本发明涉及制备kif18a抑制剂化合物，即n-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-4-((2-羟基乙基)磺酰氨基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺(化合物1)或其药学上可接受的盐的改进的、有效的、可扩展的方法，所述方法以分批过程、连续过程或其混合形式进行。本发明还涉及可用于制备化合物1或其药学上可接受的盐的关键中间体化合物的制备。本发明进一步涉及化合物6a的固体形式，优选地化合物6a的结晶水合物形式(化合物6a-i)。
背景技术：
1、游离碱化合物2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)-n-[2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基]-4-[(2-羟基乙烷磺酰基)氨基]苯甲酰胺(化合物1)或其药学上可接受的盐可用作马达蛋白驱动蛋白家族成员18a(kif18a)的抑制剂：
2、
3、驱动蛋白是在细胞分裂和细胞内囊泡和细胞器运输中起重要作用的分子马达。有丝分裂驱动蛋白在纺锤体组装、染色体分离、中心体分离和动力学的若干个方面起作用。基于所称的“马达结构域”内的序列同源性，人驱动蛋白被分类为14个亚家族；此结构域的atp酶活性驱动沿着微管(mt)单向运动。这些蛋白质的非马达结构域负责货物附接；“货物”可以包括多种不同的膜细胞器、信息传导支架系统和染色体中的任一种。驱动蛋白使用atp水解能量沿着极化微管移动货物。因此，驱动蛋白通常被称为“正端”或“负端”定向马达。
4、kif18a基因属于驱动蛋白-8亚家族并且是一种正端定向马达。kif18a被认为影响着丝点微管的正端的动力学以控制正确的染色体定位和纺锤体张力。人kif18a的耗尽在hela子宫颈癌细胞中导致更长的纺锤体，在中期增加的染色体振荡(chromosomeoscillation)以及有丝分裂纺锤体组装检查点的激活。kif18a看起来是癌症治疗的可行靶标。kif18a在多种类型的癌症中过表达，所述癌症包括但不限于结肠癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌、前列腺癌、膀胱癌、头癌、颈癌、子宫颈癌和卵巢癌。此外，在癌细胞系中，kif18a的基因缺失或敲除或者抑制影响有丝分裂纺锤体装置。特别地，已发现抑制kif18a诱导有丝分裂细胞停滞，这是一种已知的弱点，其可以经由细胞凋亡、有丝分裂灾变或在分裂间期中有丝分裂滑脱之后的多极驱动致死性或死亡来促进有丝分裂中的细胞死亡。
5、化合物1以及其示例性制备方法描述于2022年2月1日发布的美国专利号11/236,069中，其以引用的方式整体并入本文。化合物1的稳定的盐、水合物、溶剂化物或共晶，以及化合物1的固体形式(包括结晶无水化合物1或无定形化合物1)，化合物1的稳定的盐、水合物、溶剂化物或共晶，特别是用于化合物1的商业药物生产，描述于2021年7月21日提交的美国临时专利申请号us 63/224,208中，其以引用的方式整体并入本文。
6、美国专利号11/236,069公开了制备化合物1的方法，所述方法依赖于在倒数第二步骤中引入关键中间体化合物。发现所公开的方法涉及具有不希望的物理特性(吸湿性)的关键中间体化合物，并且具有需要关键中间体化合物的多次重结晶的不可预测的杂质控制策略。为了克服用所公开的方法鉴定的商业风险，本发明人开发了制备化合物1或其药学上可接受的盐(优选地其hcl盐)的本发明的新型改进方法，所述方法将改进杂质控制策略，改进收敛性、可扩展性，并且利用具有改进的稳定性的关键中间体化合物。可以用于合成化合物1或其药学上可接受的盐的本发明的关键中间体化合物是具有下式的化合物2a、化合物3a、化合物5或其盐和化合物6a：
7、
8、或其盐；优选地化合物6a的水合物：
9、新型关键中间体化合物命名为：
10、(1)4-((2-(苄氧基)乙基)磺酰氨基)-n-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺(化合物2a)；
11、(2)4-((2-(苄氧基)乙基)磺酰氨基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酸(化合物3a)；
12、(3)4-硝基-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酸(化合物5)；
13、(4)2-(苄氧基)乙烷-1-亚磺酸钙(化合物6a)；以及
14、(5)2-(苄氧基)乙烷-1-亚磺酸钙4/3水合物(化合物6a-i)。
15、本发明进一步涉及化合物6a的固体形式，优选地化合物6a的结晶水合物形式(化合物6a-i)。
技术实现思路
1、在本发明的方面1中，本发明提供了一种用于制备kif18a抑制剂的新方法，所述抑制剂具有以下化学结构：
2、所述方法包括使具有以下结构的化合物2：
3、其中pg是羟基保护基团，其选自c1-6烷基、c1-6烷基-o-c1-6烷基、四氢吡喃基、烯丙基或苄基；优选地甲基-o-甲基、四氢吡喃基或苄基；更优选地苄基；与合适的脱保护剂在合适的溶剂中反应，以形成所述化合物1。
4、在本发明的方面2中，本发明提供了如方面1所述的方法，所述方法还包括制备所述化合物2，包括：使具有下式的化合物3：或其盐；其中pg是羟基保护基团，其选自c1-6烷基、c1-6烷基-o-c1-6烷基、四氢吡喃基、烯丙基或苄基；优选地甲基-o-甲基、四氢吡喃基或苄基；更优选地苄基；与具有下式的化合物4：或其盐；在酰胺偶合剂和碱的存在下在有机溶剂中反应，以形成所述化合物2。
5、在本发明的方面3中，本发明提供了如方面2所述的方法，所述方法还包括制备所述化合物3或其盐，包括：使具有下式的化合物5：或其盐；与具有下式的化合物6：其中pg是羟基保护基团，其选自c1-6烷基、c1-6烷基-o-c1-6烷基、四氢吡喃基、烯丙基或苄基；优选地甲基-o-甲基、四氢吡喃基或苄基；更优选地苄基；m是金属，包括碱金属、碱土金属或过渡金属，优选地钠、钙或锌金属，更优选地钙；并且n是选自1或2、优选地2的整数；或其水合物；和碱任选地在催化剂的存在下在有机溶剂中在升高的温度下反应，以形成所述化合物3或其盐。
6、在本发明的方面4中，本发明提供了如方面3所述的方法，所述方法还包括制备所述化合物5或其盐，包括：使具有下式的化合物7：其中x1是卤化物，优选地氯化物或溴化物，更优选地氯化物；与具有下式的化合物8：其中lg1是离去基团，优选地卤素，更优选地氯或氟，最优选地氟；在碱的存在下在有机溶剂中在升高的温度下反应，以形成所述化合物5或其盐。
7、在本发明的方面5中，本发明提供了如方面2所述的方法，所述方法还包括制备所述化合物4，包括：使具有下式的化合物9：其中lg2是离去基团，优选地卤素，更优选地氯或氟，最优选地氯；与具有下式的化合物10：其中x2是卤化物，优选地氯化物或溴化物，更优选地氯化物；在碱的存在下在升高的温度下在有机溶剂中反应，以形成所述化合物4。
8、在本发明的方面6中，本发明提供了一种化合物，其是化合物2；其中pg是苄基，具有结构
9、在本发明的方面7中，本发明提供了一种化合物，其是化合物3；其中
10、pg是苄基，具有以下结构：
11、在本发明的方面8中，本发明提供了一种化合物，其是或其盐。
12、在本发明的方面9中，本发明提供了如方面3所述的方法，所述方法还包括制备具有以下化学结构的所述化合物6：其中pg是羟基保护基团，其选自c1-6烷基、c1-6烷基-o-c1-6烷基、四氢吡喃基、烯丙基或苄基；优选地甲基-o-甲基、四氢吡喃基或苄基；更优选地苄基；m是金属，包括碱金属、碱土金属或过渡金属，优选地钠、钙或锌金属，更优选地钙；并且n是选自1或2、优选地2的整数；或其水合物；所述方法包括使具有以下结构的化合物11：其中pg是羟基保护基团，其选自c1-6烷基、c1-6烷基-o-c1-6烷基、四氢吡喃基、烯丙基或苄基；优选地甲基-o-甲基、四氢吡喃基或苄基；更优选地苄基；与碱在极性溶剂中在适度升高的温度下反应，以形成所述化合物6；或优选地其水合物，最优选地
13、在本发明的方面10中，本发明提供了如方面9所述的方法，所述方法还包括通过以下方式制备所述化合物11：使具有以下化学结构的化合物12：其中pg是羟基保护基团，其选自c1-6烷基、c1-6烷基-o-c1-6烷基、四氢吡喃基、烯丙基或苄基；优选地甲基-o-甲基、四氢吡喃基或苄基；更优选地苄基；与氧化剂；在催化剂的存在下在溶剂和稍微升高的温度下反应，以形成所述化合物11。
14、在本发明的方面11中，本发明提供了如方面10所述的方法，所述方法还包括通过以下方式制备所述化合物12：使具有以下化学结构的化合物13：与具有以下化学结构的化合物14：其中pg是羟基保护基团，其选自c1-6烷基、c1-6烷基-o-c1-6烷基、四氢吡喃基、烯丙基或苄基；优选地甲基-o-甲基、四氢吡喃基或苄基；更优选地苄基；并且lg3是离去基团；优选地lg3是卤素，更优选地氟、氯或溴，更优选地溴；在碱的存在下在溶剂和适度升高的温度下反应，以形成所述化合物12。
15、在本发明的方面12中，本发明提供了如方面1所述的方法，其中pg是苄基并且所述合适的脱保护剂是钯碳催化剂。
16、在本发明的方面13中，本发明提供了如方面1所述的方法，其中所述溶剂是极性溶剂。
17、在本发明的方面14中，本发明提供了如方面13所述的方法，其中所述溶剂是丙酮和水的混合物。
18、在本发明的方面15中，本发明提供了如方面2所述的方法，其中所述酰胺偶合剂选自氯甲脒鎓盐、2-氯-1,3-二甲基咪唑啉鎓氯化物(dmc)、1-(氯-1-吡咯烷基亚甲基)吡咯烷鎓六氟磷酸盐(pyciu)、2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪(cdmt)或n-乙氧基羰基-2-乙氧基-1,2-二氢喹啉(eedq)。
19、在本发明的方面16中，本发明提供了如方面2所述的方法，其中所述碱选自n-甲基吗啉(nmm)、n,n-二异丙基乙胺(dipea)、三乙胺(tea)、2,4,6-三甲基吡啶(可力丁(collidine))或2,6-二甲基吡啶。
20、在本发明的方面17中，本发明提供了如方面2所述的方法，其中所述氯甲脒鎓盐是氯-n,n,n',n'-四甲基甲脒鎓六氟磷酸盐(tcfh)，并且所述碱是2,4,6-三甲基吡啶(可力丁)。
21、在本发明的方面18中，本发明提供了如方面2所述的方法，其中所述方法在25℃至50℃、优选地40℃至50℃、更优选地50℃的温度下进行。
22、在本发明的方面19中，本发明提供了如方面2所述的方法，其中所述溶剂是选自2-甲基thf、乙腈、乙酸异丙酯、二氯甲烷、thf、dmf、nmp、二氯甲烷或其混合物的有机溶剂；优选地2-甲基thf和乙腈。
23、在本发明的方面20中，本发明提供了如方面3所述的方法，其中所述方法在无催化剂的情况下或在选自铁、金或钯催化剂的金属催化剂的存在下进行。
24、在本发明的方面21中，本发明提供了如方面20所述的方法，其中所述方法在金属催化剂的存在下进行，其中所述催化剂是六水合氯化铁(iii)。
25、在本发明的方面22中，本发明提供了如方面3所述的方法，其中所述碱是亚硫酸氢钠。
26、在本发明的方面23中，本发明提供了如方面3所述的方法，其中所述升高的温度是在溶剂回流温度下或60℃至100℃；优选地70℃至90℃；更优选地70℃。
27、在本发明的方面24中，本发明提供了如方面3所述的方法，其中所述溶剂是nmp。
28、在本发明的方面25中，本发明提供了如方面4所述的方法，其中所述碱是氢氧化物或胺，优选地氢氧化物。
29、在本发明的方面26中，本发明提供了如方面25所述的方法，其中所述碱是氢氧化钾或二异丙基乙胺；优选地氢氧化钾。
30、在本发明的方面27中，本发明提供了如方面4所述的方法，其中所述溶剂是选自nmp、dmac、dmf或dmso的极性非质子溶剂；优选地nmp。
31、在本发明的方面28中，本发明提供了如方面4所述的方法，其中所述升高的温度是在溶剂回流温度下或80℃至140℃；优选地100℃至140℃c；更优选地120℃。
32、在本发明的方面29中，本发明提供了如方面4所述的方法，其中所述化合物5通过添加酸来结晶。
33、在本发明的方面30中，本发明提供了如方面29所述的方法，其中所述酸是磷酸。
34、在本发明的方面31中，本发明提供了如方面5所述的方法，其中所述碱是胺或氢氧化物，优选地胺。
35、在本发明的方面32中，本发明提供了如方面31所述的方法，其中所述碱是三乙胺。
36、在本发明的方面33中，本发明提供了如方面5所述的方法，其中所述升高的温度是在溶剂回流温度下或60℃至100℃；优选地60℃至85℃c；更优选地80℃。
37、在本发明的方面34中，本发明提供了如方面5所述的方法，其中所述溶剂是乙腈和水的混合物。
38、在本发明的方面35中，本发明提供了如方面9所述的方法，其中所述碱是氢氧化物，优选地氢氧化钙、氢氧化钠；更优选地氢氧化钙。
39、在本发明的方面36中，本发明提供了如方面9所述的方法，其中所述溶剂是c1-6烷基醇和水、优选地甲醇和水的混合物。
40、在本发明的方面37中，本发明提供了如方面9所述的方法，其中所述化合物6在甲醇/乙醇/水的混合物中结晶，以形成具有下式的水合物化合物6a-i：
41、在本发明的方面38中，本发明提供了如方面9所述的方法，其中所述温度是25℃至50℃；40℃至50℃；优选地50℃。
42、在本发明的方面39中，本发明提供了如方面10所述的方法，其中所述氧化剂是过氧化物或过氧羧酸；优选地过氧化氢或间过氧羧酸(mcpba)；更优选地过氧化氢。
43、在本发明的方面40中，本发明提供了如方面10所述的方法，其中所述催化剂是钨酸钠。
44、在本发明的方面41中，本发明提供了如方面10所述的方法，其中所述温度是25℃至40℃；优选地30℃至35℃c；更优选地30℃。
45、在本发明的方面42中，本发明提供了如方面10所述的方法，其中所述溶剂是乙腈和水的混合物。
46、在本发明的方面43中，本发明提供了如方面10所述的方法，其中所述化合物12在丙酮或丙酮和水的混合物中结晶。
47、在本发明的方面44中，本发明提供了如方面10所述的方法，其中没有分离所述化合物12并且所述溶剂是乙腈。
48、在本发明的方面45中，本发明提供了如方面11所述的方法，其中所述
49、碱是碳酸氢盐、碳酸盐、氢氧化物或磷酸盐；优选地碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠或氢氧化钾；更优选地碳酸钾。
50、在本发明的方面46中，本发明提供了如方面11所述的方法，其中所述碱是碳酸钙。
51、在本发明的方面47中，本发明提供了如方面11所述的方法，其中所述溶剂是醇，优选地甲醇。
52、在本发明的方面48中，本发明提供了如方面11所述的方法，其中所述温度是在溶剂回流温度下或70℃至100℃；优选地75℃至90℃c；更优选地82℃。
53、在本发明的方面49中，本发明提供如方面1-5或9-48中任一项所述的方法，所述方法还包括使所述化合物1与酸ha在溶剂中反应，以形成具有下式的化合物1的药学上可接受的盐：
54、
55、在本发明的方面50中，本发明提供了如方面49所述的方法，其中所述酸hx是hcl、甲磺酸或对甲苯磺酸。
56、在本发明的方面51中，本发明提供了如方面49所述的方法，其中所述酸hx是在dmso中的hcl。
57、在本发明的方面52中，本发明提供了如方面49所述的方法，其中所述溶剂是水。
58、在本发明的方面53中，本发明提供了如方面1-5或9-52中任一项所述的方法，其中所述pg是苄基。
59、在本发明的方面54中，本发明提供了具有以下化学结构的化合物6：
60、
61、其中pg是羟基保护基团，其选自c1-6烷基、c1-6烷基-o-c1-6烷基、四氢吡喃基、烯丙基或苄基；优选地甲基-o-甲基、四氢吡喃基或苄基；更优选地苄基；m是金属，包括一价金属、二价金属或三价金属；优选地m是一价金属或二价金属；更优选地m是na、ca或zn；最优选地m是ca；并且n是选自1、2或3的整数；优选地n是1或2；更优选地n是2；或其固体形式。
62、在本发明的方面55中，本发明提供了如方面54所述的化合物，其中pg是苄基，m是钙，并且n是2(化合物6a)，所述化合物具有结构或其固体形式。
63、在本发明的方面56中，本发明提供了根据方面55所述的所述化合物6a的固体形式，其是结晶的或无定形的。
64、在本发明的方面57中，本发明提供了根据方面55所述的所述化合物6a的固体形式，其是具有下式的化合物6a的水合物：其中所述化合物含有4/3个水分子，其是结晶的。
65、在本发明的方面58中，本发明提供了根据方面55所述的所述化合物6a的固体形式，其是所述化合物6a的水合物(化合物6a-i)的晶型1，其特征进一步在于使用cu kα辐射在4.2、8.2和12.2±0.2°2θ处具有xrpd谱图峰。
66、在本发明的方面59中，本发明提供了根据方面58所述的所述化合物6a的固体形式，其是如方面58所述的所述化合物6a-i的晶型1，其特征进一步在于使用cu kα辐射在13.6、14.2、18.3、19.5、20.6、20.9和22.9±0.2°2θ处具有xrpd谱图峰。
67、在本发明的方面60中，本发明提供了根据方面59所述的所述化合物6a的固体形式，其是如方面59所述的结晶化合物6a-i，其特征进一步在于使用cu kα辐射在16.2、16.7、19.2、21.4、23.9、24.4、24.7、25.5、27.6、28.1、30.3、33.3和36.6±0.2°2θ处具有xrpd谱图峰。
68、在本发明的方面61中，本发明提供了根据方面60所述的所述化合物6a的固体形式，其是具有基本上如图1所示的xrpd谱图的结晶化合物6a-i。
69、在本发明的方面62中，本发明提供了根据方面58所述的所述化合物6a的固体形式，其是具有以下吸热转变的结晶化合物6a-i：在124.96℃至130.96℃处的第一吸热转变；和在256.11℃至262.11℃处的第二吸热转变；如通过基本上如图2所示的差示扫描量热法测量的。
70、在本发明的方面63中，本发明提供了根据方面58所述的所述化合物6a的固体形式，其是结晶化合物6a-i，其中所述第一吸热转变是在127.96℃±3℃处；并且所述第二吸热转变是在259.11℃±3℃处。
71、在本发明的方面64中，本发明提供了根据方面58所述的所述化合物6a的固体形式，其是具有基本上如图3所示的热重分析(tga)的结晶化合物6a-i。
72、在本发明的方面65中，本发明提供了根据方面58所述的所述化合物6a的固体形式，其晶型是稳定的并且吸湿性低。在一个实施方案中，固体形式稳定性可以通过dvs前和dvs后结晶样品的xrpd峰中显示的晶型无变化和基本上相同的xrpd峰来鉴定。在另一个实施方案中，结晶样品的低吸湿性特征可以通过在dvs实验开始和结束时测量样品的质量来显示，其中计算质量变化在0.10％至0.20％之间；优选地0.15％。
73、在本发明的方面66中，本发明提供了根据方面58所述的所述化合物6a的固体形式，其是具有基本上如图4所示的单晶结构的结晶化合物6a-i。
74、除非另有定义，否则本文所用的所有技术及科学术语均具有与本公开所属领域的普通技术人员通常所理解的含义相同的含义。本文描述用于本公开的方法及材料；还可使用本领域已知的其他合适的方法及材料。所述材料、方法及实施例仅为说明性并且不旨在具有限制性。本文在本发明的简要描述和后面部分中所提及的所有出版物、专利申请、专利、序列、数据库项目和其他参考文献均以引用的方式整体并入本文。倘若出现冲突，则将以本说明书(包括定义)为准。本公开的其他特征和优点将从以下另外的描述、实施例和上文阐述的权利要求书中变得清楚。
1.一种制备具有以下化学结构的kif18a抑制剂化合物的方法，
2.根据权利要求1所述的方法，所述方法还包括制备所述化合物2，包括：使具有下式的化合物3：或其盐；其中pg是羟基保护基团，其选自c1-6烷基、c1-6烷基-o-c1-6烷基、四氢吡喃基、烯丙基或苄基；与具有下式的化合物4：或其盐；在酰胺偶合剂和碱的存在下在有机溶剂中反应，以形成所述化合物2。
3.根据权利要求2所述的方法，所述方法还包括制备所述化合物3或其盐，包括：使具有下式的化合物5：或其盐；与具有下式的化合物6：其中pg是羟基保护基团，其选自c1-6烷基、c1-6烷基-o-c1-6烷基、四氢吡喃基、烯丙基或苄基；m是金属，并且n是选自1或2的整数；或其水合物；和碱任选地在催化剂的存在下在有机溶剂中在升高的温度下反应，以形成所述化合物3或其盐。
4.根据权利要求3所述的方法，所述方法还包括制备所述化合物5或其盐，包括：使具有下式的化合物7：其中x1是卤化物；与具有下式的化合物8其中lg1是离去基团；在碱的存在下在有机溶剂中在升高的温度下反应，以形成所述化合物5或其盐。
5.根据权利要求2所述的方法，所述方法还包括制备所述化合物4，包括：使具有下式的化合物9：其中lg2是离去基团；与具有下式的化合物10：其中x2是卤化物；在碱的存在下在升高的温度下在有机溶剂中反应，以形成所述化合物4。
6.一种化合物，所述化合物是其中pg是苄基(化合物2a)。
7.一种化合物，所述化合物是其中pg是苄基(化合物3a)。
8.一种化合物，所述化合物是或其盐。
9.根据权利要求3所述的方法，所述方法还包括制备具有以下化学结构的所述化合物6：其中pg是羟基保护基团，m是金属，并且n是1或2(化合物6)；或其水合物；所述方法包括使具有以下结构的化合物11：其中pg是羟基保护基团，其选自c1-6烷基、c1-6烷基-o-c1-6烷基、四氢吡喃基、烯丙基或苄基；与碱在极性溶剂中在适度升高的温度下反应，以形成所述化合物6或其水合物。
10.根据权利要求9所述的方法，所述方法还包括通过以下方式制备所述化合物11：使具有以下化学结构的化合物12：其中pg是羟基保护基团，其选自c1-6烷基、c1-6烷基-o-c1-6烷基、四氢吡喃基、烯丙基或苄基；与氧化剂；在催化剂的存在下在溶剂和稍微升高的温度下反应，以形成所述化合物11。
11.根据权利要求10所述的方法，所述方法还包括通过以下方式制备所述化合物12：使具有以下化学结构的化合物13：与具有以下化学结构的化合物14：其中pg是羟基保护基团，其选自c1-6烷基、c1-6烷基-o-c1-6烷基、四氢吡喃基、烯丙基或苄基；并且lg3是离去基团；在碱的存在下在溶剂和适度升高的温度下反应，以形成所述化合物12。
12.根据权利要求1所述的方法，其中pg是苄基，并且所述合适的脱保护剂是钯碳催化剂；或者其中所述溶剂是极性溶剂。
13.根据权利要求2所述的方法，其中：
14.根据权利要求3所述的方法，其中：
15.根据权利要求4所述的方法，其中：
16.根据权利要求5所述的方法，其中所述碱是胺或氢氧化物；或者所述碱是三乙胺；或者
17.根据权利要求9所述的方法，其中所述碱是氢氧化物，或者所述碱是氢氧化钙、氢氧化钠；或者所述碱是氢氧化钙；或者
18.根据权利要求10所述的方法，其中所述氧化剂是过氧化物或过氧羧酸；或者所述氧化剂是过氧化氢或间过氧羧酸；或者
19.根据权利要求11所述的方法，其中所述碱是碳酸氢盐、碳酸盐、氢氧化物或磷酸盐；或者其中所述碱是碳酸钙；或者
20.根据权利要求1至5或9至19中任一项所述的方法，所述方法还包括使所述化合物1与酸ha在溶剂中反应，以形成具有下式的化合物1的药学上可接受的盐：其中所述酸hx是hcl、甲磺酸或对甲苯磺酸；或者所述酸hx是在dmso中的hcl；或者其中所述溶剂是水。
21.根据权利要求1至5或9至20中任一项所述的方法，其中所述pg是苄基。
22.一种化合物，所述化合物具有以下化学结构：
23.如权利要求22所述的化合物，其中pg是苄基，m是钙，并且n是2(化合物6a)，具有结构或其固体形式。
24.根据权利要求23所述的所述化合物6a的固体形式，其是结晶的或无定形的。
25.根据权利要求24所述的所述化合物6a的固体形式，其是具有下式的化合物6a-i：所述化合物6a-i是结晶的。
26.根据权利要求25所述的结晶化合物6a-i，其特征进一步在于使用cu kα辐射在4.2、8.2和12.2±0.2°2θ处的xrpd谱图峰；或者
27.如权利要求25至26中任一项所述的结晶化合物6a-i，所述晶型是稳定的并且吸湿性低。
