本发明属于药物研发，具体涉及恩替司他在制备用于抑制介入术后血管再狭窄方面药物的应用。
背景技术：
1、心血管疾病是人类疾病全因死亡率第一位，在众多的心血管疾病中，由于各种因素导致的血管狭窄或闭塞性病变是心血管疾病致死的重要原因。血管腔内治疗技术的发展使血管狭窄或闭塞性疾病取得了较好的治疗效果，但再狭窄的发病率和由此产生的重复血运重建需求仍以每年1％-2％的速度发生。尽管药物洗脱支架和涂层球囊能有效降低再狭窄发生率，但一年期血管再狭窄率仍高达17％，两年期再狭窄率高达30～40％。血管腔内治疗术后再狭窄使大量的患者得不到根治进而丧失劳动力甚至死亡，对人民群众健康和社会经济发展造成重大影响，是一个亟待解决的临床难题。
2、目前，单纯针对血管再狭窄进行研发的新药较少，人们通常是在已有药物中筛选具有抑制血管再狭窄作用的药物，这使得人们在获取这方面药物方面存在极大的随机性。
3、在新药研发活动中，抗肿瘤药物是重点研发方向，通常而言，抗肿瘤药物多具有抑制血管生成的作用。人们在筛选抑制血管再狭窄药物时，曾经也考虑过在可以影响血管生成的药物中筛选。不过，经过大量摸索，人们发现能影响血管生成的药物，在能否抑制血管再狭窄方面的效果，往往难以预测。例如，gregory s等人[1]发现，虽然抑制mmp活性可减少血管生成，但不能防止血管成形术的内膜新生；再如norika mengchia liu等人[2]发现，虽然netrin-1能促进血管生成，但对于内膜新生反而有抑制作用；又如mark j.post等人[3]发现，虽然rfgf-2具有促进血管生成的作用，但是其对血管成形术再狭窄没有明显影响。也就是说，在筛选出具有抑制血管介入术后再狭窄效果的药物方面，人们还未发现可以依循的规律。
4、造成上述情况的原因可能在于由内膜新生引起的血管再狭窄的原因比较复杂，人们难以依据相关药物的某一效果(如是否促进血管生成)来推测其是否具有抑制血管再狭窄的作用。内膜新生是对血管损伤的一种病理生理反应，其特征是细胞数量增加，导致内膜水平的血管壁增厚，随后引起血管管腔狭窄和血流受限。引起内膜新生的原因很多，如血管壁损伤、衰老和炎症、非层状剪切应力、高血压等均可能刺激内膜新生。
5、因此，如何筛选出新的一种具有抑制血管介入术后再狭窄方面的药物，是本领域所亟需的。
6、本部分现有技术报道：
7、[1]cherr g s,motew s j,travis j a,et al.metalloproteinase inhibitionand the response to angioplasty and stenting in atherosclerotic primates.[j].arteriosclerosis thrombosis&vascular biology,2002,22(1):161.doi:10.1161/hq0102.101129.
8、[2]liu n m,siu k l,youn j y,et al.attenuation of neointimal formationwith netrin-1and netrin-1preconditioned endothelial progenitor cells[j].journal of molecular medicine,2016,95(3):1-14.doi:10.1007/s00109-016-1490-4.
9、[3]post m j,laham r j,kuntz r e,et al.the effect of intracoronaryfibroblast growth factor-2on restenosis after primary angioplasty or stentplacement in a pig model of atherosclerosis[j].clinical cardiology,2010,25(6):271-278.doi:10.1002/clc.4960250606.
技术实现思路
1、针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供新的一种具有抑制血管介入术后再狭窄方面的药物，具体是提供恩替司他在制备抑制血管介入术后再狭窄方面药物的应用，以期解决从已有药物中难以筛选具有抑制血管介入术后血管再狭窄作用的药物方面的问题。
2、为了实现上述目的，本发明提供了如下方案。
3、恩替司他及其衍生物或修饰物在制备用于抑制血管介入术后血管再狭窄方面药物的应用。
4、所述血管介入术包括经皮腔内血管成形术、血管支架置入术、动静脉瘘、经皮经腔冠状动脉血管成形术、颈动脉狭窄支架成形术、颅内血管狭窄支架植入术中的任意一种。
5、所述药物包括口服制剂、注射剂、支架或者球囊表面涂层剂型中的任意一种。
6、所述药物除恩替司他之外，还包括药学意义上的辅料。
7、恩替司他(entinostat)是一种可口服的hdac class i抑制剂，可抑制hdac1，hdac2和hdac3，通过抑制细胞增殖、促进终未分化和/或诱导凋亡，从而发挥抗肿瘤作用。目前，恩替司他在研适应症为：hr阳性/her2阴性乳腺癌、乳腺癌、晚期乳腺癌、复发性乳腺癌、hr阳性乳腺癌、局部晚期乳腺癌、转移性乳腺癌、淋巴瘤、转移性黑色素瘤、肾细胞癌、晚期肾细胞癌、转移性非小细胞肺癌、急性髓性白血病、男性乳腺肿瘤、三阴性乳腺癌、晚期淋巴瘤、晚期恶性实体瘤、难治性b细胞淋巴瘤、转移性胰腺腺癌、胰腺腺泡癌、难治性淋巴瘤、难治恶性实体肿瘤、难治性t细胞淋巴瘤、错配修复缺陷或微高卫星不稳定性结直肠癌、转移性肾细胞癌、膀胱尿路上皮癌ⅳ期、脑转移瘤和广泛期小细胞肺癌。据发明人所知，恩替司他在内膜新生领域尚未进行任何研究。
8、根据已知研究，恩替司他具有抑制血管生成的作用，例如aparnamaiti[4]等人发现可以增强抗血管生成基因表达。发明人发现恩替司他具有抑制血管再狭窄的作用，这一发现与前述现有技术报道[1-3]的结论不同，甚至相反。因此，本发明的发现是令人意外的。
9、本发明的有益效果：
10、恩替司他可以有效的抑制血管介入术后内膜新生程度以及血管平滑肌细胞经机械牵张后的增殖迁移，从而实现对血管介入术后血管再狭窄的有效抑制。
11、本部分现有技术报道：
12、[4]maiti,qi,peng,et al.class i histone deacetylase inhibitorsuppresses vasculogenic mimicry by enhancing the expression of tumorsuppressor and anti-angiogenesis genes in aggressive human tnbc cells[j].international journal of oncology,2019.doi:10.3892/ijo.2019.4796.
1.恩替司他及其衍生物或修饰物在制备用于抑制血管介入术后血管再狭窄方面药物的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述血管介入术包括经皮腔内血管成形术、血管支架置入术、动静脉瘘、经皮经腔冠状动脉血管成形术、颈动脉狭窄支架成形术、颅内血管狭窄支架植入术中的任意一种。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物包括口服制剂、注射剂、支架或者球囊表面涂层剂型中的任意一种。
4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物除恩替司他之外，还包括药学意义上的辅料。
