本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种佩玛贝特片的制备方法。
背景技术：
1、佩玛贝特是一种能够改善脂质代谢的选择性过氧化物酶体增殖物激活受体α(pparα)调节剂，由日本兴和株式会社开发，具有降低血浆甘油三酯、增加高密度脂蛋白胆固醇、抗动脉硬化作用，用于治疗高脂血症。其日本在售产品为口服速释片剂、缓释片剂，但此两种剂型均尚未在国内上市销售。
2、由于佩玛贝特片规格较小(现日本上市的口服速释片剂，每片含有0.1mg佩玛贝特)，属于低剂量药物，由于其极低的单元药物含量，生产过程中极易遭受损失与污染；因此其制备过程中要求灵敏度极高的分析方法和极为精细的前处理方法，并获得较好的回收率；此外，终产品的含量均匀性与生产贮存中产品的稳定性要求均较高。对于低剂量药物制剂，其处方研究、工艺开发和放大生产、质量控制与分析方法的建立与常规制剂相比难度更高。而相比液体制剂，低剂量固体药物制剂更具挑战性。
3、常用的佩玛贝特片制备工艺是采用湿法制粒工艺或粉末直接压片工艺，将佩玛贝特与纤维素辅料直接混合，但是佩玛贝特与以羟丙基纤维素为代表的纤维素类共存时，在高湿度条件下发生相互作用，杂质增加，保存稳定性不好。
4、在早期开发中还发现，佩玛贝特片的极低规格导致活性成分难以与辅料混合均匀，即使使用操作繁琐的逐步递加混合方式，当原料药存放时间较长聚集状态发生变化时，既定的混合工艺并不总能够达到预期的混合要求，可能需要额外的工艺步骤进行控制，如增加原料药粉碎工序、延长混合时间、混合期间调整辅料加入顺序/各步骤加入量等，即生产工艺缺乏重现性。另外，佩玛贝特片的规格为0.1mg，虽然降低片重也可帮助改善混合均匀性，但片重波动将对含量均匀性造成较大影响，产生安全性有效性风险。
5、中国专利cn110809470a公开了一种医药组合物中的培马贝特或其盐或者它们的溶剂合物的稳定化方法，即通过将含有培马贝特或其盐或者它们的溶剂合物和纤维素类的医药组合物收纳在能够抑制水分的实质侵入的气密包装体中，能够抑制培马贝特的分解物的增加，能够得到优异的保存稳定性。虽然使用气密性较好的外包装可对化学稳定性起到保护作用，但外包装袋或药瓶打开后，患者在潮湿环境中服用(如雨季、临近河海居住等)，活性成分仍有可能降解，尤其对于半片服用的情形，安全性风险显著增加。
6、因此，有必要对佩玛贝特片的生产工艺进行深入研究，提供一种生产操作便捷、节约生产成本、物理化学性质稳定、安全性有效性具有保障的佩玛贝特片。
技术实现思路
1、本发明提供一种佩玛贝特片的制备方法，通过先制备含佩玛贝特比例较高的颗粒物，再将颗粒物粉碎、与直接压片型辅料混合、最后压片的形式，提高活性成分的含量均匀性、降低片剂杂质水平、优化生产工艺、有效避免工艺变量对产品质量的影响。本发明产品性质稳定，有效性及安全性更有保障。
2、本发明主要是通过如下技术方案实现的：
3、本发明提供一种佩玛贝特片的制备方法，包括以下步骤：
4、(2)制备含有佩玛贝特与非纤维素类辅料的颗粒物，干燥，检测物料水分；
5、(2)将含有佩玛贝特的颗粒粉碎，与直接压片型辅料混合；
6、(3)加入润滑剂，压片；
7、所述非纤维素类辅料包括蔗糖、淀粉、乳糖、乳糖水合物、甘露醇中的一种或任意两种以上的组合；
8、所述直接压片型辅料包括乳糖、蔗糖、微晶纤维素、甘露醇、磷酸盐、乳糖微晶纤维素复合物、乳糖微晶纤维素淀粉复合物中的一种或任意两种以上的组合。
9、根据本发明实施方案，所述直接压片型辅料优选乳糖微晶纤维素复合物或乳糖微晶纤维素玉米淀粉复合物。
10、根据本发明实施方案，步骤(1)中佩玛贝特与非纤维素类辅料的组合物中，佩玛贝特与辅料的比例为1:10～1:100，优选1:10～1:50。
11、根据本发明实施方案，步骤(1)中干燥后物料水分不超过4.0％，优选不超过2.0％，更优选不超过0.5％。
12、根据本发明实施方案，步骤(2)中含有佩玛贝特的颗粒粉碎后粒径d90不超过100μm，优选不超过50μm。
13、根据本发明实施方案，步骤(2)中佩玛贝特颗粒占混合后物料比例不超过10％(w/w)，优选不超过5％(w/w)。
14、根据本发明实施方案，可在制备步骤(2)中加入润滑剂、崩解剂、粘合剂。
15、根据本发明实施方案，所述润滑剂为硬脂酸镁或滑石粉。
16、根据本发明实施方案，所述崩解剂为羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠中的一种或几种。
17、根据本发明实施方案，所述粘合剂为预胶化淀粉、共聚维酮、羟丙甲纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素中的一种或几种。
18、与现有技术相比，本发明有益效果在于：
19、(1)本发明提供一种湿法制粒与粉末直压相结合的制备佩玛贝特片的工艺，本工艺避免了佩玛贝特与纤维素类辅料直接接触而降解，提高活性成分的含量均匀性，无需对活性较强的佩玛贝特单独粉碎，避免高浓度活性成分对生产操作人员造成伤害。
20、(2)由于处方中含有粉末直压型辅料，即使佩玛贝特与非纤维素类辅料的颗粒物水分含量控制在较低水平，也不影响片剂可压性、成型性；而颗粒物的低水分可进一步保护片剂化学稳定性。
21、(3)片剂成型性依靠粉末直压型辅料种类及用量实现，本发明所述工艺尤其可以使用能够提供卓越可压性能的纤维素类辅料，避免原料药粉体学性质不友好或前端生产工艺参数不当影响片剂成型。
22、(4)本发明制备方法获得的佩玛贝特片含量均匀、初始杂质水平较低，且理化稳定性较好，经长时间保存后，能保证确切的疗效及安全性。
1.一种佩玛贝特片的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述直接压片型辅料优选乳糖微晶纤维素复合物或乳糖微晶纤维素玉米淀粉复合物。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中佩玛贝特与非纤维素类辅料的组合物中，佩玛贝特与辅料的比例为1:10～1:100，优选1:10～1:50。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中干燥后物料水分不超过4.0％，优选不超过2.0％，更优选不超过0.5％。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中含有佩玛贝特的颗粒粉碎后粒径d90不超过100μm，优选不超过50μm。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中佩玛贝特颗粒占混合后物料比例不超过10％(w/w)，优选不超过5％(w/w)。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，可在制备步骤(2)中加入润滑剂、崩解剂、粘合剂。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述润滑剂为硬脂酸镁或滑石粉。
9.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述崩解剂为羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠中的一种或几种。
10.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述粘合剂为预胶化淀粉、共聚维酮、羟丙甲纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素中的一种或几种。
