本发明涉及药物制备，尤其涉及一种藻酸双酯钠的制备方法。
背景技术：
1、藻酸双酯钠(alginic sodium diester)是一种多糖硫酸酯类(polysaccharidesulfate，简称pss)海洋药物。藻酸双酯钠具有类肝素样生理活性，能降低血液的粘度，具有抗血凝作用和抗血栓、降血粘度及外周血管扩张的作用，主要用于缺血性脑血管病如脑血栓、脑栓塞、脑动脉硬化、中风、高血脂、冠心病、高血粘度综合症等短暂性脑缺血发作及冠心病、心绞痛的防治。近年来，随着对藻酸双酯钠认识的深入，其临床应用范围有所扩展，藻酸双酯钠也可用于治疗弥散性血管内凝血、慢性肾小球肾炎，还可治疗突发性耳聋、痤疮、肝病、糖尿病。
2、藻酸双酯钠是以从海带和马尾藻等中提取的褐藻酸为原料，经水解、酯化和磺化而制成。
3、例如中国专利cn1141927a公开了藻酸双酯钠及其制备方法，首先将褐藻酸在环氧丙烷中，经酸或碱催化得到藻酸丙二酯，然后经过氯磺酸磺化，得到藻酸丙酯硫酸酯钠盐。
4、现有技术的藻酸双酯钠的产量低，不能满足藻酸双酯钠的临床使用。
技术实现思路
1、有鉴于此，本发明提供了一种藻酸双酯钠的制备方法。
2、所述藻酸双酯钠的制备方法，包括以下步骤：
3、(1)水解酯化：将纯化水和丙酮混合，搅拌下加入海藻酸(化合物1)，保温水解反应5-6小时，快速冷却加入环氧丙烷，保温酯化反应9-10小时，降温，离心分离、洗涤、干燥、粉碎至粒径小于100目，得到藻酸双酯钠酯化物(化合物2)；
4、(2)磺化反应：在干燥条件下，将吡啶、甲酰胺混合，相混合物中滴加氯磺酸，滴加完毕搅拌30分钟，然后缓慢加入藻酸双酯钠酯化物，保温反应6-8h后，将反应液缓慢倒入甲醇中，搅拌均匀，静置，分离上清液，再次加入甲醇，搅拌分散2-4小时，离心分离，得到藻酸双酯钠磺化物(化合物3)；
5、(3)藻酸双酯钠成盐反应：在搅拌条件下，向纯化水中加入藻酸双酯钠磺化物，搅拌至磺化物完全溶解，过滤，降温至15℃以下，加入氢氧化钠溶液调节ph为7-8，然后加入过氧化氢溶液，再次降温至15℃以下，然后将反应液转入甲醇中，搅拌5-10分钟，离心、分离，得到藻酸双酯钠粗品(化合物4)；
6、(4)藻酸双酯钠精制：将藻酸双酯钠粗品加入甲醇中，搅拌30分钟，离心、干燥粉碎至粒径小于100目，得到藻酸双酯钠纯品。
7、步骤(1)所述水解酯化的具体反应如式(i)：
8、
9、步骤(2)所述磺化反应的具体反应如式(ii)
10、
11、步骤(3)所述藻酸双酯钠成盐反应的具体反应如式(iii)
12、
13、优选的，步骤(1)所述的纯化水、丙酮、海藻酸、环氧丙烷的质量比为50～70：250～350：150～250：80～120。
14、优选的，步骤(1)所述保温水解反应的温度为80-85℃；
15、所述环氧丙烷在30℃以下加入。环氧丙烷加入时，罐内温度要尽量低，并且须迅速倒入，否则挥发过高，影响酯化效果。
16、优选的，步骤(1)所述保温酯化反应温度为35-60℃；所述保温酯化反应中物料变粘稠，补加丙酮进行分散，酯化反应完成后，将温度降至20℃以下，再进行分离。酯化过程物料变稠时，要及时加入丙酮，避免设备损坏。
17、更优选的，所述保温酯化反应过程中，补加丙酮的量与海藻酸的质量比为140～150：200。所述丙酮分成两份，分别在反应期间及反应完成后添加，所述反应期间补加丙酮的量与海藻酸的质量比为10～100：200。
18、优选的，步骤(1)所述洗涤采用的洗涤溶剂为丙酮；所述干燥的温度为50-60℃，干燥时间8-12小时，所述藻酸双酯钠酯化物的含水量低于5％。
19、优选的，步骤(2)所述磺化反应中吡啶、甲酰胺、氯磺酸、藻酸双酯钠酯化物的质量比为120～150:120～150:100～110:50～80。
20、优选的，步骤(2)所述氯磺酸滴加温度控制在40℃以下。
21、优选的，步骤(2)所述的保温反应温度为70～85℃。
22、优选的，步骤(3)所述过氧化氢溶液中过氧化氢的质量浓度为25～30％；过氧化氢与纯化水的质量比为25～30:100～200。
23、所述氢氧化钠溶液中氢氧化钠的浓度为30％～35％。
24、与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：本发明提供了一种藻酸双酯钠的制备方法，以海藻酸为原料，水解后与环氧丙烷酯化反应得到藻酸双酯钠酯化物；然后在吡啶、甲酰胺中，与氯磺酸磺化反应，得到藻酸双酯钠磺化物；低温条件下加入氢氧化钠和过氧化氢溶液反应，精制提纯得到藻酸双酯钠纯品，其中过氧化氢的作用是使溶液脱色氧化。本发明的反应简单，产物纯度高、产率高。
1.一种藻酸双酯钠的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的藻酸双酯钠的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述的纯化水、丙酮、海藻酸、环氧丙烷的质量比为50～70：250～350：150～250：80～120。
3.根据权利要求1所述的藻酸双酯钠的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述保温水解反应的温度为80-85℃。
4.根据权利要求1所述的藻酸双酯钠的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述保温酯化反应温度为35-60℃；所述保温酯化反应中物料变粘稠，补加丙酮进行分散，酯化反应完成后，将温度降至20℃以下，再进行分离。
5.根据权利要求4所述的藻酸双酯钠的制备方法，其特征在于，所述保温酯化反应过程中，补加丙酮的量与海藻酸的质量比为140～150：200。
6.根据权利要求1所述的藻酸双酯钠的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述洗涤采用的洗涤溶剂为丙酮；所述干燥的温度为50-60℃，干燥时间8-12小时，所述藻酸双酯钠酯化物的含水量低于5％。
7.根据权利要求1所述的藻酸双酯钠的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述磺化反应中吡啶、甲酰胺、氯磺酸、藻酸双酯钠酯化物的质量比为120～150:120～150:100～110:50～80。
8.根据权利要求1所述的藻酸双酯钠的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述氯磺酸滴加温度控制在40℃以下。
9.根据权利要求1所述的藻酸双酯钠的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述的保温反应温度为70～85℃。
10.根据权利要求1所述的藻酸双酯钠的制备方法，其特征在于，步骤(3)所述过氧化氢溶液中过氧化氢的质量浓度为25～30％；过氧化氢与纯化水的质量比为25～30:100～200；
