本发明涉及有机合成的，具体涉及一种3-三氟甲基-2-吡嗪甲酸酯类化合物的制备方法。
背景技术：
1、3-三氟甲基-2-吡嗪甲酸酯是一种具有杀菌活性的化合物，而3-三氟甲基-2-吡嗪甲酸酯水解成羧酸，衍生化可制备具有吡嗪酰胺结构的琥珀酸脱氢酶抑制剂（sdhi）类杀菌剂：联苯吡嗪菌胺（pyraziflumidsha）。化学结构如下：
2、；
3、3-三氟甲基-2-吡嗪甲酸酯是合成联苯吡嗪菌胺的关键中间体。3-三氟甲基-2-吡嗪甲酸酯结构如下：
4、；
5、其中r为甲基或乙基。
6、有关联苯吡嗪菌胺前体3-三氟甲基-2-吡嗪甲酸酯的合成路线有：
7、路线一：文献 journal of pesticide science (tokyo, japan) (2017), 42(4), 151-157中报道了如下路线：
8、；
9、由3-氯-2-吡嗪甲酸甲酯和三氟甲基化试剂二氟(氟代磺)乙酸甲酯在碘化亚铜催化下，dmf溶剂中以62%的收率得到3-三氟甲基-2-吡嗪甲酸甲酯。方法一的存在的主要问题是，三氟甲基化试剂价格贵导致生产成本高。
10、路线二：专利wo2010055884中记载了以三氟丙酮酸甲酯与乙二胺为起始原料合环、氧化脱氢得到3-(三氟甲基)-2(1h)-吡嗪酮；后经氯代得到2-氯-3-(三氟甲基)吡嗪的合成方法。专利jp2009242244中记载了2-氨基-3,3,3-三氟丙酰胺与乙二醛在氢氧化锂作用下生成3-三氟甲基-2-(1h)-吡嗪酮，后经氯代得到2-氯-3-三氟甲基吡嗪的合成方法。专利jp2017019733中记载了2-氯-3-(三氟甲基)吡嗪与一氧化碳，120℃在钯催化剂作用下反应生成3-三氟甲基-2-吡嗪甲酸甲酯。合成路线如下：
11、；
12、方法二存在的问题是所需的三氟丙酮酸甲酯原料或2-氨基-3,3,3-三氟丙酰胺原料其制备过程复杂、制备收率不高、环境污染大，且上述方法路线需要使用一氧化碳插羰偶联，偶联用的催化剂昂贵，从而使得该方法的整体成本上升。
13、方法三：专利wo2010122794中记载了一种3-三氟甲基-2-吡嗪甲酸乙酯的合成方法，使用2-氯-4,4,4-三氟乙酰乙酸乙酯与乙二胺盐酸盐在叠氮化钠、pd/c存在下，进行取代缩合反应，合成了3-三氟甲基-2-吡嗪甲酸乙酯。合成路线如下：
14、；
15、方法三存在的问题是，原料2-氯4,4,4-三氟乙酰乙酸乙酯价格贵，虽然可以使用价格便宜的三氟乙酰乙酸乙酯与氯气对α-亚甲基进行氯代来获得，但这无疑对使用氯气的装备及安全操作提出了更高的要求。同时2-氯4,4,4-三氟乙酰乙酸乙酯使用易制爆叠氮化钠生成叠氮三氟乙酸乙酯，在pd/c作用下经过还原反应，脱除一份子氮气，生成亚胺中间体，随后在水的作用下亚胺基进一步水解生成1,2,3-三碳基化合物与乙二胺盐酸盐进行缩合反应，得到3-三氟甲基-2-吡嗪甲酸乙酯。叠氮化钠和pd/c的使用使得工业化困难重重。
16、方法四：专利wo2018041853中记载了使用三氟乙酰羟亚胺乙酸乙酯与乙二胺在三甲氧基磷作用下发生缩合环化、溴素氧化芳构化反应生成3-三氟甲基-2-吡嗪甲酸乙酯。合成路线如下：
17、；
18、方法四中存在的问题是，起始原料的三氟乙酰乙酸乙酯与大量的亚硝酸钠或亚硝酸叔丁酯进行亚硝化反应，制备过程复杂对环境危害大，同时该路线合成中需使用三甲氧基磷，三甲氧基磷遇高热、明火或与氧化剂接触，有引起燃烧的危险，有一定的危险性，其他添加物也比较多较为复杂，还需要使用危险性较高的溴素作为氧化芳构化试剂，工业生产安全性不佳。
19、方法五：专利cn112645890a中记载了使用乙二醛二肟、三氟乙酰乙酸甲酯和硼氢化钾制备的4,4,4-三氟-2-丁烯酸甲酯，然后在路易斯酸催化剂作用下得到1,4-二羟基-3-三氟甲基-1,2,3,4-四氢-2-吡嗪甲酸甲酯。随后在氮气保护下，滴加三氯化钛脱水反应生成3-三氟甲基-2-吡嗪甲酸甲酯。合成路线如下：
20、；
21、方法五中存在的问题是，4,4,4-三氟-2-丁烯酸甲酯制备中需要使用比较危险的硼氢化钾，与乙二醛二肟合环需要使用比较贵的氯化镧，使用危险化学品三氯化钛进行脱水，脱水过程中剧烈放热，反应操作性大大降低，不宜工业化。
22、方法六：cn113651761 中记载了硝酸铜与过硫酸胺作为氧化剂，将三氟乙酰乙酸乙酯原位氧化为三氟乙酰基氧代乙酸乙酯，在于乙二胺进行缩合、芳构化反应制得3-三氟甲基-2-吡嗪甲酸乙酯。合成路线如下：
23、；
24、方法六虽然反应原料和试剂价廉易得，看似反应条件温和，却存在大量的安全隐患，氧化、缩合、氧化芳构化三步中间体不分离，在过硫酸胺过氧化物的存在下可能存在一些未可知的安全隐患，并且乙二胺属于易制爆，易被过氧化物氧化存在安全风险。
25、综上所述，开发一种简单、绿色、安全、经济有效的合成3-三氟甲基-2-吡嗪甲酸酯的合成方法、合成工艺是十分迫切且很有必要的事情。
技术实现思路
1、针对现有合成3-三氟甲基-2-吡嗪甲酸酯类化合物时存在的反应条件苛刻，原料价格昂贵等问题，本发明提供一种3-三氟甲基-2-吡嗪甲酸酯类化合物的制备方法，以解决上述问题。本发明以乙二醛和盐酸羟胺为原料，经缩合、氧化、环合、还原得到3-三氟甲基-2-吡嗪甲酸酯类化合物。本发明反应条件温和，产物收率高，适合大规模工业化生产。
2、本发明技术方案如下：
3、一种3-三氟甲基-2-吡嗪甲酸酯类化合物的制备方法，包括以下步骤：（1）以乙二醛和盐酸羟胺为原料，经缩合反应得到乙二肟；（2）乙二肟经氧化得到式ⅳ化合物（1,2,5-噁二唑-2-氧化物）；（3）式ⅳ化合物与式ⅲ化合物（三氟乙酰乙酸酯）环化得到式ⅱ化合物（3-三氟甲基-2-吡嗪甲酸酯-1,4-二氧化物）；（4）式ⅱ化合物经还原得到式ⅰ化合物（3-三氟甲基-2-吡嗪甲酸酯）；反应路线如下：
4、；
5、式中，r为c1~c4的烷基。
6、进一步的，步骤（1）为：向反应器中分别加入盐酸羟胺和乙二醛水溶液，0~10℃滴加氢氧化钠水溶液，升温至50~60℃保温反应；反应结束后降温至20~30℃，过滤得乙二肟。
7、进一步的，步骤（2）为：向反应器中加入乙二肟和溶剂，然后加入碘苯二甲酯，20~30℃反应；反应结束后去除溶剂，加入冰水，乙酸乙酯萃取；有机相浓缩得式ⅳ化合物。
8、进一步的，步骤（3）为：向反应器中加入式ⅳ化合物和溶剂，然后加入式ⅲ化合物，在碱的催化下25~30℃反应，反应结束后过滤得式ⅱ化合物。
9、进一步的，式ⅳ化合物、式ⅲ化合物和碱的摩尔比为2:3:2；溶剂用量为以式ⅳ化合物质量计10g/g。
10、进一步的，溶剂选自丙酮、乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、甲苯、dmf、dmac、dmso、二甲苯、氯苯、三甲苯、四氢呋喃、甲基四氢呋喃或1,4-二氧六环中的至少一种；优选丙酮。
11、碱选自无机碱或有机碱，无机碱选自碳酸钠、碳酸钾、磷酸钾、磷酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钙、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸铯、氟化钾或氟化铯中的一种；有机碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、三乙烯二胺、dbu、tdu、吡啶或dmap中的一种；优选碳酸钾。
12、进一步的，步骤（4）为：向反应器中加入式ⅱ化合物和还原试剂进行还原反应；反应结束后过滤，滤液浓缩得式ⅰ化合物。
13、进一步的，还原反应采用催化加氢法、硫化物还原法、三氯硅烷-tea或三氯硅烷-dipea-三苯基膦体系中的一种；催化加氢法使用pd/c、雷尼镍或铂炭作为催化剂，氢气进行还原；还可以使用fe/nh4cl、fe/乙酸、锌粉、碘化亚铜/甲醇、sncl2·2h2o/乙酸等体系进行还原反应；硫化物还原法使用na2s、nash、na2s2o4作为还原剂；反应溶剂选自醇、乙醇、异丙醇、甲苯、乙酸乙酯、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚、dmf、dmac中的一种，优选甲醇。
14、本发明的有益效果在于：
15、本发明提供一种以价廉易得的乙二醛、羟胺、三氟乙酰乙酸酯为原料合成3-三氟甲基-2-吡嗪甲酸酯的方法。本发明反应条件不苛刻、工艺简单、成本低、收率高、三废少、本质安全性高、生产效率高且绿色环保，适合大规模工业化生产。
1.一种3-三氟甲基-2-吡嗪甲酸酯类化合物的制备方法，其特征在于，反应式如下：
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）为：向反应器中分别加入盐酸羟胺和乙二醛水溶液，0~10℃滴加氢氧化钠水溶液，升温至50~60℃保温反应；反应结束后降温至20~30℃，过滤得乙二肟。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（2）为：向反应器中加入乙二肟和溶剂，然后加入碘苯二甲酯，20~30℃反应；反应结束后去除溶剂，加入冰水，乙酸乙酯萃取；有机相浓缩得式ⅳ化合物。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（3）为：向反应器中加入式ⅳ化合物和溶剂，然后加入式ⅲ化合物，在碱的催化下25~30℃反应，反应结束后过滤得式ⅱ化合物。
5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，式ⅳ化合物、式ⅲ化合物和碱的摩尔比为2:3:2；溶剂用量为以式ⅳ化合物质量计10g/g。
6.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，溶剂选自丙酮、乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、甲苯、dmf、dmac、dmso、二甲苯、氯苯、三甲苯、四氢呋喃、甲基四氢呋喃或1,4-二氧六环中的至少一种。
7.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，碱选自无机碱或有机碱，无机碱选自碳酸钠、碳酸钾、磷酸钾、磷酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钙、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸铯、氟化钾或氟化铯中的一种；有机碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、三乙烯二胺、dbu、tdu、吡啶或dmap中的一种。
8.如权利要求4或7任一所述的制备方法，其特征在于，碱为碳酸钾。
9.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（4）为：向反应器中加入式ⅱ化合物和还原试剂进行还原反应；反应结束后过滤，滤液浓缩得式ⅰ化合物。
10.如权利要求9所述的制备方法，其特征在于，还原反应采用催化加氢法、硫化物还原法、三氯硅烷-tea或三氯硅烷-dipea-三苯基膦体系中的一种；催化加氢法使用pd/c、雷尼镍或铂炭作为催化剂，氢气进行还原；或使用fe/nh4cl、fe/乙酸、锌粉、碘化亚铜/甲醇、sncl2·2h2o/乙酸体系进行还原反应；硫化物还原法使用na2s、nash、na2s2o4作为还原剂；反应溶剂选自醇、乙醇、异丙醇、甲苯、乙酸乙酯、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚、dmf、dmac中的一种。
