本技术涉及生物显像及治疗材料，尤其涉及一种核素内照射治疗增敏药物及其制备方法。
背景技术：
1、针对恶性肿瘤的治疗手段日新月异，以靶向治疗为代表的精准肿瘤治疗手段因其能特异性识别肿瘤，减少非靶器官的毒副作用，受到广泛关注。核素靶向治疗(targetedradionuclide therapy，trt)通过使用放射性核素直接破坏肿瘤细胞，提供了恶性肿瘤治疗的新方法。放射性药物标记67cu、64cu、188re、177lu、90y、223ra和225ac等治疗类核素，利用其发出的β或α射线产生电离辐射效应，对肿瘤细胞直接产生致命影响，而且放射性射线的旁效应和交叉火力效应也可间接影响邻近的肿瘤细胞。然而，治疗类放射性药物肿瘤摄取不足、滞留时间短、杀伤效能不足限制了其有效放射剂量，导致肿瘤治疗效果不佳，是目前临床转化的痛点和难点。
2、谷胱甘肽(glutathione，gsh)是一种存在于几乎所有动物细胞中的小分子抗氧化剂，由三种氨基酸组成：谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸。它在维持细胞内氧化还原平衡、清除有害自由基(如活性氧)、以及作为细胞内抗氧化剂等方面发挥着关键作用。谷胱甘肽在细胞内的浓度对细胞的健康和功能非常重要，其水平的改变与多种疾病状态，包括癌症、免疫系统失调等有关。人体组织中谷胱甘肽的正常水平范围为0.1mm至10mm，癌细胞中gsh的浓度是正常细胞的几倍，而细胞内的gsh浓度(1-10mm)比细胞外区室(2-20μm)高约1000倍。在肿瘤细胞微环境中，gssg作为gsh的一种氧化形式，由两个gsh分子通过巯基脱氢产生。细胞的氧化还原状态与gsh/gssg比值的变化高度相关。当gsh/gssg比值降低时，细胞转变为到氧化状态，其清除自由基如ros的能力减弱。而在放射治疗中，肿瘤细胞通过提高gsh水平来减少ros引起的损伤，使得治疗效果降低。有研究证明有效消耗gsh可以增加放射治疗产生的ros，从而进一步提高放射治疗效率。
3、与此同时，剂量限制是内照射治疗的主要限制因素。为了增加肿瘤局部的有效放射剂量、提高疗效，目前已开发多种纳米材料作为放射性核素的载体，包括有机聚合物(例如脂质体、血清白蛋白、聚多巴胺)，以及无机纳米载体(如金纳米颗粒、磁性纳米颗粒和二氧化硅纳米颗粒)。这些纳米材料利用增强的通透性和滞留效应，通过毛细血管内皮的间隙将核素有效地运输至肿瘤部位，这一过程称为增强渗透保留效应(enhanced permeabilityand retention effect，epr)。并且通过在纳米材料表面修饰特异性的抗体或配体，可以实现对肿瘤细胞的精准主动靶向，从而高效地传递核素。这种基于纳米材料的放射性内照射核素治疗已成为抗癌研究的重要方向。然而，纳米材料的尺寸特性虽然在许多应用中展现出独特的优势，也带来了一系列问题。大部分纳米材料进入机体后被体内的单核巨噬细胞系统识别并清除，这一机制显著降低了其在靶点部位的有效浓度，进而影响肿瘤治疗效果。此外，纳米材料的摄入可能触发各种生物学反应，例如激活免疫系统、引发细胞毒性，或导致在体内组织的长期累积，从而对患者造成潜在不利影响。
4、相较于传统纳米材料，根据体内肿瘤微环境构建响应型原位自组装的分子结构，可以在体内正常生理条件下保持多肽小分子形态，仅在肿瘤特有的酸性环境、过氧化物丰富的氧化还原环境或特定酶环境下，才会发生结构上的变化，即启动自组装过程形成相应纳米结构。该纳米结构能够帮助药物稳定滞留于肿瘤局部，延长治疗周期、增强治疗效果，同时减少对非靶器官的毒性影响。体内定点响应型自组装策略已被广泛用于药物递送、肿瘤治疗、诊断成像等领域，为分子医学提供了一种新策略。具有消耗肿瘤高gsh水平的集团、细胞内自组装能力的亲水性肽序列与治疗性核素共价连接，构建的肽-药物结合物可以特异性地聚集在肿瘤部位，实现内照射治疗增敏和药物局部长效滞留效果，有效提高肿瘤的内照射治疗效果。
5、我们基于含有s-s键的苯丙氨酸多肽为增敏单元，于特定位点引入靶向基团和核素单元，一方面可以使探针仅在高gsh环境下消耗gsh断开二硫键(肿瘤细胞内呈高gsh环境)、启动自组装，形成纳米材料。另一方面引入核素单元，可进行创新性应用的拓展螯合多种放射性核素，实现探针的诊疗一体化功能。采用该策略有望实现在使用更低的放射性剂量的情况下实现更佳的治疗效果，这种趋势可能成为未来核素内照射治疗的发展方向。
技术实现思路
1、本技术的目的在于提供一种核素内照射治疗增敏药物及其制备方法，旨在解决现有的问题。
2、为实现以上目的，本技术提供一种核素内照射治疗增敏药物，包括核素单元、靶向识别单元和增敏单元，所述增敏单元为包括二硫键连接的嵌段苯丙氨酸多肽片段。
3、在一些实施例中，所述增敏单元的分子式为：hooc-ch2-ch2-s-s-ch2-ch2-conh-lys-phe-phe-tyr-gln-gln-conh2。
4、在一些实施例中，所述靶向识别单元可选为多肽序列rgd或pfpn，多肽序列rgd为rgd环肽，pfpn为靶向黑色素的分子，具有式i所示的结构：
5、
6、所述多肽序列rgd选自c(rgd)yk、c(rgd)fc、c(rgd)yc、c(rgd)fk中的任一种，c(rgd)yk的序列为cyclo(arg-gly-asp-d-tyr-lys)，c(rgd)fc的序列为cycl o(arg-gly-asp-d-phe-cys)，c(rgd)yc的序列为cyclo(arg-gly-asp-d-tyr-cys)，c(rgd)fk的序列为cyclo(arg-gly-asp-d-phe-lys)。
7、在一些实施例中，所述核素单元包括金属螯合剂和放射性金属核素，所述金属螯合剂可选自双功能配体p-scn-bn-dota或p-scn-bn-nota；金属核素可选自67cu、64cu、177lu、68ga、111in、89zr、90y、223ra、225ac中的任一种。
8、在一些实施例中，所述核素内照射治疗增敏药物可具有式ii、式iii或式iv所示的结构：
9、
10、
11、其中，式ii所示结构的核素内照射治疗增敏药物的靶向识别单元为c(rgd)yk，核素单元金属螯合剂为p-scn-bn-dota；式iii所示结构的核素内照射治疗增敏药物的靶向识别单元为c(rgd)yk，核素单元金属螯合剂为p-scn-bn-nota；式iv所示结构的核素内照射治疗增敏药物的靶向识别单元为pfpn，核素单元金属螯合剂为p-scn-bn-nota。金属核素可选自67cu、64cu、177lu、68ga、111in、89zr、90y、223ra、225ac中的任一种，其中68ga、111in、89zr仅可用于核素成像。
12、例如核素为64cu时，该核素内照射治疗药物的结构式可以为如式v或式vi所示：
13、
14、
15、例如核素为177lu时，该核素内照射治疗药物的结构式可以为如式vii所示：
16、
17、例如核素为68ga时，该核素内照射治疗药物的结构式可以为如式viii或ix所示：
18、
19、在一些实施例中，所述核素内照射治疗药物可用于肿瘤核素成像和/或肿瘤核素内照射治疗。
20、在一些实施例中，所述核素内照射治疗药物的成像有效浓度0.5～1nmol/g，治疗有效浓度为5～10nmol/g。
21、本技术还提供一种如上述的核素内照射治疗增敏药物的制备方法，包括：
22、将增敏单元和靶向识别单元通过酰胺缩合反应合成得到第一中间体；
23、将所述第一中间体与金属螯合剂通过酰胺缩合反应合成得到第二中间体；
24、将所述第二中间体与放射性金属核素进行放射性标记，得到所述核素内照射治疗增敏药物。
25、与现有技术相比，本技术的有益效果包括：
26、本技术提供的核素内照射治疗增敏药物包括靶向识别单元、增敏单元和核素单元，增敏单元为包括二硫键连接的嵌段苯丙氨酸多肽片段，二硫键可消耗肿瘤内高谷胱甘肽水平，改善细胞内微环境，增强内照射治疗杀伤效果；苯丙氨酸多肽含有多个疏水的苯环结构，可通过π-π叠加及分子间氢键作用进行β折叠形成超分子纳米胶束，能够在使用更低的放射性剂量下实现肿瘤局部更长时间的作用。靶向识别单元与增敏单元之间通过二硫键连接，使得靶向识别单元不仅具有靶向作用，还可以阻碍苯环间的π-π叠加，阻止苯丙氨酸多肽在水溶液折叠，使多肽在体外成单分子的分散状态。核素单元则可以连接不同的金属核素进行放射性核素显像或核素内照射治疗。当该核素内照射治疗增敏药物进入肿瘤细胞内时，断开二硫键消耗肿瘤细胞内高谷胱甘肽，同时启动自组装，分别增强内照射治疗杀伤效果及延长作用时间。
1.一种核素内照射治疗增敏药物，其特征在于，包括核素单元、靶向识别单元和增敏单元，所述增敏单元为包括二硫键连接的嵌段苯丙氨酸多肽片段。
2.根据权利要求1所述的核素内照射治疗增敏药物，其特征在于，所述增敏单元的分子式为：hooc-ch2-ch2-s-s-ch2-ch2-conh-lys-phe-phe-tyr-gln-gln-conh2。
3.根据权利要求1所述的核素内照射治疗增敏药物，其特征在于，所述靶向识别单元可选为多肽序列rgd或pfpn；所述多肽序列rgd选自c(rgd)yk、c(rgd)fc、c(rgd)yc、c(rgd)fk中的任一种；
4.根据权利要求1所述的核素内照射治疗药物，其特征在于，所述核素单元包括金属螯合剂和放射性金属核素，其中金属螯合剂可选自双功能配体p-scn-bn-dota或p-scn-bn-nota；金属核素可选自67cu、64cu、177lu、68ga、111in、89zr、90y、223ra、225ac中的任一种。
5.根据权利要求1所述的核素内照射治疗增敏药物，其特征在于，所述核素内照射治疗增敏药物可具有式ii、式iii或式iv所示的结构：
6.权利要求1-5任一项所述的核素内照射治疗药物的应用，其特征在于，所述核素内照射治疗药物可用于肿瘤核素成像和/或肿瘤核素内照射治疗。
7.根据权利要求6所述的核素内照射治疗药物的应用，其特征在于，所述核素内照射治疗药物的成像有效浓度0.5～1nmol/g，治疗有效浓度为5～10nmol/g。
8.一种如权利要求1至5任一项所述的核素内照射治疗增敏药物的制备方法，其特征在于，包括：
