本发明涉及生物医用高分子的，具体涉及一种复裹型植物多肽载药纳米颗粒及其制备方法。
背景技术：
1、化学治疗是目前应用于癌症治疗的主要方案，化疗可以治疗部分局部和转移性癌症，可单独使用或与其他形式的治疗联合使用。传统的化学治疗药物在实际临床应用中具有一定特殊性，如：传统化疗药物的水溶性极差，许多传统化疗药物需要与其相应的溶剂配合使用，这使得药物对人体的负担增大，副作用增多；缺乏选择性，传统的化疗药物在对癌细胞起抑制作用的同时也会对快速增长的正常人体细胞产生作用，导致正常的人体细胞死亡；产生多药耐药性，这主要是由于细胞膜中的外排泵增加，其负责将各种抗癌药物转运出细胞。事实上，化疗药物对人体正常组织及器官的损害是导致癌症患者高死亡率的重要因素。
2、大多数可用的抗癌药物都有高毒性，如紫杉醇、环磷酰胺和阿霉素dox等，这些药物被全身性地施用给患者，药物无差别的细胞毒性限制了能够在肿瘤组织处累积的药物浓度。尽管在过去的几十年里，智能药物控制释放系统已经被研究应用于癌症治疗中，但目前只有少数被批准并进入临床试验。主要有待解决的关键问题包括：缺乏足够的载药量、在病灶部位适当的药物释放动力学、较低的细胞摄取、药物在脱靶器官积累(如肝和脾)、药物释放不充分以及缺乏对药物释放模式的控制等。
3、在过去的几年中，为了解决目前使用的药物控制释放系统的这些问题，已经研究和设计制造了各种不同的药物控制释放系统，以更好地控制药物释放，包括通过被动、主动以及敏感响应机制提高在肿瘤部位的药物积累；使用适当的刺激来控制负载药物的释放；在足够长的时间内以可控的速率释放负载的药物；到达肿瘤前须在血液中循环至少24-30小时，在此期间应缓慢释放药物。通过这些方法，药控制释放系统能够部分解决传统药物释放系统中相关的两个主要问题：药物的暴释和不受控制的释放，除了将药物浓度控制在治疗所需的有效浓度之外，还能降低药物对于正常组织的损伤，还能降低给药频率，从而潜在地改善患者对药物的依从性。
4、因此，有必要开发一种可用于疏水性药物的释放，降低药物对于正常组织的损伤，还能降低给药频率的多肽载药纳米颗粒。
技术实现思路
1、本发明的目的在于提供一种复裹型缓释植物多肽载药纳米颗粒，植物多肽复裹于氧化还原敏感植物多肽载药纳米颗粒的外表面制备而成，可用于疏水性药物的释放，改善疏水性药物的水溶性，具有一定的缓释能力，降低药物对人体的毒性，提高药物的治疗效率。
2、为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
3、在本发明的第一方面，提供一种复裹型缓释植物多肽载药纳米颗粒，所述复裹型缓释植物多肽载药纳米颗粒为植物多肽复裹于氧化还原敏感植物多肽载药纳米颗粒的外表面制备而成；
4、其中，所述氧化还原敏感植物多肽载药纳米颗粒以植物多肽和疏水性药物为原料，引入氧化还原敏感结构的单体，以醇和水的混合溶液为溶剂，在交联剂的作用下制备得到。
5、优选地，所述复裹中，所述植物多肽与所述氧化还原敏感植物多肽载药纳米颗粒的质量比范围为比范围为3-6:20，该比例过低则不能形成有效包覆，该比例过高会使得载药纳米颗粒粒径过大，不利于药物输送；
6、优选地，所述植物多肽包括小米多肽、大豆多肽、花生多肽和玉米多肽中的至少一种。所述小米多肽、大豆多肽、花生多肽和玉米多肽可直接购买市售商品。
7、优选地，所述疏水性药物包括阿霉素或其盐酸盐、厄洛替尼或其盐酸盐、姜黄素或其盐酸盐、紫杉醇或其盐酸盐、甲氨蝶呤或其盐酸盐、布洛芬或其盐酸盐中的至少一种。
8、优选地，所述氧化还原敏感结构的单体包括胱胺盐酸盐、二硫代二丙酸、二丙烯酰胺、二硫代二羧酸中的至少一种。
9、在本发明的第二方面，提供了所述的复裹型缓释植物多肽载药纳米颗粒的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
10、s1、将植物多肽和含有氧化还原敏感结构单体的水溶液混匀，并调节ph为8.0-9.0后继续反应至反应完全，获得混合体系；
11、s2、向所述混合体系中加入疏水性药物的醇溶液混匀，后加入交联剂至反应完全，获得产物；
12、s3、将所述产物除去醇溶液后过滤，剩余体系离心后取上清液，并冻干，得到氧化还原敏感植物多肽载药纳米颗粒。
13、s4、将所述氧化还原敏感植物多肽载药纳米颗粒溶于醇溶液中，加入植物多肽与交联剂，搅拌均匀，继续反应；
14、s5、所述反应完成后，除去醇溶液后有不溶物析出，过滤后的剩余体系离心并去上清液经冻干，得到复裹型植物多肽载药纳米颗粒。
15、进一步地，当所述疏水性药物为盐酸盐形式时，所述步骤s2具体包括：
16、向所述混合体系中加入疏水性药物的醇溶液混匀，后加入交联剂，调节溶液ph为8.0-9.0后继续反应至反应完全，获得产物。
17、所述调节溶液ph为8.0-9.0均可采用氢氧化钠或氢氧化钾。
18、优选地，所述疏水性药物与所述植物多肽的质量比为1-8：20。该质量比过小载药纳米颗粒中药物含量不能达到实际使用要求；该质量比过大药物不能完全被包载，损失量大，
19、优选地，所述步骤s1中，所述含氧化还原敏感结构的单体与所述植物多肽的比例范围在2-8：20之间。该比例过小对于氧化还原的敏感不显著；该比例过大不利于对疏水性药物的包载以及载药纳米颗粒的成型。优选地，所述步骤s1中，所述含有氧化还原敏感结构单体与所述植物多肽的质量比为2-8：20。该质量比过小时，载药纳米颗粒的氧化还原性能不显著；该质量比过大时，载药纳米颗粒的药物包载性能下降，结构稳定性下降。
20、所述含有氧化还原敏感结构单体的水溶液的浓度范围在1mg/ml-4mg/ml(优选2mg/ml)。
21、上述技术方案中，所述步骤s1中，将植物多肽和含有氧化还原敏感结构单体的水溶液混匀中采用氢氧化钠或氢氧化钾调节溶液ph为8.0-9.0后继续反应至反应完全，获得混合体系；
22、这是因为需要脱去氧化还原敏感结构单体上的盐酸，将反应基团暴露出来，所以需要调节溶液ph为8.0-9.0。
23、优选地，所述步骤s2中，所述交联剂为戊二醛，所述交联剂与植物多肽的比例范围在10μl/20mg-100μl/20mg之间。该比例过小载药纳米颗粒结构不能很好地成型，结构较为松散；该比例过大时载体交联度大且致密，药物不能很好地被包载和释放。
24、优选地，所述步骤s2中，所述醇溶液为乙醇水溶液，所述乙醇水溶液中，水与乙醇的体积比为1:2-4。该体积比过小时，疏水性药物会从水中析出，载药量下降；该体积比过大时，多肽载体的溶解度下降，导致产率降低。
25、优选地，当所述疏水性药物为盐酸盐形式时，所述步骤s2具体包括：
26、向所述混合体系中加入疏水性药物的醇溶液混匀，后加入交联剂，采用氢氧化钠或氢氧化钾调节溶液ph为8.0-9.0后继续反应至反应完全，获得产物。
27、这是因为需要脱去盐酸盐药物上的盐酸，将反应基团暴露出来，所以需要调节溶液ph为8.0-9.0。
28、优选地，当所述含氧化还原敏感结构的单体和疏水性药物均为盐酸盐形式时，应在引入含氧化还原敏感结构的单体后，调节ph为8.0-9.0，并反应一段时间后再加入疏水性药物调节ph。这是因为需优先形成载体再对药物进行包裹，顺序颠倒或同时加入不利于药物包载。
29、优选地，所述步骤s2中，将疏水性药物的醇溶液滴加入步骤s1的混合体系中，滴加速度为1-2ml/min。
30、优选地，所述植物多肽载药纳米颗粒透射电镜下的脱水干态粒径范围为30-50nm，所述植物多肽载药纳米颗粒动态光散射分析仪下的水合粒径范围为100nm-360nm。
31、植物多肽属于天然高分子，本身对人体组织有极好的相容性，进入人体后，在微生物或者酶的作用下，分子链断裂而降解，最终在体内转化为单体或者经过代谢成水和二氧化碳。
32、优选地，所述步骤s4中，所述交联剂的体积与所述植物多肽的质量的比值范围为2-4μl/mg。
33、优选地，所述步骤s4中，所述交联剂包括戊二醛、乙二醛和邻苯二甲醛中的至少一种。
34、优选地，所述步骤s4中，所述氧化还原敏感植物多肽载药纳米颗粒与所述醇溶液的质量比或质量体积比为9-11mg/ml，所述醇溶液为乙醇，所述水与乙醇的体积比为1:2-4。
35、本发明具有以下优点和有益效果：
36、1、本发明的复裹型缓释植物多肽载药纳米颗粒，植物多肽复裹于氧化还原敏感植物多肽载药纳米颗粒的外表面制备而成，植物多肽与氧化还原敏感植物多肽载药纳米颗粒存在静电吸附及交联共同作用，从而使得制备得到的复裹型载药纳米颗粒具有良好的稳定性，产生了意料不到的技术效果：在模拟人体正常组织的10μm gsh的pbs中表现出平稳且长效的药物释放性能。
37、2、本发明的复裹型植物多肽载药纳米颗粒，不仅可改善疏水性药物的水溶性，降低药物对人体的毒性，提高药物的治疗效率；而且可以提供缓释性能，在足够长的时间内以可控的速率释放负载的药物。
38、3、本发明的复裹型植物多肽载药纳米颗粒，经复裹后依然保留载药纳米颗粒的优秀性能。且制备方法操作简单，使用植物多肽本身对载药纳米颗粒进行复裹，品质稳定，所制备载药纳米颗粒粒径可控，分散度集中，稳定性良好，适用于量产。
1.一种复裹型缓释植物多肽载药纳米颗粒，其特征在于：所述复裹型缓释植物多肽载药纳米颗粒为植物多肽复裹于氧化还原敏感植物多肽载药纳米颗粒的外表面制备而成；
2.根据权利要求1所述的氧化还原敏感植物多肽载药纳米颗粒，其特征在于：所述复裹中，所述植物多肽与所述氧化还原敏感植物多肽载药纳米颗粒的质量比为3-6:20。
3.根据权利要求1所述的复裹型缓释植物多肽载药纳米颗粒，其特征在于：所述氧化还原敏感结构的单体包括胱胺盐酸盐、二硫代二丙酸、二丙烯酰胺、二硫代二羧酸中的至少一种；所述植物多肽包括小米多肽、大豆多肽、花生多肽和玉米多肽中的至少一种；所述疏水性药物包括阿霉素或其盐酸盐、厄洛替尼或其盐酸盐、姜黄素或其盐酸盐、紫杉醇或其盐酸盐、甲氨蝶呤或其盐酸盐、布洛芬或其盐酸盐中的至少一种。
4.一种权利要求1-3任一所述的复裹型缓释植物多肽载药纳米颗粒的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：所述步骤s4中，所述交联剂的体积与所述植物多肽的质量的比值范围为2-4μl/mg。
6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：所述步骤s4中，所述交联剂包括戊二醛、乙二醛或邻苯二甲醛中的至少一种。
7.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：所述步骤s4中，所述氧化还原敏感植物多肽载药纳米颗粒与所述醇溶液的质量体积比为9-11mg/ml，所述醇溶液为乙醇，所述水与乙醇的体积比为1:2-4。
8.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：当所述疏水性药物为盐酸盐形式时，所述步骤s2具体包括：
