本发明公开了衍生自烟酸的新型前药及其药物组合物，其可用于治疗或预防各种以线粒体功能障碍为特征的医学疾病。所述化合物及其药物组合物可用于治疗或预防代谢性疾病、心血管疾病、脑血管疾病、肝脏疾病、肾脏疾病或肌肉疾病。
背景技术：
1、线粒体功能障碍是慢性和急性炎症和代谢状况的标志，通常与nad+耗竭有关。有3种已建立的nad+合成途径：补救途径利用烟酰胺，从头合成利用色氨酸，preiss-handler途径利用烟酸。preiss handler途径在代谢活跃的器官(包括肝脏、肾脏、大脑和骨骼肌)中尤其重要。此外，烟酸直接调节参与脂质代谢的关键代谢酶。
2、烟酸(nictinic acid)或烟酸(niacin)已被用于治疗高甘油三酯血症和最近的线粒体肌病。这些益处基于直接调节几种关键代谢酶的独特机制，以及提高关键重要器官中nad+水平的广泛益处。然而，烟酸与限制其使用的剂量限制性潮红(flushing)不良事件有关。潮红是由烟酸与gpr109a受体的相互作用介导的。此外，烟酸在重要器官中的渗透和/或保留较差，可迅速清除。这需要大量剂量才能达到疗效；大多数患者对烟酸剂量递增的耐受性较差。
3、对于一种新的方法来提高生物利用度并显著提高烟酸的细胞内浓度，以最大限度地发挥烟酸的药理学作用，这是一个尚未满足的主要需求。目前，烟酸无法做到这一点。在肾脏、肝脏和肌肉等关键重要器官中保持烟酸的持续水平，将在与严重器官损伤相关的疾病中提供更高的疗效。
技术实现思路
1、本文提供了这些和其他需求，因为所公开的内容可以独特地逆转重要器官中的线粒体和代谢功能障碍。在一个方面，提供结构式(i)：的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中r1为-h、r8c(o)-、r2是-h或r9c(o)-；r3是-h或r10c(o)-；r4为-h、烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、芳基、取代芳基、芳烷基、取代芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、取代杂芳烷基、r11c(o)-或r6是-h、烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、芳基、取代芳基、芳烷基、取代芳烷基、杂芳基、取代杂芳基、杂芳烷基或取代杂芳烷基；r5、r7、r8、r9、r10和r11独立地为烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、芳基、取代芳基、芳烷基、取代芳烷基、杂芳基、取代杂芳基、杂芳烷基或取代杂芳烷基；
2、条件是r1或r4中的至少一个是与烟酸相比，结构式(i)化合物可以提供更有效的递送和随后转化为nad+，具有更高的疗效和安全性。
3、还提供了衍生物，包括本文所述化合物的盐、酯、烯醇醚、烯醇酯、溶剂化物、水合物、代谢物和前药。进一步提供了药物组合物，其包括本文提供的化合物和药学上可接受的载体。
4、在另一个方面，治疗、预防或改善医学疾病症状的方法，例如代谢疾病、心血管疾病、脑血管疾病、肝脏疾病、肾脏疾病或肌肉疾病。
1.一种结构式(i)的化合物：
2.根据权利要求1所述的化合物，其中r4是-h、烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、r11c(o)-或
3.根据权利要求1所述的化合物，其中r4是-h、烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、r11c(o)-或
4.根据权利要求1所述的化合物，其中r4是烷基、烯基、r11c(o)-或
5.根据权利要求1所述的化合物，其中r8、r9、r10和r11独立地为烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中r8和r11是烷基、取代烷基、烯基、取代烯基或杂芳基，r9和r10独立地为烷基、取代烷基、烯基或取代烯基。
7.根据权利要求1所述的化合物，其中r8和r11是烷基、取代烷基、烯基、取代烯基或杂芳基，r9和r10独立地为-ch3、-c2h5、-c3h7、-ch(ch3)2、-ch2ch(ch3)2、-ch(c2h5)(ch2)2ch3、或-ch(nh2)ch(ch3)2。
8.根据权利要求1所述的化合物，其中r8和r11独立地为-ch3、-c2h5、-c3h7、-ch(ch3)2、-ch2ch(ch3)2、-ch(c2h5)(ch2)2ch3或-ch(nh2)ch(ch3)2或杂芳基，r9和r10独立地为-ch3、-c2h5、-c3h7、-ch(ch3)2、-ch2ch(ch3)2、-ch(c2h5)(ch2)2ch3、或-ch(nh2)ch(ch3)2。
9.根据权利要求1所述的化合物，其中r9和r10独立地为-ch3、-c2h5、-c3h7、-ch(ch3)2、-ch2ch(ch3)2、-ch(c2h5)(ch2)2ch3或-ch(nh2)ch(ch3)2。
10.根据权利要求1所述的化合物，其中r1为
11.根据权利要求1所述的化合物，其中r5是烷基、烯基、芳基、取代芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基。
12.根据权利要求1所述的化合物，其中r5是烷基、烯基、芳基或取代芳基。
13.根据权利要求1所述的化合物，其中r5是芳基。
14.根据权利要求1所述的化合物，其中r6是-h、烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基。
15.根据权利要求1所述的化合物，其中r6是-h、烷基、取代烷基、芳烷基或杂芳烷基。
16.根据权利要求1所述的化合物，其中r7是烷基、烯基、芳基、取代芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基。
17.根据权利要求1所述的化合物，其中r7是烷基、烯基或芳烷基。
18.根据权利要求1所述的化合物，其中r5是烷基、烯基、芳基或取代的芳基，r6是烷基、取代烷基、芳烷基或杂芳烷基，r7是烷基、烯基或芳烷基。
19.根据权利要求1所述的化合物，其中r5是芳基或芳烷基，r6是烷基、取代烷基、芳烷基或杂芳烷基，r7是烷基、烯基或芳烷基。
20.根据权利要求1所述的化合物，其为式(ii)：
21.根据权利要求20所述的化合物，其中r9、r10和r11独立地为烷基或取代烷基。
22.根据权利要求20所述的化合物，其中r9、r10和r11独立地为-ch3、-c2h5、-c3h7、-ch(ch3)2、-ch2ch(ch3)2、-ch(c2h5)(ch2)2ch3或-ch(nh2)ch(ch3)2。
23.根据权利要求20所述的化合物，其中r2为r9c(o)-，r3为r10c(o)-，r4为-h。
24.根据权利要求23所述的化合物，其中r9和r10独立地为烷基或取代烷基。
25.根据权利要求23所述的化合物，其中r9和r10独立地为-ch3、-c2h5、-c3h7、-ch(ch3)2、-ch2ch(ch3)2、-ch(c2h5)(ch2)2ch3或-ch(nh2)ch(ch3)2。
26.根据权利要求20所述的化合物，其中r2为r9c(o)-，r3为r10c(o)-，r4为烷基。
27.根据权利要求26所述的化合物，其中r9和r10独立地为烷基或取代烷基。
28.根据权利要求26所述的化合物，其中r9和r10独立地为-ch3、-c2h5、-c3h7、-ch(ch3)2、-ch2ch(ch3)2、-ch(c2h5)(ch2)2ch3或-ch(nh2)ch(ch3)2。
29.根据权利要求20所述的化合物，其中r2为r9c(o)-，r3为r10c(o)-，r4为r11c(o)-。
30.根据权利要求29所述的化合物，其中r9、r10和r11独立地为烷基或取代烷基。
31.根据权利要求29所述的化合物，其中r9、r10和r11独立地为-ch3、-c2h5、-c3h7、-ch(ch3)2、-ch2ch(ch3)2、-ch(c2h5)(ch2)2ch3或-ch(nh2)ch(ch3)2。
32.根据权利要求20所述的化合物，其中r2是-h，r3是r10c(o)-，r4是r11c(o)-。
33.根据权利要求32所述的化合物，其中r10和r11独立地为烷基或取代烷基。
34.根据权利要求32所述的化合物，其中r10和r11独立地为-ch3、-c2h5、-c3h7、-ch(ch3)2、-ch2ch(ch3)2、-ch(c2h5)(ch2)2ch3或-ch(nh2)ch(ch3)2。
35.根据权利要求20所述的化合物，其中r2是r9c(o)-，r3是-h，r4是r11c(o)-。
36.根据权利要求35所述的化合物，其中r9和r11独立地为烷基或取代烷基。
37.根据权利要求35所述的化合物，其中r9和r11独立地为-ch3、-c2h5、-c3h7、-ch(ch3)2、-ch2ch(ch3)2、-ch(c2h5)(ch2)2ch3或-ch(nh2)ch(ch3)2。
38.根据权利要求1所述的化合物，其为式(iii)：
39.根据权利要求38所述的化合物，其中r8、r9和r10独立地为烷基或取代烷基。
40.根据权利要求38所述的化合物，其中r8、r9和r10独立地为-ch3、-c2h5、-c3h7、-ch(ch3)2、-ch2ch(ch3)2、-ch(c2h5)(ch2)2ch3或-ch(nh2)ch(ch3)2。
41.根据权利要求38所述的化合物，其中r1为r8c(o)-，r2为r9c(o)-，r3为r10c(o)-。
42.根据权利要求41所述的化合物，其中r8、r9和r10独立地为烷基或取代烷基。
43.根据权利要求41所述的化合物，其中r8、r9和r10独立地为-ch3、-c2h5、-c3h7、-ch(ch3)2、-ch2ch(ch3)2、-ch(c2h5)(ch2)2ch3或-ch(nh2)ch(ch3)2。
44.根据权利要求38所述的化合物，其中r1为-h，r2为r9c(o)-，r3为r10c(o)-。
45.根据权利要求44所述的化合物，其中r9和r10独立地为烷基或取代烷基。
46.根据权利要求44所述的化合物，其中r9和r10独立地为-ch3、-c2h5、-c3h7、-ch(ch3)2、-ch2ch(ch3)2、-ch(c2h5)(ch2)2ch3或-ch(nh2)ch(ch3)2。
47.根据权利要求38所述的化合物，其中r1是r8c(o)-，r2是-h，r3是r10c(o)-。
48.根据权利要求47所述的化合物，其中r8和r10独立地为烷基或取代烷基。
49.根据权利要求47所述的化合物，其中r8和r10独立地为-ch3、-c2h5、-c3h7、-ch(ch3)2、-ch2ch(ch3)2、-ch(c2h5)(ch2)2ch3或-ch(nh2)ch(ch3)2。
50.根据权利要求38所述的化合物，其中r1为r8c(o)-，r2为r9c(o)-，r3为-h。
51.根据权利要求50所述的化合物，其中r8和r9独立地为烷基或取代烷基。
52.根据权利要求50所述的化合物，其中r8和r9独立地为-ch3、-c2h5、-c3h7、-ch(ch3)2、-ch2ch(ch3)2、-ch(c2h5)(ch2)2ch3或-ch(nh2)ch(ch3)2。
53.根据权利要求1所述的化合物，其为式(iv)：
54.根据权利要求53所述的化合物，其中r9和r10独立地为烷基或取代烷基。
55.根据权利要求53所述的化合物，其中r9和r10独立地为-ch3、-c2h5、-c3h7、-ch(ch3)2、-ch2ch(ch3)2、-ch(c2h5)(ch2)2ch3或-ch(nh2)ch(ch3)2。
56.根据权利要求53所述的化合物，其中r2为r9c(o)-，r3为r10c(o)-，r9和r10独立地为烷基或取代烷基。
57.根据权利要求56所述的化合物，其中r5为芳基或芳基，r6为烷基、取代烷基、芳基或芳烷基，r7为烷基、烯基或芳烷基。
58.根据权利要求57所述的化合物，其中r9和r10独立地为-ch3、-c2h5、-c3h7、-ch(ch3)2、-ch2ch(ch3)2、-ch(c2h5)(ch2)2ch3或-ch(nh2)ch(ch3)2。
59.根据权利要求58所述的化合物，其中r5为苯基、萘基或苄基，r6为ch3、-c2h5，r7为-ch3、-c2h5、-c3h7、-ch(ch3)2、-ch2ch(ch3)2、-ch(c2h5)(ch2)2ch3或环丙基。
60.根据权利要求53所述的化合物，其中r2为-h，r3为r10c(o)-，r10为烷基或取代烷基。
61.根据权利要求60所述的化合物，其中r5为芳基或芳基，r6为烷基、取代烷基、芳基或芳烷基，r7为烷基、烯基或芳烷基。
62.根据权利要求61所述的化合物，其中r10为-ch3、-c2h5、-c3h7、-ch(ch3)2、-ch2ch(ch3)2、-ch(c2h5)(ch2)2ch3或-ch(nh2)ch(ch3)2。
63.根据权利要求62所述的化合物，其中r5为芳基或芳烷基，r6为烷基、取代烷基、芳基或芳烷基，r7为烷基、烯基或芳烷基。
64.根据权利要求63所述的化合物，其中r5为苯基、萘基或苄基，r6为ch3、-c2h5，r7为-ch3、-c2h5、-c3h7、-ch(ch3)2、-ch2ch(ch3)2、-ch(c2h5)(ch2)2ch3或环丙基。
65.根据权利要求53所述的化合物，其中r2为r9c(o)-，r3为-h，r9为烷基或取代烷基。
66.根据权利要求65所述的化合物，其中r5为芳基或芳烷基，r6为烷基、取代烷基、芳基或芳烷基，r7为烷基、烯基或芳烷基。
67.根据权利要求66所述的化合物，其中r9为-ch3、-c2h5、-c3h7、-ch(ch3)2、-ch2ch(ch3)2、-ch(c2h5)(ch2)2ch3或-ch(nh2)ch(ch3)2。
68.根据权利要求67所述的化合物，其中r5为苯基、萘基或苄基，r6为ch3、-c2h5，r7为-ch3、-c2h5、-c3h7、-ch(ch3)2、-ch2ch(ch3)2、-ch(c2h5)(ch2)2ch3或环丙基。
69.根据权利要求1所述的化合物，其具有结构：
70.根据权利要求1所述的化合物，其具有结构：
71.一种药物组合物，其包含权利要求1所述的化合物和药学上可接受的赋形剂。
72.一种预防或治疗有需要的受试者的代谢紊乱、心血管疾病、脑血管疾病、肝脏疾病、肾脏疾病或肌肉疾病的方法，包括向所述受试者施用有效治疗量的权利要求1所述的化合物。
73.根据权利要求72所述的方法，其中所述代谢紊乱为1型或2型糖尿病、糖耐量受损、胰岛素抵抗、肥胖、高脂血症、血脂异常、高胆固醇血症或高甘油三酯血症；所述心血管疾病为心肌病、心力衰竭或心肌缺血、梗死或缺血再灌注损伤(iri)；所述脑血管疾病为中风或脑缺血、神经炎症、多发性硬化、肝性脑病、神经退行性变、帕金森病、疾病或阿尔茨海默氏病；所述肝脏疾病为非酒精性脂肪性肝脏疾病(nafld)、非酒精性脂肪性肝炎(nash)、酒精性肝脏疾病、酒精性肝炎、酒精性脂肪性肝炎、肝纤维化、肝硬化、肝硬化、肝功能衰竭、急性肝功能衰竭或慢性肝功能衰竭；所述肾脏疾病为急性肾损伤或肾缺血或iri和慢性肾病，包括糖尿病肾病；所述肌肉疾病包括肌肉萎缩、恶病质、少肌症、肌营养不良、杜氏肌营养不良症(dmd)、肌炎、神经肌肉变性、共济失调、脊髓小脑性共济失调、成人发病的线粒体肌病、friedreich共济失调或共济失调毛细血管扩张症。
74.一种提高烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(nad+)水平或/并在受试者的细胞类型或组织中提供细胞保护的方法，包括向受试者施用有效治疗量的权利要求1所述的化合物。
75.一种增加烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(nad+)水平或/并在需要时在受试者的细胞类型或组织中提供细胞保护的方法，包括向所述受试者施用有效治疗量的权利要求1所述的化合物和有效治疗量的聚(adp核糖)聚合酶(parp)抑制剂，parp抑制剂的有效治疗量小于parp抑制剂用作抗癌剂时的量。
