种或多种；
30、优选地，所述增稠剂为麦芽糖、果糖、甘露糖醇、葡萄糖、木糖醇、蔗糖、角叉菜胶、糊精、结冷胶、明胶和瓜尔胶中的一种或多种；
31、优选地，所述增稠剂为麦芽糖、甘露糖醇、木糖醇、蔗糖或者明胶中的一种或多种；
32、优选地，所述增稠剂为木糖醇、蔗糖和明胶中的一种或多种；
33、优选地，所述增稠剂为蔗糖和明胶的混合；
34、优选地，所述蔗糖和明胶的质量比为2：(1-3)；
35、优选地，所述蔗糖和明胶的质量比为2:3。
36、优选地，作为进一步具体的实施方式，所述高分子成膜材料与所述增稠剂的质量比为(8:1)-(1.2:1)；
37、优选地，所述高分子成膜材料与所述增稠剂的质量比为7:1。
38、优选地，作为进一步具体的实施方式，所述表面活性剂为十二烷基硫酸钠、吐温、泊洛沙姆、卵磷脂和甘油脂肪酸酯中的一种或多种；
39、优选地，所述表面活性剂为甘油脂肪酸酯和吐温80的混合；
40、优选地，所述甘油脂肪酸酯和吐温80的质量比为2：(1-3)；
41、优选地，所述甘油脂肪酸酯和吐温80的质量比为2:3。
42、而在通过主成膜材料普鲁兰多糖和辅成膜材料混合后经过搅拌产生大量微泡后，由于微泡本身就具有一定的不稳定性，因此本发明通过添加表面活性剂和增稠剂从而使得微泡具有更好的稳定性，且当高分子成膜材料与增稠剂的质量比例为(20:1)-(1:1)，优选为(8:1)-(1.2:1)时，其所形成的微泡是最稳定的并且当增稠剂选择选择一定的种类时其所形成的微泡是更为稳定的，这是因为本发明在加入表面活性剂和增稠剂并通过高速搅拌的方式可以使得表面活性剂在气液界面上能够呈现出较低的表面张力，形成一层薄膜，从而进一步有利于产生更加丰富细腻的泡沫，而增稠剂可以大量的吸收混合物中的水分，使得混合物黏度增加，从而提高泡沫膜的机械强度，阻碍泡沫的收缩和液体的渗透，从而提高泡沫的稳定性，这是因为如此，当增稠剂比例过高时，则会使得混合物过于黏稠，不利于后续的高速搅拌，且相应的成膜材料太少，更加不利于成膜，而增稠剂比例过低时，混合物的黏度较小，泡沫稳定时间较短，从而影响膜剂生产过程中微泡的大小以及均匀性。因此当增稠剂的为蔗糖和明胶的混合，且蔗糖和明胶质量比为2：(1-3)，优选地蔗糖和明胶的质量比为2:3时，其所制备得到的微泡稳定性是较为优异的，这是因为明胶具有较强的凝胶作用，可以很好的固化物质，增强其稳定性，延长膜的保质期，与蔗糖相结合能够很好的增加膜的质感和稳定性，而当蔗糖过量时，其所制备得到的膜质感较差，且不稳定，而蔗糖较少则会使得所制备得到的膜固化过度，所制备得到的膜韧性较低，易碎。
43、优选地，作为进一步具体的实施方式，还包括其他辅料0-11.2％；
44、所述其他辅料包括崩解剂、增塑剂、稳定剂、着色剂和矫味剂中的一种或多种；
45、优选地，所述崩解剂可为交联聚维酮、羧甲基纤维素钠和玉米淀粉中的一种或多种；
46、优选地，所述增塑剂为甘油、peg、三醋酸甘油酯中的一种或多种；
47、优选地，所述稳定剂可为羟丙基-β-环糊精、bht、edta、bha、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠中的一种或多种；
48、优选地，所述着色剂可为三氧化二铁和柠檬黄中的一种或多种；
49、优选地，所述矫味剂可为三氯蔗糖、甜菊糖、薄荷香精和甜橙香精中的一种或多种。
50、本发明还提供了一种上述酮咯酸氨丁三醇舌下膜的制备方法，包括以下步骤：
51、在氮气氛围下，依次加入普鲁兰多糖和辅成膜材料，以搅拌速度400-800r/min低速搅拌2-10min，得混合物；
52、冰水浴下，向混合物中依次加入酮咯酸氨丁三醇、生物黏附剂、表面活性剂和增稠剂，以搅拌速度5000-12000r/min高速搅拌2-10min得胶浆，将胶浆涂布干燥即得。
53、优选地，作为进一步具体的实施方式，以搅拌速度500-600r/min低速搅拌5-10min得混合物；
54、以搅拌速度为8000-12000r/min高速搅拌3-8min，得胶浆。
55、在上述舌下膜的制备过程中，本发明通过对成膜材料进行特定的选取，并且采用分段搅拌的方式从而制备出酮咯酸氨丁三醇舌下膜，在加入主成膜材料普鲁兰多糖和辅成膜材料后，以搅拌速度范围为400-800r/min，优选的搅拌速度为500-600r/min进行低速搅拌2-10min时，优选为5-10min，其能产生大量的气泡，因此在此阶段搅拌速度对于本发明而言是非常重要的，这是因为搅拌速度过低或搅拌时间过短，不利于普鲁兰多糖和辅成膜材料之间的充分混合，影响后续的搅拌；搅拌速度过快，则会使得在搅拌的瞬间产生很多大小不一的气泡，造成微泡不均匀，影响膜剂效果。而后再加入生物黏附材料、增稠剂和表面活性剂后高速搅拌速度范围为5000～12000r/min，优选的搅拌速度为8000-12000r/min进行低速搅拌2-10min时即得酮咯酸氨丁三醇舌下膜的胶浆，优选的搅拌时间为3-8min，其中若速度太低或搅拌时间过短，难以形成粒径小而均一的微泡；速度太高或搅拌时间过长，易产热，可能影响药物的稳定性，且容易引起水分的过多蒸发，改变胶浆的性能。
56、本发明在氮气氛围下通过使用主成膜材料普鲁兰多糖和辅成膜材料进行低速搅拌产生气泡，而后加入生物黏附材料、表面活性剂和增稠剂，在冰水浴条件下进行高速搅拌后得到一种具有微泡的酮咯酸氨丁三醇舌下膜。在微泡中充入氮气，减少了药物与氧气的接触，提高了药物的稳定性。在冰水浴下，高分子成膜材料的黏度增加，进一步有利于微泡结构的稳定，且低温进一步提高药物稳定性，避免在制备过程中产热使药物降解。
57、由于微泡舌下膜剂内部结构疏松，内表面积大，溶化较常规膜剂更迅速。微泡结构热传导快，膜干燥时间较常规膜剂短，减小高温对膜稳定性的影响。
58、与现有技术相比，本发明的有益效果在于：
59、(1)本发明的酮咯酸氨丁三醇舌下膜无需用水即可黏附于给药部位并快速溶化，患者无需吞咽，顺应性好，也更便于护理人员帮助给药。
60、(2)本发明的酮咯酸氨丁三醇经舌下黏膜吸收，避免了直接与胃肠道接触，与口服制剂相比可能减轻胃肠道不良反应。
61、(3)本发明的酮咯酸氨丁三醇舌下膜剂内部微泡结构中充满氮气，避免药物与氧气接触，且制备过程中膜干燥时间短，稳定性好，长期储存后杂质含量仍较低。
62、(4)本发明提供了一种含有微泡的酮咯酸氨丁三醇舌下膜，溶化速度较常规的膜剂更快，且具有较好的溶出特性，表现为药物溶出迅速、完全；药物溶出后，在生物黏附材料保护下与舌下黏膜充分接触，药物充分经舌下黏膜吸收进入血液循环，起效快。
1.一种酮咯酸氨丁三醇舌下膜，其特征在于，以质量百分比计，主要由以下原料制得：
2.根据权利要求1所述的酮咯酸氨丁三醇舌下膜，其特征在于，所述高分子成膜材料与生物黏附剂的质量比为(10:1)-(5:1)；
3.根据权利要求1所述的所述酮咯酸氨丁三醇舌下膜，其特征在于，所述生物黏附剂为壳聚糖、海藻酸钠、卡波姆、聚卡波非、黄原胶、透明质酸、脱乙酰壳多糖、植物凝集素、甲壳胺和壳多糖中的一种或多种；
4.根据权利要求1所述的酮咯酸氨丁三醇舌下膜，其特征在于，所述辅成膜材料包括羟丙基甲基纤维素、羟丙基乙基纤维素、聚乙烯醇、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物、麦芽糊精、聚氧化乙烯和羟丙基淀粉中的一种或多种；
5.根据权利要求1所述的酮咯酸氨丁三醇舌下膜，其特征在于，所述增稠剂为蔗糖、麦芽糖、果糖、甘露糖醇、葡萄糖、乳糖、海藻糖、木糖醇、麦芽糖醇、赤藓糖醇、山梨糖醇、阿拉伯胶、琼脂、角叉菜胶、糊精、结冷胶、瓜尔胶、果胶、藻酸丙二醇酯、羧甲基纤维素钠、明胶、西黄蓍胶和乳糖醇中的一种或多种；
6.根据权利要求1所述的酮咯酸氨丁三醇舌下膜，其特征在于，所述高分子成膜材料与所述增稠剂的质量比为(8:1)-(1.2:1)；
7.根据权利要求1所述的酮咯酸氨丁三醇舌下膜，其特征在于，所述表面活性剂为十二烷基硫酸钠、吐温、泊洛沙姆、卵磷脂和甘油脂肪酸酯中的一种或多种；
8.根据权利要求1所述的酮咯酸氨丁三醇舌下膜，其特征在于，还包括其他辅料0-11.2％；
9.一种如权利要求1-8任一项所述的酮咯酸氨丁三醇舌下膜的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，以搅拌速度500-600r/min低速搅拌5-10min得混合物；
