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：：0、发明背景1、生长抑素是广泛分布的环状多肽激素，其通过充当生长抑素受体亚型1-5(sst1-5)的激动剂来发挥其生理功能。基于其氨基酸链长度被称为生长抑素-14和生长抑素-28的、生长抑素的两种生物学活性形式衍生自92个氨基酸的前体蛋白，并且示出不同的sst选择性概况(selectivity profile)。虽然生长抑素-14对sst1-4具有较高的结合亲和力，但生长抑素-28对sst5具有更大的选择性。下丘脑是中枢神经系统中生长抑素产生的主要部位，并且垂体门静脉系统(hypophyseal portal system)允许直接进入垂体腺(pituitarygland)，在垂体腺中，sst1、sst2、sst3和sst5的表达已被证实。生长抑素-14可以作用于包括促生长激素细胞和促肾上腺皮质激素细胞的不同的垂体细胞类型，并且调节诸如生长激素(gh)和促肾上腺皮质激素(acth)分别的激素的分泌。此外，生长抑素还在诸如胃肠道和胰岛的粘膜的外周区域中被合成，在那里生长抑素可以以自分泌和/或旁分泌的方式调节局部激素的分泌。2、这五种sst亚型属于g蛋白偶联受体(gpcr)超家族，并且在1992年的独立研究中被克隆为生长抑素依赖性效应的介导体(mediator)。sst2、sst2a和sst2b的两个剪接变异体(splice variant)已经在包括皮层、海马体(hippocampus)、纹状体和下丘脑的鼠脑区域中被鉴定，并且编码sst2b的转录物也已经在从人类生长激素腺瘤中分离的组织中被发现。sst5还存在于人类的若干表达同种型中，尽管有两个或三个跨膜结构域(transmembranedomain)由于隐藏的剪接位点而被删除，但这些表达同种型仍是功能性的。sst的表达已经在多种组织中被证实与生长抑素的功能活性一致。对小鼠中gpcr表达的解剖学描述(anatomical profiling)强调了所有sst亚型在包括海马体、下丘脑和垂体腺的多个脑区中的表达；然而，在外周，sst2看起来是主要表达的sst亚型。在健康人类组织中，sst关于所有亚型在脑中的表达和选定的亚型在外周器官中的表达类似地分布，诸如sst1-3在眼睛中，sst1在胃和肾中，sst1-3和sst5在胰腺中，以及sst5在垂体腺中。多项独立研究还已经确定了sst mrna和蛋白在若干人类肿瘤中的表达，所述人类肿瘤包括垂体肿瘤、神经内分泌肿瘤、肾细胞癌、乳腺癌、脑膜瘤、胶质瘤、神经母细胞瘤和结直肠癌。sst减弱激素分泌的能力为在治疗上管理增强的肿瘤分泌活性提供了潜在的策略。此外，大量证据已经强调，sst信号传导对肿瘤细胞还具有抗增殖作用。3、sst活性的主要分子机制是基于它们与g蛋白的gi亚型偶联的能力，该偶联对腺苷酸环化酶具有抑制作用并且从而导致对camp产生的抑制。此外，sst还具有影响离子通道信号传导的能力；sst的激活与k+通道的激活和ca2+通道的抑制有关。由sst激动剂触发的这些信号级联反应(signalling cascade)导致胞吐的抑制，这形成了它们对激素分泌的抑制作用的基础。sst激活的另一种信号传导输出，特别是肿瘤细胞上存在的那些受体的信号传导输出，是对增殖的抑制，这主要是由与诸如shp-1和shp-2的蛋白质酪氨酸磷酸酶的gi依赖性偶联所介导的。多种sst已经示出减弱生长因子受体信号传导并且下调诸如生长激素(gh)和胰岛素样生长因子1(igf-1)的生长因子的合成，阻断细胞周期进程，抑制血管生成(可能是通过阻断一氧化氮合酶活性)，并且激活还参与调节细胞粘附和运动的凋亡诱导通路，诸如na+/h+交换体的抑制。4、sst激动剂在一系列垂体紊乱中具有治疗潜力，因为存在大量支持sst激动剂可以有益于治疗垂体肿瘤的假设的证据。sst表达已经在垂体肿瘤中被证实，并且尽管特定sst亚型的上调和/或下调看起来是可变的并且取决于肿瘤亚型和个体患者，但在大多数情况下，sstr2和sstr5看起来是存在的。此外，sst激动剂对健康的和癌性的垂体腺组织两者(包括生长激素腺瘤和促肾上腺皮质激素细胞腺瘤)均具有抗分泌作用。可用的生长抑素类似物、第一代sst2选择性激动剂奥曲肽(octreotide)和兰瑞肽(lanreotide)以及第二代多受体激动剂帕瑞肽(pasireotide)在治疗由垂体腺瘤(pituitary adenomas)引起的多种紊乱中的效力(efficacy)已经被证实。奥曲肽和兰瑞肽的长效释放(lar)制剂已被成功用于治疗肢端肥大症(acromegaly)，肢端肥大症的症状与垂体腺的gh分泌腺瘤有关。对44项临床研究的荟萃分析(meta-analysis)表明，多达三分之二的患者在奥曲肽lar治疗之后实现了生化控制，如通过循环gh和igf-1水平的标准化(normalisation)所定义的，并且在一半的病例中观察到肿瘤收缩。对药物治疗不敏感的或被奥曲肽lar与多受体激动剂帕瑞肽(帕瑞肽与奥曲肽相比对sst5、sst1和sst3具有显著更高的亲和力)控制不充分的肢端肥大症患者的治疗示出积极的结果，其中与奥曲肽相比具有改善的生化控制并且在对sst2选择性激动剂治疗有抗性的患者中具有效力。5、生长抑素类似物在治疗以acth分泌过多为特征的库兴氏病(cushing’s disease)中是有效的。根据sstr5在促肾上腺皮质激素细胞腺瘤上的主要表达，对库兴氏病患者的帕瑞肽治疗在二期试验中导致皮质醇水平的显著降低和肿瘤收缩。此外，对库兴氏病患者的帕瑞肽治疗在三期试验中导致尿游离皮质醇水平的显著降低。这与诸如以下的疾病特异性体征和症状的显著改善有关：血压降低、总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇的降低，以及体重指数、体重和腰围的降低。此外，帕瑞肽已被示出降低患有纳尔逊氏综合征的患者的血浆acth水平。6、所选择的病例已经报告了奥曲肽抑制来自垂体促甲状腺瘤的促甲状腺激素(tsh)分泌的能力。奥曲肽效力的程度看起来取决于sstr2相对于sstr5的表达水平。在若干临床前研究中，sst激动剂已经示出对催乳素分泌型催乳素瘤的体外培养物的抗分泌作用，并且促性腺激素释放型腺瘤的表达分析表明，靶向sst3而不是sst2的生长抑素类似物可能比sst2选择性激动剂更有效。7、除了示出与激素分泌过多相关的临床症状的垂体腺瘤之外，sst激动剂在治疗无功能垂体腺瘤(non-functioning pituitary adenomas)中也具有潜在的应用。帕瑞肽的施用通过抑制血管内皮生长因子的释放降低了体外无功能腺瘤培养物的细胞活力，并且帕瑞肽lar正在二期研究中被评价，以评估其在治疗患有临床无功能垂体腺瘤的患者中的效力和安全性。8、因此，选择性sst激动剂具有治疗与功能性垂体腺瘤和改变的垂体激素水平有关的紊乱的潜在效用，所述垂体激素水平诸如gh的水平和相关的过量的igf-1(包括但不限于肢端肥大症以及i型或ii型糖尿病，尤其是其并发症，例如血管病、糖尿病增生性视网膜病变、糖尿病性黄斑水肿、肾病、神经病和黎明现象，以及与胰岛素或胰高血糖素释放有关的其他代谢紊乱，例如病态肥胖症、下丘脑性或高胰岛素性肥胖症(hyperinsulinemicobesity)的治疗)，过多的acth和皮质醇(包括但不限于库兴氏综合征或库兴氏病及相关状况例如纳尔逊氏综合征的治疗)、过多催乳素相关的紊乱(包括但不限于高催乳素血症的治疗)、lh/fsh分泌型促性腺激素细胞垂体腺瘤、tsh分泌型促甲状腺激素腺瘤(包括但不限于促甲状腺素瘤及相关状况例如甲状腺机能亢进)和临床上无功能垂体腺瘤。9、sst激动剂的抗分泌作用和抗增殖作用的治疗益处还已经在其他类型的癌症中被证实，诸如神经内分泌肿瘤(net)，其由在广泛的组织中存在的神经内分泌细胞产生并且以过多激素分泌为特征。在独立研究中跨越不同组织来源的net的sst表达的评估表明，sstr2和sstr5是最广泛表达的亚型，而sstr1、sstr3和sstr4看起来在特定组织中更有选择性地表达(vitale等人，2018)。然而，可能的是，与胰腺肿瘤类似地，相应的sst亚型的表达在个体之间将不同。用于net的一线疗法是以完全切除为目标的外科手术干预，然而，在独立的临床前研究和临床研究中，sst激动剂在不可切除的net的治疗管理中已经显示出效力。采用第一代sst激动剂兰瑞肽和第二代sst激动剂帕瑞肽的治疗已经示出减轻类癌综合征(carcinoid syndrome)的症状，所述类癌综合征是由类癌瘤(carcinoid tumour)引起的，所述类癌瘤是一种最常发生在胃肠道中的缓慢生长的net。此外，帕瑞肽lar单独治疗或与依维莫司的组合治疗示出抗肿瘤活性的证据，以及用于在甲状腺髓样癌和在肺及胸腺来源的类癌瘤的二期试验中改善无进展生存期(progression-free survival)的潜力。除了net，帕瑞肽还在非神经内分泌肿瘤的治疗中示出临床益处，这在肝细胞癌的二期试验中导致45％的患者的疾病进展受到限制，并且在胰腺癌的一期试验中使用与吉西他滨的组合治疗获得68％的疾病控制率。10、因此，单独使用的或与其他治疗剂组合使用的选择性sst激动剂具有治疗肿瘤和相关紊乱的潜在效用，所述肿瘤和相关紊乱包括但不限于皮肤癌(例如转移性黑素瘤和默克尔细胞癌(merkel cell carcinoma))、肺癌(例如小细胞肺癌和非小细胞肺癌，包括腺癌和鳞状上皮细胞癌(squamous cell cancer))、肝癌(例如肝细胞癌)、胰腺癌、胃肠癌、前列腺癌(包括对在选择性胰腺切除术(elective pancreatic resection)之后的术后胰瘘发展(postoperative pancreatic fistula development)的预防)、胸腺癌(例如胸腺瘤和胸腺癌)和肾上腺源性癌(cancer of adrenal origin)；神经内分泌肿瘤；类癌瘤和相关类癌综合征。11、大量证据表明，sst激动剂在与葡萄糖稳态的失调相关的状况中将具有治疗益处。sst的表达已经在胰腺的内分泌细胞中被证实，所述内分泌细胞包括胰高血糖素分泌型α细胞、胰岛素分泌型β细胞和生长抑素分泌型δ细胞。sstr1、sstr3和sstr4的表达在人类胰腺的所有内分泌细胞类型中被证实，而sstr2在α细胞和β细胞中更频繁地被表达，并且sstr5主要在β细胞和δ细胞中表达。多项独立的临床前研究已经表明，sst5或sst2是有助于胰岛素分泌的抑制的主要sstr，并且实现胰岛素的抑制和胰高血糖素分泌之间的最佳平衡的目标分子机制未被完全了解。然而，临床证据表明，sstr激动剂在治疗与升高的胰岛素水平和/或降低的血糖水平相关的状况中是有效的。12、奥曲肽和兰瑞肽的lar已经被成功地用于治疗先天性高胰岛素(congenitalhyperinsulinism)(chi)，尤其是在患者对二氮嗪(diazoxide)无响应的情况下。泛选择性sst激动剂(pan-selective sst agonist)帕瑞肽目前也在chi的治疗中被评估。这些制剂的长效特性允许治疗减少到每月一次注射，这也大大有助于改善生活质量。sst激动剂已经示出治疗潜力的、导致高胰岛素性低血糖的另一种状况是胃旁路术后低血糖症(post-gastric bypass hypoglycaemia)，其可以由倾倒综合征(dumping syndrome)、胰岛细胞增殖症(nesidioblastosis)和/或胰岛素瘤引起。在独立的病例研究中，奥曲肽和帕瑞肽治疗能够控制低血糖。此外，在二期试验中，帕瑞肽能够显著降低倾倒综合征中低血糖的发生率，倾倒综合征是胃旁路术后低血糖症的主要原因之一。13、因此，选择性sst激动剂具有治疗与高胰岛素性低血糖相关的紊乱的潜在效用，所述紊乱包括但不限于先天性高胰岛素、胃旁路术后低血糖症和可以导致低血糖的状况，例如倾倒综合征、胰岛细胞增殖症和胰岛素瘤。14、生长抑素还在视网膜中起重要作用，因为它是由视网膜色素上皮细胞产生的关键神经保护因子之一，并且多种sst在视网膜中表达，其中sstr1和sstr2是最普遍的。生长抑素作用的多种机制有助于其神经保护性质，例如其抑制谷氨酸释放(glutamate release)的能力，谷氨酸释放被认为通过视网膜谷氨酸受体的过度兴奋主要贡献于神经退化，并且被认为减弱可以贡献于缺血性损伤的血管内皮生长因子的分泌。生长抑素类似物在不同的眼部状况中示出效力；经过3年的奥曲肽治疗能够减少玻璃体出血，并且导致患有增生性糖尿病性视网膜病变的患者的视觉敏税度的改善；临床研究的荟萃分析证实，奥曲肽在治疗不同阶段的糖尿病性视网膜病变和甲状腺眼病中示出效力；并且在用奥曲肽治疗之后，在一些囊样黄斑水肿的病例中视觉敏税度得到改善。虽然帕瑞肽尚未在临床环境中进行测试，以评估其在眼部相关紊乱中的效力，但临床前研究已经示出，帕瑞肽在视网膜病变中也具有神经保护作用。15、因此，选择性sst激动剂具有治疗将受益于神经保护剂的眼部相关的紊乱的潜在效用，所述紊乱包括但不限于不同类型的糖尿病性视网膜病变(例如早期和增殖性)；黄斑水肿；和甲状腺眼病。16、存在新的临床前证据：sst激动剂在治疗多囊肾病(pkd)和在其他器官(最常见地，肝)中的pkd相关的囊肿发展中可以具有治疗益处。由于camp在肾小管上皮细胞中增加的水平已经与pkd进程的加速有关，通过sst激动剂激活gi依赖性信号传导通路应当具有有益的作用。事实上，在pkd的大鼠模型中，采用奥曲肽和帕瑞肽的组合治疗导致肾重量和肾囊肿面积的减少，而帕瑞肽治疗与组蛋白去乙酰化酶6抑制剂的组合在相同模型系统中实现了肝肾囊肿生长的减少。还存在奥曲肽在治疗多囊卵巢综合征中是有益的证据。因此，选择性sst激动剂具有治疗pkd和在其他器官中的相关囊肿发展的潜在效用，包括但不限于多囊肝病和多囊卵巢综合征。17、临床前证据和临床证据表明，使用sst激动剂的治疗导致肝硬化的常见并发症，门静脉高血压的降低。在肝硬化的大鼠模型中采用塞来昔布(celecoxib)和奥曲肽的组合治疗通过抑制血管生成造成门静脉高血压的降低，并且在将奥曲肽lar治疗与在患有门静脉高血压的患者中放置经颈静脉肝内门体静脉分流器(transjugular intrahepaticportosystemic shunt)(tips)进行比较的临床研究中，奥曲肽的施用在降低肝压力方面与tips放置是类似地有效的。因此，选择性sst激动剂具有治疗门静脉高血压和可能由门静脉高血压引起的状况(例如腹水)的潜在效用。18、sst激动剂在胃肠紊乱的治疗中可能具有治疗潜力，因为它们具有抑制胃酸分泌、外分泌和内分泌的胰腺分泌以及胃肠肽分泌的能力。因此，选择性sst激动剂具有治疗胃肠紊乱的潜在效用，包括但不限于治疗消化性溃疡、肠皮瘘和胰瘘、肠易激综合征和肠激惹疾病(irritable bowel syndrome and disease)、水泻综合征(watery diarrheasyndrome)、aids相关的腹泻、化疗引起的腹泻、急性或慢性的胰腺炎和胃肠道出血。19、一些疼痛紊乱可以适合于用选择性sst激动剂进行治疗；奥曲肽已经被成功地用于缓解癌症患者的疼痛，对于癌症患者，阿片类镇痛剂不提供足够的疼痛控制，并且用奥曲肽对丛集性头痛的急性治疗导致了与安慰剂相比显著更好的疼痛缓解。因此，选择性sst激动剂在疼痛紊乱的治疗中可以是有用的，所述疼痛紊乱包括但不限于头痛疾患(headachedisorder)(例如偏头痛、丛集性头痛和紧张型头痛)、神经性疼痛、痛觉过敏、灼痛、急性疼痛、烧伤疼痛、非典型面部疼痛、背痛、i型和ii型复合型局部疼痛综合征(complexregional pain syndrome i and ii)、化疗后疼痛、中风后疼痛、术后疼痛和与疼痛相关的其他状况。20、本发明21、本发明提供了具有作为生长抑制受体激动剂的活性的化合物。更特别地，本发明提供了相对于包括2型生长抑素受体(sst2)的其他生长抑素受体亚型，对5型生长抑素受体(sst5)表现出选择性的化合物。22、因此，在一种实施方案中，本发明提供了一种式(1)的化合物：23、24、或其盐，其中：25、w是ch或n；26、x和y是ch2或o，其中x和y中的一个是ch2，并且x和y中的另一个是o；27、z是chr7、nr8或o；28、m是1或2；29、n是0至3；30、每个r1独立地选自卤素、c1-c3烷基和c1-c3烷氧基，其中c1-c3烷基基团和c1-c3烷氧基基团任选地被至多6个氟原子取代；31、q是0至2；32、r2选自h和任选地被至多6个氟原子取代的c1-c3烷基；33、r3选自任选地被取代的c1-c6烷基、任选地被取代的c3-c6环烷基、任选地被取代的芳基和任选地被取代的杂芳基；34、r4是h或任选地被取代的c1-c3烷基，其中所述c1-c3烷基基团任选地连接至r5以形成环；35、r5选自任选地被取代的c1-c6烷基、任选地被取代的芳基和任选地被取代的杂芳基，其中r5任选地连接至r4以形成环；36、r6选自任选地被取代的芳基、任选地被取代的杂芳基、任选地被取代的o-芳基或任选地被取代的o-杂芳基；37、r7选自h、任选地被取代的c1-c6烷基、conr10r11、oconr10r11、ocor10、ocoor10、coor10或or12；38、r8选自h、conr10r11或coor10；39、r10和r11独立地选自h、任选地被取代的c1-c6烷基和任选地被取代的c2-c6烷基，其中c2-c6烷基基团中的任何一个原子被选自n、o和s的杂原子替代，或者其中r10和r11被任选地连接以形成环；并且40、r12是任选地被取代的芳基或任选地被取代的杂芳基。41、特定的化合物还包括式(1a)的化合物：42、43、或其盐，其中w、x、y、z、m、n、q、r1、r2、r3、r4、r5和r6是根据上文所定义的。44、特定的化合物还包括式(1b)的化合物：45、46、或其盐，其中w、z、m、q、r1和r3是根据上文所定义的。47、本文的化合物可以被用作5型生长抑素受体(sst5)的激动剂。化合物可以被用于药物的制造。化合物或药物可以被用于治疗、预防、改善、控制与生长抑素受体相关的紊乱或降低该紊乱的风险，所述紊乱包括库兴氏病、库兴氏综合征、肢端肥大症、神经内分泌肿瘤(包括类癌瘤)、促甲状腺瘤、泌乳素瘤、无功能垂体腺瘤、纳尔逊氏综合征、先天性高胰岛素、胃旁路术后低血糖症、倾倒综合征、高胰岛素性肥胖症、胰岛素瘤、多囊肾病、多囊肝病、门静脉高血压、腹水、胰腺癌、胰瘘、急性或慢性胰腺炎、肝细胞癌、肠易激综合征/肠激惹疾病、头痛疾患(包括偏头痛、丛集性头痛、紧张型头痛)、胰岛细胞增殖症、神经性疼痛、痛觉过敏、灼痛、急性疼痛、烧伤疼痛(burn pain)、非典型面部疼痛、背痛、i型和ii型复合性局部疼痛综合征、化疗后疼痛、中风后疼痛、术后疼痛、i型糖尿病、ii型糖尿病、糖尿病性视网膜病变、糖尿病性黄斑水肿、甲状腺眼病、囊样黄斑水肿、糖尿病性肾病、糖尿病性神经病、消化性溃疡、肠皮瘘和胰瘘、水泻综合征、aids相关的腹泻、化疗引起的腹泻和胃肠道出血。技术实现思路当前第1页12当前第1页12
技术特征：1.一种式(1a)的化合物：
2.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物是式(1b)的化合物：
3.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中w是ch。
4.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中w是n。
5.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中x是o并且y是ch2。
6.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中z是chr7。
7.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中r1是ome或me。
8.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中r2是h。
9.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中r3是任选地被取代的苯基、任选地被取代的环己基、任选地被取代的环戊基或任选地被取代的环丁基，其中任选的取代基选自氯、溴和氟。
10.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中r4是h。
11.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中r5是任选地被取代的芳基或任选地被取代的杂芳基，其中任选的取代基选自卤素、c1-c3烷基和c1-c3烷氧基，其中所述c1-c3烷基基团和c1-c3烷氧基基团本身任选地被至多6个氟原子取代。
12.根据权利要求11所述的化合物，其中r5是任选地被取代的苯基或任选地被取代的吡啶基，其中任选的取代基选自氯、溴、氟和ome。
13.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中r4和r5连接在一起以形成环，其中由r4和r5形成的环部分选自由以下组成的组：
14.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中r7是oconr10r11、coor10或or12；其中r10和r11是c2-c6烷基，其中所述c2-c6烷基基团中的任何一个原子被选自n、o和s的杂原子替代，其中r10和r11任选地经由ch2连接以形成环；并且r12是吡啶基。
15.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中由z和m形成的部分选自：
16.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中r6是苯基。
17.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，具有sst5受体激动剂活性。
18.根据权利要求17所述的化合物，与sst2受体相比，所述化合物对sst5受体表现出选择性。
19.一种化合物，所述化合物选自由以下组成的组：
20.一种化合物，所述化合物选自由以下组成的组：
21.根据权利要求20所述的化合物，所述化合物选自由以下组成的组：
22.一种药物组合物，包含根据权利要求1至21中任一项所定义的化合物以及药学上可接受的赋形剂。
23.根据权利要求1至21中任一项所述的化合物或根据权利要求22所述的药物组合物在制备用于治疗库兴氏综合征、肢端肥大症、神经内分泌肿瘤、促甲状腺瘤、泌乳素瘤、无功能垂体腺瘤、纳尔逊氏综合征、先天性高胰岛素血症、胃旁路术后低血糖症、倾倒综合征、高胰岛素性肥胖症、胰岛素瘤、多囊肾病、多囊肝病、门静脉高血压、腹水、胰腺癌、胰瘘、急性或慢性胰腺炎、肝细胞癌、肠易激综合征或头痛疾患的药物中的用途。
24.根据权利要求23所述的用途，其中所述神经内分泌肿瘤是类癌瘤。
25.根据权利要求23所述的用途，其中所述头痛疾患选自偏头痛、丛集性头痛和紧张型头痛。
26.根据权利要求1至21中任一项所述的化合物或根据权利要求22所述的药物组合物在制备用于治疗库兴氏病的药物中的用途。
技术总结本文涉及作为选择性生长抑素SST5受体激动剂的环己肽。本文的公开内容涉及新颖的式(1)的化合物及其盐，其中W、X、Y、Z、m、n、q、R1、R2、R3、R4、R5和R6是本文定义的；以及它们在治疗、预防、改善、控制与生长抑素受体相关的紊乱或降低该紊乱的风险中的用途。
技术研发人员：盖尔斯·艾伯特·布朗,迈尔斯·斯图尔特·康格里夫,康纳·斯库利,丽贝卡·保罗,安德烈·博尔托拉托
受保护的技术使用者：奈克斯拉制药英国有限公司
技术研发日：技术公布日：2024/11/11
