背景技术：
1、目前，化学疗法是全球最主要的癌症疗法，通常联合手术或者联合手术和放射疗法，这取决于肿瘤类型和阶段(abbas等人,an overview of cancer treatmentmodalities/intechopen,2018)。自从发现了几个导致癌变的重要突变(例如，表皮细胞改变(yamaoka等人,int.j.mol.sci.(2017)18(11):2420))以来，这些突变及其代表的蛋白质已经被广泛用作开发更具选择性的药物和药物组合来治疗癌症患者的靶标。尽管这些药物是有效的，但在患者中经常会观察到多药耐药性(mdr)，这常常导致肿瘤复发、治疗选择受限和患者生活质量低下。另外，癌症研究常常集中在肿瘤细胞上，尽管已经证明肿瘤微环境及其中的“正常”或非癌细胞的作用在肿瘤进展、发展和mdr中发挥关键作用(klemm等人,trends cell biol(2015)25(4):198-213)。需要针对促进肿瘤生长的tme不同方面的新疗法。
技术实现思路
1、本公开部分地基于以下发现：stat3寡核苷酸与pd-l1抑制剂的组合对不同肿瘤微环境的肿瘤提供了协同抗肿瘤功效。具体而言，如本文所证明的，与脂质缀合的stat3寡核苷酸，当与抗pd-l1抗体联合递送时，在免疫抑制性和发炎的肿瘤模型中在体内减小了肿瘤体积。此外，如本文所示，stat3寡核苷酸与pd-l1抑制剂的组合诱导了抗肿瘤记忆反应，因为当用癌细胞再次攻击小鼠时，没有形成肿瘤。另外，stat3寡核苷酸和pd-l1抑制剂的功效依赖于cd8+t细胞的存在。
2、因此，在一些方面，本公开提供了治疗已经接受或正在接受pd-l1抑制剂的受试者的癌症的方法，所述方法包括施用包含长度为15至30个核苷酸的反义链和长度为15至40个核苷酸的有义链的rnai寡核苷酸，从而治疗所述受试者的癌症，其中所述反义链和有义链形成双链体区域，其中所述反义链包含与stat3 mrna靶序列互补的互补区域，并且其中所述互补区域的长度为至少15个连续核苷酸。
3、在其他方面，本公开提供了治疗已经接受或正在接受rnai寡核苷酸的受试者的癌症的方法，所述方法包括施用pd-l1抑制剂，从而治疗所述受试者的癌症，其中所述寡核苷酸包含长度为15至30个核苷酸的反义链和长度为15至40个核苷酸的有义链，其中所述反义链和有义链形成双链体区域，其中所述反义链包含与stat3 mrna靶序列互补的互补区域，并且其中所述互补区域的长度为至少15个连续核苷酸。
4、在另外其他方面，本公开提供了治疗与激活的stat3表达相关的疾病、病症或状况的方法，其包括向有需要的受试者施用rnai寡核苷酸，从而治疗所述与激活的stat3表达相关的疾病、病症或状况，其中所述受试者已经接受或正在接受pd-l1抑制剂，其中所述寡核苷酸包含长度为15至30个核苷酸的反义链和长度为15至40个核苷酸的有义链，其中所述反义链和有义链形成双链体区域，其中所述反义链包含与stat3 mrna靶序列互补的互补区域，并且其中所述互补区域的长度为至少15个连续核苷酸。
5、在进一步的方面，本公开提供了试剂盒，其包含rnai寡核苷酸、可选的药学上可接受的载体和包装插页，该包装插页包含关于将所述寡核苷酸施用于已经接受或正在接受pd-l1抑制剂的有需要的受试者的说明书，其中所述寡核苷酸包含长度为15至30个核苷酸的反义链和长度为15至40个核苷酸的有义链，其中所述反义链和有义链形成双链体区域，其中所述反义链包含与stat3 mrna靶序列互补的互补区域，并且其中所述互补区域的长度为至少15个连续核苷酸。
6、在其他方面，本公开提供了试剂盒，其包含pd-l1抑制剂、可选的药学上可接受的载体和包装插页，该包装插页包含关于将抗体施用于已经接受或正在接受rnai寡核苷酸的有需要的受试者的说明书，该寡核苷酸包含长度为15至30个核苷酸的反义链和长度为15至40个核苷酸的有义链，其中所述反义链和有义链形成双链体区域，其中所述反义链包含与stat3 mrna靶序列互补的互补区域，并且其中所述互补区域的长度为至少15个连续核苷酸。
7、在一些或任何前述或相关方面，受试者患有与激活的stat3表达相关的疾病、病症或状况。在一些方面，所述与激活的stat3表达相关的疾病、病症或状况是癌症。在一些方面，所述癌症选自癌、肉瘤、黑素瘤、淋巴瘤和白血病、前列腺癌、乳腺癌、肝细胞癌(hcc)、结直肠癌、胰腺癌和胶质母细胞瘤。在一些方面，所述癌症包含免疫抑制性肿瘤微环境。在一些方面，所述免疫抑制性肿瘤微环境具有低水平的cd8+t细胞浸润和高水平的mdsc。在其他方面，所述癌症包含发炎的肿瘤微环境。在一些方面，所述发炎的肿瘤微环境包含浸润性t细胞。在一些方面，所述发炎的肿瘤微环境包含高水平的cd8+t细胞浸润和高水平的mdsc。在一些方面，所述癌症包括对免疫检查点疗法有抗性的肿瘤。在一些方面，所述癌症包括对免疫检查点疗法有部分抗性的肿瘤。在一些方面，所述癌症包括对免疫检查点疗法敏感的肿瘤。
8、在一些或任何前述或相关方面，本文所述的方法治疗自发性肿瘤转移。
9、在一些或任何前述或相关方面，本文所述的方法减少免疫抑制基因并增强免疫激活基因。在一些方面，免疫抑制基因包括检查点抑制物、stat3介导的基因、抑制性细胞因子、抑制性趋化因子以及血管生成和基质重塑相关基因。在一些方面，免疫激活基因包括与t细胞迁移、t细胞活化、t细胞记忆和/或t细胞细胞毒性相关的基因。
10、在一些或任何前述或相关方面，所述pd-l1抑制剂是抗体。在一些方面，所述抗体是抗pd-l1抗体。在一些方面，所述抗pd-l1抗体选自faz053、阿特珠单抗(atezolizumab)、阿维单抗(avelumab)、德瓦鲁单抗(durvalumab)、恩沃利单抗(envafolimab)和bms-936559。在一些方面，所述抗体是抗pd-1抗体。在一些方面，所述抗pd-1抗体选自纳武单抗(nivolumab)、派姆单抗(pembrolizumab)和西米普利单抗(cemiplimab)。
11、在一些方面，所述pd-l1抑制剂是小分子抑制剂。在一些方面，所述pd-l1抑制剂是肽。在一些方面，所述pd-l1抑制剂是核酸分子。在一些方面，所述核酸分子选自反义寡核苷酸、sirna或mirna。
12、在一些或任何前述或相关方面，所述stat3 mrna靶序列包含seq id no:89-280中的任一者。在一些方面，所述互补区域与所述stat3 mrna靶序列完全互补。在一些方面，所述互补区域包含不超过4个与所述stat3 mrna靶序列的错配。
13、在一些或任何前述或相关方面，所述反义链的长度为19至27个核苷酸。在一些方面，所述反义链的长度为21至27个核苷酸；任选地其中所述反义链的长度为22个核苷酸。
14、在一些或任何前述或相关方面，所述有义链的长度为19至40个核苷酸，任选地其中所述有义链的长度为36个核苷酸。
15、在一些或任何前述或相关方面，所述双链体区域的长度为至少19个核苷酸。在一些方面，所述双链体区域的长度为至少20个核苷酸，任选地其中所述双链体区域的长度为21个核苷酸。
16、在一些或任何前述或相关方面，所述与stat3互补的互补区域的长度为至少19个连续核苷酸。在一些方面，所述与stat3互补的互补区域的长度为至少21个连续核苷酸。
17、在一些或任何前述或相关方面，所述有义链在其3’端包含如下所示的茎-环：s1-l-s2，其中s1与s2互补，并且其中l在s1与s2之间形成长度为3至5个核苷酸的环。在一些方面，l为四环，任选地其中l的长度为4个核苷酸。在一些方面，l包含表示为gaaa的序列。
18、在一些或任何前述或相关方面，所述反义链包含长度为一个或多个核苷酸的3’突出端序列，任选地其中所述3’突出端序列的长度为2个核苷酸，任选地其中所述3’突出端序列为gg。
19、在一些或任何前述或相关方面，所述寡核苷酸包含至少一个经修饰的核苷酸。在一些方面，所述经修饰的核苷酸包含2’-修饰。在一些方面，所述2’-修饰是选自2’-氨基乙基、2’-氟代、2’-o-甲基、2’-o-甲氧基乙基和2’-脱氧-2’-氟-β-d-阿拉伯糖核酸的修饰。在一些方面，所述有义链的约10-15％、10％、11％、12％、13％、14％或15％的核苷酸包含2’-氟代修饰。在一些方面，所述反义链的约25-35％、25％、26％、27％、28％、29％、30％、31％、32％、33％、34％或35％的核苷酸包含2’-氟代修饰。在一些方面，所述寡核苷酸的约25-35％、25％、26％、27％、28％、29％、30％、31％、32％、33％、34％或35％的核苷酸包含2’-氟代修饰。在一些方面，所述有义链包含从5’至3’为位置1-36的36个核苷酸，其中位置8-11包含2’-氟代修饰。在一些方面，所述反义链包含从3’至5’为位置1-22的22个核苷酸，并且其中位置2、3、4、5、7、10和14包含2’-氟代修饰。在一些方面，剩余的核苷酸包含2'-o-甲基修饰。在一些方面，所述寡核苷酸的所有核苷酸均被修饰。
20、在一些或任何前述或相关方面，所述寡核苷酸包含至少一个经修饰的核苷酸间键合。在一些方面，所述至少一个经修饰的核苷酸间键合是硫代磷酸酯键。
21、在一些或任何前述或相关方面，所述反义链的5’-核苷酸的糖的4’-碳包含磷酸酯类似物。在一些方面，所述磷酸酯类似物是氧基甲基膦酸酯、乙烯基膦酸酯或丙二酰基膦酸酯。
22、在一些或任何前述或相关方面，所述寡核苷酸的至少一个核苷酸与一个或多个靶向配体缀合。在一些方面，所述核苷酸与多于一个靶向配体缀合，其中所述靶向配体是相同的或不同的。在一些方面，所述一个或多个靶向配体选自碳水化合物、氨基糖、胆固醇、多肽或脂质。在一些方面，所述一个或多个靶向配体是饱和或不饱和脂肪酸部分。在一些方面，所述靶向配体是大小范围为c10至c24长的饱和脂肪酸部分。在一些方面，所述靶向配体是c16饱和脂肪酸部分。在一些方面，所述靶向配体是c18饱和脂肪酸部分。在一些方面，所述靶向配体是c22饱和脂肪酸部分。在一些方面，所述靶向配体包含n-乙酰基半乳糖胺(galnac)部分。在一些方面，所述galnac部分是单价galnac部分、二价galnac部分、三价galnac部分或四价galnac部分。在一些方面，所述茎-环的l的至多4个核苷酸各自与单价galnac部分缀合。
23、在一些或任何前述或相关方面，在一些或任何前述或相关方面，所述有义链包含如seq id no:857-946所示的序列。在一些方面，所述反义链包含如seq id no:947-1036所示的序列。
24、在一些或任何前述或相关方面，所述有义链和反义链包含选自下组的核苷酸序列：
25、(a)分别为seq id no:9和10；
26、(b)分别为seq id no:37和38；
27、(c)分别为seq id no:65和66；以及
28、(d)分别为seq id no:69和70。
29、在一些或任何前述或相关方面，所述有义链和反义链包含选自下组的核苷酸序列：
30、(a)分别为seq id no:861和951；
31、(b)分别为seq id no:857和947；
32、(c)分别为seq id no:858和948；
33、(d)分别为seq id no:859和949；
34、(e)分别为seq id no:860和950；
35、(f)分别为seq id no:862和952；
36、(g)分别为seq id no:863和953；
37、(h)分别为seq id no:864和954；
38、(i)分别为seq id no:865和955；
39、(j)分别为seq id no:866和956；
40、(k)分别为seq id no:867和957；
41、(l)分别为seq id no:868和958；
42、(m)分别为seq id no:869和959；
43、(n)分别为seq id no:870和960；
44、(o)分别为seq id no:871和961；
45、(p)分别为seq id no:872和962；
46、(q)分别为seq id no:873和963；
47、(r)分别为seq id no:874和964；
48、(s)分别为seq id no:875和965；
49、(t)分别为seq id no:876和966；
50、(u)分别为seq id no:877和967；
51、(v)分别为seq id no:878和968；
52、(w)分别为seq id no:879和969；
53、(x)分别为seq id no:880和970；
54、(y)分别为seq id no:881和971；
55、(z)分别为seq id no:882和972；
56、(aa)分别为seq id no:883和973；
57、(bb)分别为seq id no:884和974；
58、(cc)分别为seq id no:885和975；
59、(dd)分别为seq id no:886和976；
60、(ee)分别为seq id no:887和977；
61、(ff)分别为seq id no:888和978；
62、(gg)分别为seq id no:940和1030；
63、(hh)分别为seq id no:896和986；以及
64、(ii)分别为seq id no:920和1010。
65、在一些或任何前述或相关方面，所述有义链包含seq id no:862的核苷酸序列并且所述反义链包含seq id no:952的核苷酸序列。在一些方面，所述有义链包含seq id no:875的核苷酸序列并且所述反义链包含seq id no:965的核苷酸序列。在一些方面，所述有义链包含seq id no:876的核苷酸序列并且所述反义链包含seq id no:966的核苷酸序列。在一些方面，有义链包含seq id no:920的核苷酸序列并且反义链包含seq id no:1010的核苷酸序列。
66、在一些或任何前述或相关方面，所述有义链和反义链包含选自下组的核苷酸序列：
67、(a)分别为seq id no:901和991；
68、(b)分别为seq id no:910和1000；
69、(c)分别为seq id no:899和989；
70、(d)分别为seq id no:896和986；
71、(e)分别为seq id no:892和982；
72、(f)分别为seq id no:890和980；以及
73、(g)分别为seq id no:889和979。
74、在一些或任何前述或相关方面，所述有义链和反义链包含选自下组的核苷酸序列：
75、(a)分别为seq id no:940和1030；
76、(b)分别为seq id no:937和1027；以及
77、(c)分别为seq id no:939和1029。
78、在一些或任何前述或相关方面，所述有义链和反义链包含选自下组的核苷酸序列：
79、(a)分别为seq id no:915和1005；
80、(b)分别为seq id no:924和1014；
81、(c)分别为seq id no:913和1003；以及
82、(d)分别为seq id no:920和1010。
83、在一些或任何前述或相关方面，所述有义链包含seq id no:11、39、67和71中任一者的核苷酸序列。在一些方面，所述反义链包含seq id no:12、40、68和72中任一者的核苷酸序列。
84、在一些或任何前述或相关方面，所述有义链和反义链包含选自下组的核苷酸序列：
85、(a)分别为seq id no:11和12；
86、(b)分别为seq id no:39和40；
87、(c)分别为seq id no:67和68；以及
88、(d)分别为seq id no:71和72。
89、在一些或任何前述或相关方面，所述有义链包含选自seq id no:1042、1055、1056和1100的核苷酸序列。在一些方面，所述反义链包含选自seq id no:1132、1145、1146和1190的核苷酸序列。
90、在一些或任何前述或相关方面，所述有义链和反义链包含选自下组的核苷酸序列：
91、(a)分别为seq id no:1041和1131；
92、(b)分别为seq id no:1037和1127；
93、(c)分别为seq id no:1038和1128；
94、(d)分别为seq id no:1039和1129；
95、(e)分别为seq id no:1040和1130；
96、(f)分别为seq id no:1042和1132；
97、(g)分别为seq id no:1043和1133；
98、(h)分别为seq id no:1044和1134；
99、(i)分别为seq id no:1045和1135；
100、(j)分别为seq id no:1046和1136；
101、(k)分别为seq id no:1047和1137；
102、(l)分别为seq id no:1048和1138；
103、(m)分别为seq id no:1049和1139；
104、(n)分别为seq id no:1050和1140；
105、(o)分别为seq id no:1051和1141；
106、(p)分别为seq id no:1052和1142；
107、(q)分别为seq id no:1053和1143；
108、(r)分别为seq id no:1054和1144；
109、(s)分别为seq id no:1055和1145；
110、(t)分别为seq id no:1056和1146；
111、(u)分别为seq id no:1057和1147；
112、(v)分别为seq id no:1058和1148；
113、(w)分别为seq id no:1059和1149；
114、(x)分别为seq id no:1060和1150；
115、(y)分别为seq id no:1061和1151；
116、(z)分别为seq id no:1062和1152；
117、(aa)分别为seq id no:1063和1153；
118、(bb)分别为seq id no:1064和1154；
119、(cc)分别为seq id no:1065和1155；
120、(dd)分别为seq id no:1066和1156；
121、(ee)分别为seq id no:1067和1157；
122、(ff)分别为seq id no:1068和1158；
123、(gg)分别为seq id no:1120和1210；
124、(hh)分别为seq id no:1076和1166；以及
125、(ii)分别为seq id no:1100和1190。
126、在一些或任何前述或相关方面，所述有义链包含seq id no:1042的核苷酸序列并且所述反义链包含seq id no:1132的核苷酸序列。在一些方面，所述有义链包含seq idno:1055的核苷酸序列并且所述反义链包含seq id no:1145的核苷酸序列。在一些方面，所述有义链包含seq id no:1056的核苷酸序列并且所述反义链包含seq id no:1146的核苷酸序列。在一些方面，所述有义链包含seq id no:1100的核苷酸序列并且所述反义链包含seq id no:1190的核苷酸序列。
127、在一些或任何前述或相关方面，所述有义链和反义链包含选自下组的核苷酸序列：
128、(a)分别为seq id no:1081和1171；
129、(b)分别为seq id no:1090和1180；
130、(c)分别为seq id no:1079和1169；
131、(d)分别为seq id no:1076和1166；
132、(e)分别为seq id no:1072和1162；
133、(f)分别为seq id no:1070和1160；以及
134、(g)分别为seq id no:1069和1159。
135、在一些或任何前述或相关方面，其中所述有义链和反义链包含选自下组的核苷酸序列：
136、(a)分别为seq id no:1120和1210；
137、(b)分别为seq id no:1117和1207；以及
138、(c)分别为seq id no:1119和1209。
139、在一些或任何前述或相关方面，所述有义链和反义链包含选自下组的核苷酸序列：
140、(a)分别为seq id no:1095和1185；
141、(b)分别为seq id no:1104和1194；
142、(c)分别为seq id no:1093和1183；以及
143、(d)分别为seq id no:1100和1190。
144、在一些方面，本公开提供了治疗已经接受或正在接受抗pd-l1抗体的受试者的癌症的方法，所述方法包括施用包含反义链和有义链的rnai寡核苷酸，从而治疗所述受试者的癌症，所述反义链包含seq id no:84所示的核苷酸序列，其中所述反义链包含与stat3mrna靶序列互补的互补区域，所述有义链包含seq id no:83所示的核苷酸序列。
145、在其他方面，本公开提供了治疗已经接受或正在接受rnai寡核苷酸的受试者的癌症的方法，所述方法包括施用抗pd-l1抗体，从而治疗所述受试者的癌症，其中所述寡核苷酸包含反义链和有义链，所述反义链包含seq id no:84所示的核苷酸序列，其中所述反义链包含与stat3 mrna靶序列互补的互补区域，所述有义链包含seq id no:83所示的核苷酸序列。
146、在另外其他方面，本公开提供了治疗与激活的stat3表达相关的疾病、病症或状况的方法，其包括向有需要的受试者施用rnai寡核苷酸，从而治疗所述与激活的stat3表达相关的疾病、病症或状况，其中所述受试者已经接受或正在接受抗pd-l1抗体，其中所述寡核苷酸包含反义链和有义链，所述反义链包含seq id no:84所示的核苷酸序列，其中所述反义链包含与stat3 mrna靶序列互补的互补区域，所述有义链包含seq id no:83所示的核苷酸序列。
147、在进一步的方面，本公开提供了试剂盒，其包含rnai寡核苷酸、可选的药学上可接受的载体和包装插页，该包装插页包含关于将所述寡核苷酸施用于已经接受或正在接受抗pd-l1抗体的有需要的受试者的说明书，其中所述寡核苷酸包含反义链和有义链，所述反义链包含seq id no:84所示的核苷酸序列，其中所述反义链包含与stat3mrna靶序列互补的互补区域，所述有义链包含seq id no:83所示的核苷酸序列。
148、在其他方面，本公开提供了试剂盒，其包含抗pd-l1抗体、可选的药学上可接受的载体和包装插页，该包装插页包含关于将所述抗体施用于已经接受或正在接受rnai寡核苷酸的有需要的受试者的说明书，该rnai寡核苷酸包含反义链和有义链，所述反义链包含seqid no:84所示的核苷酸序列，其中所述反义链包含与stat3 mrna靶序列互补的互补区域，所述有义链包含seq id no:83所示的核苷酸序列。
149、在一些方面，本公开提供了治疗已经接受或正在接受抗pd-l1抗体的受试者的癌症的方法，所述方法包括施用包含反义链和有义链的rnai寡核苷酸，从而治疗所述受试者的癌症，所述反义链包含seq id no:70所示的核苷酸序列，其中所述反义链包含与stat3mrna靶序列互补的互补区域，所述有义链包含seq id no:69所示的核苷酸序列。
150、在其他方面，本公开提供了治疗已经接受或正在接受rnai寡核苷酸的受试者的癌症的方法，所述方法包括施用抗pd-l1抗体，从而治疗所述受试者的癌症，其中所述寡核苷酸包含反义链和有义链，所述反义链包含seq id no:70所示的核苷酸序列，其中所述反义链包含与stat3 mrna靶序列互补的互补区域，所述有义链包含seq id no:69所示的核苷酸序列。
151、在另外其他方面，本公开提供了治疗与激活的stat3表达相关的疾病、病症或状况的方法，其包括向有需要的受试者施用rnai寡核苷酸，从而治疗所述与激活的stat3表达相关的疾病、病症或状况，其中所述受试者已经接受或正在接受抗pd-l1抗体，其中所述寡核苷酸包含反义链和有义链，所述反义链包含seq id no:70所示的核苷酸序列，其中所述反义链包含与stat3 mrna靶序列互补的互补区域，所述有义链包含seq id no:69所示的核苷酸序列。
152、在进一步的方面，本公开提供了试剂盒，其包含rnai寡核苷酸、可选的药学上可接受的载体和包装插页，该包装插页包含关于将所述寡核苷酸施用于已经接受或正在接受抗pd-l1抗体的有需要的受试者的说明书，其中所述寡核苷酸包含反义链和有义链，所述反义链包含seq id no:70所示的核苷酸序列，其中所述反义链包含与stat3mrna靶序列互补的互补区域，所述有义链包含seq id no:69所示的核苷酸序列。
153、在其他方面，本公开提供了试剂盒，其包含抗pd-l1抗体、可选的药学上可接受的载体和包装插页，该包装插页包含关于将所述抗体施用于已经接受或正在接受rnai寡核苷酸的有需要的受试者的说明书，该rnai寡核苷酸包含反义链和有义链，所述反义链包含seqid no:70所示的核苷酸序列，其中所述反义链包含与stat3 mrna靶序列互补的互补区域，所述有义链包含seq id no:69所示的核苷酸序列。
1.治疗已经接受或正在接受pd-l1抑制剂的受试者的癌症的方法，所述方法包括施用包含长度为15至30个核苷酸的反义链和长度为15至40个核苷酸的有义链的rnai寡核苷酸，从而治疗所述受试者的癌症，其中所述反义链和有义链形成双链体区域，其中所述反义链包含与stat3 mrna靶序列互补的互补区域，并且其中所述互补区域的长度为至少15个连续核苷酸。
2.治疗已经接受或正在接受rnai寡核苷酸的受试者的癌症的方法，所述方法包括施用pd-l1抑制剂，从而治疗所述受试者的癌症，其中所述寡核苷酸包含长度为15至30个核苷酸的反义链和长度为15至40个核苷酸的有义链，其中所述反义链和有义链形成双链体区域，其中所述反义链包含与stat3 mrna靶序列互补的互补区域，并且其中所述互补区域的长度为至少15个连续核苷酸。
3.治疗与激活的stat3表达相关的疾病、病症或状况的方法，其包括向有需要的受试者施用rnai寡核苷酸，从而治疗所述受试者的癌症，其中所述受试者已经接受或正在接受pd-l1抑制剂，其中所述寡核苷酸包含长度为15至30个核苷酸的反义链和长度为15至40个核苷酸的有义链，其中所述反义链和有义链形成双链体区域，其中所述反义链包含与stat3mrna靶序列互补的互补区域，并且其中所述互补区域的长度为至少15个连续核苷酸。
4.根据权利要求3所述的方法，其中所述与激活的stat3表达相关的疾病、病症或状况是癌症。
5.根据权利要求1-2和4中任一项所述的方法，其中所述癌症选自癌、肉瘤、黑素瘤、淋巴瘤和白血病、前列腺癌、乳腺癌、肝细胞癌(hcc)、结直肠癌、胰腺癌和胶质母细胞瘤。
6.根据权利要求1-2和4-5中任一项所述的方法，其中所述癌症包含免疫抑制性肿瘤微环境。
7.根据权利要求1-2和4-5中任一项所述的方法，其中所述癌症包含发炎的肿瘤微环境。
8.根据权利要求7所述的方法，其中所述发炎的肿瘤微环境包含浸润性t细胞。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的方法，其中所述pd-l1抑制剂是抗体。
10.根据权利要求9所述的方法，其中所述抗体是抗pd-l1抗体。
11.根据权利要求10所述的方法，其中所述抗pd-l1抗体选自faz053、阿特珠单抗、阿维单抗、德瓦鲁单抗、恩沃利单抗和bms-936559。
12.根据权利要求9所述的方法，其中所述抗体是抗pd-1抗体。
13.根据权利要求12所述的方法，其中所述抗pd-1抗体选自纳武单抗、派姆单抗和西米普利单抗。
14.根据权利要求1-8中任一项所述的方法，其中所述pd-l1抑制剂是小分子抑制剂。
15.根据权利要求1-8中任一项所述的方法，其中所述pd-l1抑制剂是肽。
16.根据权利要求1-8中任一项所述的方法，其中所述pd-l1抑制剂是核酸分子。
17.根据权利要求16所述的方法，其中所述核酸分子选自反义寡核苷酸、sirna或mirna。
18.根据权利要求1-17中任一项所述的方法，其中所述stat3mrna靶序列包含seq idno:89-280中的任一者。
19.根据权利要求1-18中任一项所述的方法，其中所述互补区域与所述stat3 mrna靶序列完全互补。
20.根据权利要求1-18中任一项所述的方法，其中所述互补区域包含不超过4个与所述stat3 mrna靶序列的错配。
21.根据权利要求1-20中任一项所述的方法，其中所述反义链的长度为19至27个核苷酸。
22.根据权利要求1-21中任一项所述的方法，其中所述反义链的长度为21至27个核苷酸，任选地其中所述反义链的长度为22个核苷酸。
23.根据权利要求1-22中任一项所述的方法，其中所述有义链的长度为19至40个核苷酸，任选地其中所述有义链的长度为36个核苷酸。
24.根据权利要求1-23中任一项所述的方法，其中所述双链体区域的长度为至少19个核苷酸。
25.根据权利要求1-24中任一项所述的方法，其中所述双链体区域的长度为至少20个核苷酸，任选地其中所述双链体区域的长度为21个核苷酸。
26.根据权利要求1-25中任一项所述的方法，其中所述与stat3互补的互补区域的长度为至少19个连续核苷酸。
27.根据权利要求1-26中任一项所述的方法，其中所述与stat3互补的互补区域的长度为至少21个连续核苷酸。
28.根据权利要求1-27中任一项所述的方法，其中所述有义链在其3’端包含如下所示的茎-环：s1-l-s2，其中s1与s2互补，并且其中l在s1与s2之间形成长度为3至5个核苷酸的环。
29.根据权利要求28所述的方法，其中l为四环，任选地其中l的长度为4个核苷酸。
30.根据权利要求28或29所述的方法，其中l包含表示为gaaa的序列。
31.根据权利要求1-30中任一项所述的方法，其中所述反义链包含长度为一个或多个核苷酸的3’突出端序列，任选地其中所述3’突出端序列的长度为2个核苷酸，任选地其中所述3’突出端序列为gg。
32.根据权利要求1-31中任一项所述的方法，其中所述寡核苷酸包含至少一个经修饰的核苷酸。
33.根据权利要求32所述的方法，其中所述经修饰的核苷酸包含2’-修饰。
34.根据权利要求33所述的方法，其中所述2’-修饰是选自2’-氨基乙基、2’-氟代、2’-o-甲基、2’-o-甲氧基乙基和2’-脱氧-2’-氟-β-d-阿拉伯糖核酸的修饰。
35.根据权利要求33-34中任一项所述的方法，其中所述有义链的约10-15％、10％、11％、12％、13％、14％或15％的核苷酸包含2’-氟代修饰。
36.根据权利要求33-35中任一项所述的方法，其中所述反义链的约25-35％、25％、26％、27％、28％、29％、30％、31％、32％、33％、34％或35％的核苷酸包含2’-氟代修饰。
37.根据权利要求33-36中任一项所述的方法，其中所述寡核苷酸的约25-35％、25％、26％、27％、28％、29％、30％、31％、32％、33％、34％或35％的核苷酸包含2’-氟代修饰。
38.根据权利要求33-37中任一项所述的方法，其中所述有义链包含从5’至3’为位置1-36的36个核苷酸，其中位置8-11包含2’-氟代修饰。
39.根据权利要求33-38中任一项所述的方法，其中所述反义链包含从3’至5’为位置1-22的22个核苷酸，并且其中位置2、3、4、5、7、10和14包含2’-氟代修饰。
40.根据权利要求33-39中任一项所述的方法，其中剩余的核苷酸包含2'-o-甲基修饰。
41.根据权利要求33-40中任一项所述的方法，其中所述寡核苷酸的所有核苷酸均被修饰。
42.根据权利要求1-41中任一项所述的方法，其中所述寡核苷酸包含至少一个经修饰的核苷酸间键合。
43.根据权利要求42所述的方法，其中所述至少一个经修饰的核苷酸间键合是硫代磷酸酯键。
44.根据权利要求1-43中任一项所述的方法，其中所述反义链的5’-核苷酸的糖的4’-碳包含磷酸酯类似物。
45.根据权利要求44所述的方法，其中所述磷酸酯类似物是氧基甲基膦酸酯、乙烯基膦酸酯或丙二酰基膦酸酯。
46.根据权利要求44所述的方法，其中所述磷酸酯类似物是氧基甲基膦酸酯。
47.根据权利要求1-46中任一项所述的方法，其中所述寡核苷酸的至少一个核苷酸与一个或多个靶向配体缀合。
48.根据权利要求47所述的方法，其中所述核苷酸与多于一个靶向配体缀合，其中所述靶向配体是相同的或不同的。
49.根据权利要求47或48所述的方法，其中所述一个或多个靶向配体选自碳水化合物、氨基糖、胆固醇、多肽或脂质。
50.根据权利要求47或48所述的方法，其中所述一个或多个靶向配体是饱和或不饱和脂肪酸部分。
51.根据权利要求47或48所述的方法，其中所述靶向配体是大小范围为c10至c24长的饱和脂肪酸部分。
52.根据权利要求51所述的方法，其中所述靶向配体是c16饱和脂肪酸部分。
53.根据权利要求51所述的方法，其中所述靶向配体是c18饱和脂肪酸部分。
54.根据权利要求51所述的方法，其中所述靶向配体是c22饱和脂肪酸部分。
55.根据权利要求47或48所述的方法，其中所述靶向配体包含n-乙酰半乳糖胺(galnac)部分。
56.根据权利要求55所述的方法，其中所述galnac部分是单价galnac部分、二价galnac部分、三价galnac部分或四价galnac部分。
57.根据权利要求28-48中任一项所述的方法，其中所述茎-环的l的至多4个核苷酸各自与单价galnac部分缀合。
58.根据权利要求1-57中任一项所述的方法，其中所述有义链包含如seq id no:857-946所示的序列。
59.根据权利要求1-58中任一项所述的方法，其中所述反义链包含如seq id no:947-1036所示的序列。
60.根据权利要求1-57中任一项所述的方法，其中所述有义链和反义链包含选自下组的核苷酸序列：
61.根据权利要求1-57中任一项所述的方法，其中所述有义链和反义链包含选自下组的核苷酸序列：
62.根据权利要求1-57中任一项所述的方法，其中所述有义链包含seq id no:862的核苷酸序列并且所述反义链包含seq id no:952的核苷酸序列。
63.根据权利要求1-57中任一项所述的方法，其中所述有义链包含seq id no:875的核苷酸序列并且所述反义链包含seq id no:965的核苷酸序列。
64.根据权利要求1-57中任一项所述的方法，其中所述有义链包含seq id no:876的核苷酸序列并且所述反义链包含seq id no:966的核苷酸序列。
65.根据权利要求1-57中任一项所述的方法，其中所述有义链包含seq id no:920的核苷酸序列并且所述反义链包含seq id no:1010的核苷酸序列。
66.根据权利要求1-57中任一项所述的方法，其中所述有义链和反义链包含选自下组的核苷酸序列：
67.根据权利要求1-57中任一项所述的方法，其中所述有义链和反义链包含选自下组的核苷酸序列：
68.根据权利要求1-57中任一项所述的方法，其中所述有义链和反义链包含选自下组的核苷酸序列：
69.根据权利要求1-57中任一项所述的方法，其中所述有义链包含seq id no:11、39、67和71中任一者的核苷酸序列。
70.根据权利要求1-57中任一项所述的方法，其中所述反义链包含seq id no:12、40、68和72中任一者的核苷酸序列。
71.根据权利要求1-57中任一项所述的方法，其中所述有义链和反义链包含选自下组的核苷酸序列：
72.根据权利要求1-57中任一项所述的方法，其中所述有义链包含选自seq id no:1042、1055、1056和1100的核苷酸序列。
73.根据权利要求1-57和72中任一项所述的方法，其中所述反义链包含选自seq idno:1132、1145、1146和1190的核苷酸序列。
74.根据权利要求1-57中任一项所述的方法，其中所述有义链和反义链包含选自下组的核苷酸序列：
75.根据权利要求1-57中任一项所述的方法，其中所述有义链包含seq id no:1042的核苷酸序列并且所述反义链包含seq id no:1132的核苷酸序列。
76.根据权利要求1-57中任一项所述的方法，其中所述有义链包含seq id no:1055的核苷酸序列并且所述反义链包含seq id no:1145的核苷酸序列。
77.根据权利要求1-57中任一项所述的方法，其中所述有义链包含seq id no:1056的核苷酸序列并且所述反义链包含seq id no:1146的核苷酸序列。
78.根据权利要求1-57中任一项所述的方法，其中所述有义链包含seq id no:1100的核苷酸序列并且所述反义链包含seq id no:1190的核苷酸序列。
79.根据权利要求1-57中任一项所述的方法，其中所述有义链和反义链包含选自下组的核苷酸序列：
80.根据权利要求1-57中任一项所述的方法，其中所述有义链和反义链包含选自下组的核苷酸序列：
81.根据权利要求1-57中任一项所述的方法，其中所述有义链和反义链包含选自下组的核苷酸序列：
82.试剂盒，其包含rnai寡核苷酸、可选的药学上可接受的载体和包装插页，该包装插页包含关于将所述寡核苷酸施用于已经接受或正在接受pd-l1抑制剂的有需要的受试者的说明书，其中所述寡核苷酸包含长度为15至30个核苷酸的反义链和长度为15至40个核苷酸的有义链，其中所述反义链和有义链形成双链体区域，其中所述反义链包含与stat3 mrna靶序列互补的互补区域，并且其中所述互补区域的长度为至少15个连续核苷酸。
83.试剂盒，其包含pd-l1抑制剂、可选的药学上可接受的载体和包装插页，该包装插页包含关于将抗体施用于已经接受或正在接受rnai寡核苷酸的有需要的受试者的说明书，该寡核苷酸包含长度为15至30个核苷酸的反义链和长度为15至40个核苷酸的有义链，其中所述反义链和有义链形成双链体区域，其中所述反义链包含与stat3mrna靶序列互补的互补区域，并且其中所述互补区域的长度为至少15个连续核苷酸。
84.根据权利要求82或83所述的试剂盒，其中所述受试者患有与激活的stat3表达相关的疾病、病症或状况。
85.根据权利要求82-84中任一项所述的试剂盒，其中所述受试者患有癌症。
86.根据权利要求85所述的试剂盒，其中所述癌症选自癌、肉瘤、黑素瘤、淋巴瘤和白血病、前列腺癌、乳腺癌、肝细胞癌(hcc)、结直肠癌、胰腺癌和胶质母细胞瘤。
87.根据权利要求82-86中任一项所述的试剂盒，其中所述癌症包含免疫抑制性肿瘤微环境。
88.根据权利要求82-86中任一项所述的试剂盒，其中所述癌症包含发炎的肿瘤微环境。
89.根据权利要求88所述的试剂盒，其中所述发炎的肿瘤微环境包含浸润性t细胞。
90.根据权利要求82-89中任一项所述的试剂盒，其中所述pd-l1抑制剂是抗体。
91.根据权利要求90所述的试剂盒，其中所述抗体是抗pd-l1抗体。
92.根据权利要求91所述的试剂盒，其中所述抗pd-l1抗体选自faz053、阿特珠单抗、阿维单抗、德瓦鲁单抗、恩沃利单抗和bms-936559。
93.根据权利要求90所述的试剂盒，其中所述抗体是抗pd-1抗体。
94.根据权利要求93所述的试剂盒，其中所述抗pd-1抗体选自纳武单抗、派姆单抗和西米普利单抗。
95.根据权利要求82-89中任一项所述的试剂盒，其中所述pd-l1抑制剂是小分子抑制剂。
96.根据权利要求82-89中任一项所述的试剂盒，其中所述pd-l1抑制剂是肽。
97.根据权利要求82-89中任一项所述的试剂盒，其中所述pd-l1抑制剂是核酸分子。
98.根据权利要求82-89中任一项所述的试剂盒，其中所述核酸分子选自反义寡核苷酸、sirna或mirna。
99.根据权利要求82-94中任一项所述的试剂盒，其中所述stat3mrna靶序列包含seqid no:89-280中的任一者。
100.根据权利要求82-99中任一项所述的试剂盒，其中所述互补区域与所述stat3mrna靶序列完全互补。
101.根据权利要求82-99中任一项所述的试剂盒，其中所述互补区域包含不超过4个与所述stat3 mrna靶序列的错配。
102.根据权利要求82-101中任一项所述的试剂盒，其中所述反义链的长度为19至27个核苷酸。
103.根据权利要求82-102中任一项所述的试剂盒，其中所述反义链的长度为21至27个核苷酸，任选地其中所述反义链的长度为22个核苷酸。
104.根据权利要求82-103中任一项所述的试剂盒，其中所述有义链的长度为19至40个核苷酸，任选地其中所述有义链的长度为36个核苷酸。
105.根据权利要求82-104中任一项所述的试剂盒，其中所述双链体区域的长度为至少19个核苷酸。
106.根据权利要求82-105中任一项所述的试剂盒，其中所述双链体区域的长度为至少20个核苷酸，任选地其中所述双链体区域的长度为21个核苷酸。
107.根据权利要求82-106中任一项所述的试剂盒，其中所述与stat3互补的互补区域的长度为至少19个连续核苷酸。
108.根据权利要求82-107中任一项所述的试剂盒，其中所述与stat3互补的互补区域的长度为至少21个连续核苷酸。
109.根据权利要求82-108中任一项所述的试剂盒，其中所述有义链在其3’端包含如下所示的茎-环：s1-l-s2，其中s1与s2互补，并且其中l在s1与s2之间形成长度为3至5个核苷酸的环。
110.根据权利要求109所述的试剂盒，其中l为四环，任选地其中l的长度为4个核苷酸。
111.根据权利要求109或110所述的试剂盒，其中l包含表示为gaaa的序列。
112.根据权利要求82-111中任一项所述的试剂盒，其中所述反义链包含长度为一个或多个核苷酸的3’突出端序列，任选地其中所述3’突出端序列的长度为2个核苷酸，任选地其中所述3’突出端序列为gg。
113.根据权利要求82-112中任一项所述的试剂盒，其中所述寡核苷酸包含至少一个经修饰的核苷酸。
114.根据权利要求113所述的试剂盒，其中所述经修饰的核苷酸包含2’-修饰。
115.根据权利要求114所述的试剂盒，其中所述2’-修饰是选自2’-氨基乙基、2’-氟代、2’-o-甲基、2’-o-甲氧基乙基和2’-脱氧-2’-氟-β-d-阿拉伯糖核酸的修饰。
116.根据权利要求114-115中任一项所述的试剂盒，其中所述有义链的约10-15％、10％、11％、12％、13％、14％或15％的核苷酸包含2’-氟代修饰。
117.根据权利要求114-116中任一项所述的试剂盒，其中所述反义链的约25-35％、25％、26％、27％、28％、29％、30％、31％、32％、33％、34％或35％的核苷酸包含2’-氟代修饰。
118.根据权利要求114-117中任一项所述的试剂盒，其中所述寡核苷酸的约25-35％、25％、26％、27％、28％、29％、30％、31％、32％、33％、34％或35％的核苷酸包含2’-氟代修饰。
119.根据权利要求114-118中任一项所述的试剂盒，其中所述有义链包含从5’至3’为位置1-36的36个核苷酸，其中位置8-11包含2’-氟代修饰。
120.根据权利要求114-119中任一项所述的试剂盒，其中所述反义链包含从3’至5’为位置1-22的22个核苷酸，并且其中位置2、3、4、5、7、10和14包含2’-氟代修饰。
121.根据权利要求114-120中任一项所述的试剂盒，其中剩余的核苷酸包含2'-o-甲基修饰。
122.根据权利要求114-121中任一项所述的试剂盒，其中所述寡核苷酸的所有核苷酸均被修饰。
123.根据权利要求82-122中任一项所述的试剂盒，其中所述寡核苷酸包含至少一个经修饰的核苷酸间键合。
124.根据权利要求123所述的试剂盒，其中所述至少一个经修饰的核苷酸间键合是硫代磷酸酯键。
125.根据权利要求82-124中任一项所述的试剂盒，其中所述反义链的5’-核苷酸的糖的4’-碳包含磷酸酯类似物。
126.根据权利要求125所述的试剂盒，其中所述磷酸酯类似物是氧基甲基膦酸酯、乙烯基膦酸酯或丙二酰基膦酸酯。
127.根据权利要求82-126中任一项所述的试剂盒，其中所述寡核苷酸的至少一个核苷酸与一个或多个靶向配体缀合。
128.根据权利要求127所述的试剂盒，其中所述核苷酸与多于一个靶向配体缀合，其中所述靶向配体是相同的或不同的。
129.根据权利要求127或128所述的试剂盒，其中所述一个或多个靶向配体选自碳水化合物、氨基糖、胆固醇、多肽或脂质。
130.根据权利要求127或128所述的试剂盒，其中所述一个或多个靶向配体是饱和或不饱和脂肪酸部分。
131.根据权利要求127或128所述的试剂盒，其中所述靶向配体是大小范围为c10至c24长的饱和脂肪酸部分。
132.根据权利要求131所述的试剂盒，其中所述靶向配体是c16饱和脂肪酸部分。
133.根据权利要求131所述的试剂盒，其中所述靶向配体是c18饱和脂肪酸部分。
134.根据权利要求131所述的试剂盒，其中所述靶向配体是c22饱和脂肪酸部分。
135.根据权利要求127或128所述的试剂盒，其中所述靶向配体包含n-乙酰半乳糖胺(galnac)部分。
136.根据权利要求135所述的试剂盒，其中所述galnac部分是单价galnac部分、二价galnac部分、三价galnac部分或四价galnac部分。
137.根据权利要求109-129中任一项所述的试剂盒，其中所述茎-环的l的至多4个核苷酸各自与单价galnac部分缀合。
138.根据权利要求82-137中任一项所述的试剂盒，其中所述有义链包含如seq id no:857-946所示的序列。
139.根据权利要求82-138中任一项所述的试剂盒，其中所述反义链包含如seq id no:947-1036所示的序列。
140.根据权利要求82-137中任一项所述的试剂盒，其中所述有义链和反义链包含选自下组的核苷酸序列：
141.根据权利要求82-137中任一项所述的试剂盒，其中所述有义链和反义链包含选自下组的核苷酸序列：
142.根据权利要求82-137中任一项所述的试剂盒，其中所述有义链包含seq id no:862的核苷酸序列并且所述反义链包含seq id no:952的核苷酸序列。
143.根据权利要求82-137中任一项所述的试剂盒，其中所述有义链包含seq id no:875的核苷酸序列并且所述反义链包含seq id no:965的核苷酸序列。
144.根据权利要求82-137中任一项所述的试剂盒，其中所述有义链包含seq id no:876的核苷酸序列并且所述反义链包含seq id no:966的核苷酸序列。
145.根据权利要求82-137中任一项所述的试剂盒，其中所述有义链包含seq id no:920的核苷酸序列并且所述反义链包含seq id no:1010的核苷酸序列。
146.根据权利要求82-137中任一项所述的试剂盒，其中所述有义链和反义链包含选自下组的核苷酸序列：
147.根据权利要求82-137中任一项所述的试剂盒，其中所述有义链和反义链包含选自下组的核苷酸序列：
148.根据权利要求82-137中任一项所述的试剂盒，其中所述有义链和反义链包含选自下组的核苷酸序列：
149.根据权利要求82-137中任一项所述的试剂盒，其中所述有义链包含seq id no:11、39、67和71中任一者的核苷酸序列。
150.根据权利要求82-137中任一项所述的试剂盒，其中所述反义链包含seq id no:12、40、68和72中任一者的核苷酸序列。
151.根据权利要求82-137中任一项所述的试剂盒，其中所述有义链和反义链包含选自下组的核苷酸序列：
152.根据权利要求82-137中任一项所述的试剂盒，其中所述有义链包含选自seq idno:1042、1055、1056和1100的核苷酸序列。
153.根据权利要求82-137和152中任一项所述的试剂盒，其中所述反义链包含选自seqid no:1132、1145、1146和1190的核苷酸序列。
154.根据权利要求82-137中任一项所述的试剂盒，其中所述有义链和反义链包含选自下组的核苷酸序列：
155.根据权利要求82-137中任一项所述的试剂盒，其中所述有义链包含seq id no:1042的核苷酸序列并且所述反义链包含seq id no:1132的核苷酸序列。
156.根据权利要求82-137中任一项所述的试剂盒，其中所述有义链包含seq id no:1055的核苷酸序列并且所述反义链包含seq id no:1145的核苷酸序列。
157.根据权利要求82-137中任一项所述的试剂盒，其中所述有义链包含seq id no:1056的核苷酸序列并且所述反义链包含seq id no:1146的核苷酸序列。
158.根据权利要求82-137中任一项所述的试剂盒，其中所述有义链包含seq id no:1100的核苷酸序列并且所述反义链包含seq id no:1190的核苷酸序列。
159.根据权利要求82-137中任一项所述的试剂盒，其中所述有义链和反义链包含选自下组的核苷酸序列：
160.根据权利要求82-137中任一项所述的试剂盒，其中所述有义链和反义链包含选自下组的核苷酸序列：
161.根据权利要求82-137中任一项所述的试剂盒，其中所述有义链和反义链包含选自下组的核苷酸序列：
