本发明属于医药，具体涉及一类含有不同磺胺氮原子取代基的氧桥双环-[2.2.1]-庚烯类化合物及其制备方法和应用。
背景技术：
1、近年来，乳腺癌已跃居成为女性最常见的癌症之一，而雌激素受体的过表达会导致乳腺癌的产生，因此抗雌激素药物被不断开发和应用。然而，研究表明，长期使用抗雌激素药物会引起强烈的副作用并导致耐药性乳腺癌的产生，因此，需要开发出针对雌激素受体这一靶点的具有新机制的抗乳腺癌药物。
技术实现思路
1、本发明的目的是提供一种含有不同磺胺氮原子取代基的氧桥双环-[2.2.1]-庚烯类化合物，至少可以解决现有技术中存在的部分缺陷。
2、为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
3、含有不同磺胺氮原子取代基的氧桥双环-[2.2.1]-庚烯类化合物，具有如下通式所示的结构：
4、
5、其中，x选自-h、-f或-cl；
6、r2选自
7、r1选自
8、优选的，所述的含有不同磺胺氮原子取代基的氧桥双环-[2.2.1]-庚烯类化合物选自下述化合物中任意一种：
9、5,6-双(4-羟基苯基)-n-(4-甲氧基苯基)-n-丙基-7-氧杂双环[2.2.1]庚-5-烯-2-磺酰胺；
10、5,6-双(4-羟基苯基)-n-(4-甲氧基苯基)-n-(3,3,3-三氟丙基)-7-氧杂双环[2.2.1]庚-5-烯-2-磺酰胺；
11、5,6-双(4-羟基苯基)-n-异丁基-n-(4-甲氧基苯基)-7-氧杂双环[2.2.1]庚-5-烯-2-磺酰胺；
12、5,6-双(4-羟基苯基)-n-异戊基-n-(4-甲氧基苯基)-7-氧杂双环[2.2.1]庚-5-烯-2-磺酰胺；
13、n-烯丙基-5,6-双(4-羟基苯基)-n-(4-甲氧基苯基)-7-氧杂双环[2.2.1]庚-5-烯-2-磺酰胺；
14、n-(2-羟乙基)-5,6-双(4-羟基苯基)-n-(4-甲氧基苯基)-7-氧杂双环[2.2.1]庚-5-烯-2-磺酰胺；
15、n-(2-氟-2-甲基丙基)-5,6-双(4-羟基苯基)-n-(4-甲氧基苯基)-7-氧杂双环[2.2.1]庚-5-烯-2-磺酰胺；
16、n-(环丙基甲基)-5,6-双(4-羟基苯基)-n-(4-甲氧基苯基)-7-氧杂双环[2.2.1]庚-5-烯-2-磺酰胺；
17、n-(环丁基甲基)-5,6-双(4-羟基苯基)-n-(4-甲氧基苯基)-7-氧杂双环[2.2.1]庚-5-烯-2-磺酰胺；
18、n-环己基-5,6-双(4-羟基苯基)-n-(4-甲氧基苯基)-7-氧杂双环[2.2.1]庚-5-烯-2-磺酰胺；
19、5,6-双(4-羟基苯基)-n-(4-甲氧基苯基)-n-苯基-7-氧杂双环[2.2.1]庚-5-烯-2-磺酰胺；
20、n-苄基-5,6-双(4-羟基苯基)-n-(4-甲氧基苯基)-7-氧杂双环[2.2.1]庚-5-烯-2-磺酰胺；
21、4,4'-(5-(吲哚啉-1-基磺酰基)-7-氧杂双环[2.2.1]庚-2-烯-2,3-二基)二苯酚；
22、4,4'-(5-((6-甲氧基-3,4-二氢喹啉-1(2h)-基)磺酰基)-7-氧杂双环[2.2.1]庚-2-烯-2,3-二基)二苯酚；
23、4,4'-(5-((3,4-二氢喹啉-1(2h)-基)磺酰基)-7-氧杂双环[2.2.1]庚-2-烯-2,3-二基)二苯酚；
24、5,6-双(3-氟-4-羟基苯基)-n-异戊基-n-(4-甲氧基苯基)-7-氧杂双环[2.2.1]庚-5-烯-2-磺胺；
25、n-(环丙基甲基)-5,6-双(3-氟-4-羟基苯基)-n-(4-甲氧基苯基)-7-氧杂双环[2.2.1]庚-5-烯-2-磺胺；
26、n-(环丁基甲基)-5,6-双(3-氟-4-羟基苯基)-n-(4-甲氧基苯基)-7-氧杂双环[2.2.1]庚-5-烯-2-磺胺；
27、n-环己基-5,6-双(3-氟-4-羟基苯基)-n-(4-甲氧基苯基)-7-氧杂双环[2.2.1]庚-5-烯-2-磺胺；
28、5,6-双(3-氯-4-羟基苯基)-n-异戊基-n-(4-甲氧基苯基)-7-氧杂双环[2.2.1]庚-5-烯-2-磺胺；
29、5,6-双(3-氯-4-羟基苯基)-n-(环丙基甲基)-n-(4-甲氧基苯基)-7-氧杂双环[2.2.1]庚-5-烯-2-磺胺；
30、5,6-双(3-氯-4-羟基苯基)-n-(环丁基甲基)-n-(4-甲氧基苯基)-7-氧杂双环[2.2.1]庚-5-烯-2-磺胺；
31、5,6-双(3-氯-4-羟基苯基)-n-环己基-n-(4-甲氧基苯基)-7-氧杂双环[2.2.1]庚-5-烯-2-磺胺；
32、5,6-双(2-氟-4-羟基苯基)-n-异戊基-n-(4-甲氧基苯基)-7-氧杂双环[2.2.1]庚-5-烯-2-磺胺；
33、o-(环丙基甲基)-5,6-双(2-氟-4-羟基苯基)-n-(4-甲氧基苯基)-7-氧杂双环[2.2.1]庚-5-烯-2-磺胺；
34、n-(环丁基甲基)-5,6-双(2-氟-4-羟基苯基)-n-(4-甲氧基苯基)-7-氧杂双环[2.2.1]庚-5-烯-2-磺胺；
35、n-环己基-5,6-双(2-氟-4-羟基苯基)-n-(4-甲氧基苯基)-7-氧杂双环[2.2.1]庚-5-烯-2-磺胺；
36、5,6-双(2-氯-4-羟基苯基)-n-异戊基-n-(4-甲氧基苯基)-7-氧杂双环[2.2.1]庚-5-烯-2-磺胺；
37、5,6-双(2-氯-4-羟基苯基)-n-(环丙基甲基)-n-(4-甲氧基苯基)-7-氧杂双环[2.2.1]庚-5-烯-2-磺胺；
38、5,6-双(2-氯-4-羟基苯基)-n-(环丁基甲基)-n-(4-甲氧基苯基)-7-氧杂双环[2.2.1]庚-5-烯-2-磺胺；
39、5,6-双(2-氯-4-羟基苯基)-n-环己基-n-(4-甲氧基苯基)-7-氧杂双环[2.2.1]庚-5-烯-2-磺胺。
40、另外，本发明还提供了上述含有不同磺胺氮原子取代基的氧桥双环-[2.2.1]-庚烯类化合物的制备方法，包括如下步骤：
41、s1、合成3,4-二(4-羟基苯基)-呋喃，或合成含有不同卤素取代的3,4-二(4-羟基苯基)-呋喃；
42、s2、合成乙烯磺酰胺衍生物；
43、s3、将步骤s1合成的3,4-二(4-羟基苯基)-呋喃或含有不同卤素取代的3,4-二(4-羟基苯基)-呋喃，与步骤s2合成的乙烯磺酰胺衍生物进行双烯合成反应，得到含有不同磺胺氮原子取代基的氧桥双环-[2.2.1]-庚烯类化合物。
44、具体的，所述步骤s1中，3,4-二(4-羟基苯基)-呋喃的合成线路如下：
45、
46、1)对甲氧基溴代苯乙酮的合成
47、称取对甲氧基苯乙酮、对甲苯磺酸和n-溴代琥珀酰亚胺于反应容器中，加入二氯甲烷溶解，溶解混合好的反应物在室温反应，采用tlc薄层色谱监测反应是否完全，待反应完全后减压脱溶，加入乙酸乙酯溶解，依次用2n稀盐酸、饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠洗涤，有机层无水naso4干燥，过滤旋干得粗品，经柱层析纯化后得白色固体化合物2，即对甲氧基溴代苯乙酮；
48、2)2-(4-甲氧基苯基)-2-羰基乙基-2-(4-甲氧基苯基)乙酸酯的合成
49、称取对甲氧基溴代苯乙酮和对甲氧基苯乙酸于反应容器中，加入无水乙腈溶解，缓慢滴加无水三乙胺，室温继续反应，采用tlc薄层色谱监测反应是否完全，待反应完全后蒸除乙腈和三乙胺，加入乙酸乙酯溶解，先后用2n稀盐酸、饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤旋干得粗品，经柱层析纯化后得黄色固体化合物4，即2-(4-甲氧基苯基)-2-羰基乙基-2-(4-甲氧基苯基)乙酸酯；
50、3)3,4-二(4-甲氧基-苯基)呋喃-2-酮的合成
51、无水无氧操作，在通氩气下，称取2-(4-甲氧基苯基)-2-羰基乙基-2-(4-甲氧基苯基)乙酸酯于反应容器中，加入无水二甲基亚砜溶剂溶解，缓慢滴加浓度80％的nah后，25℃反应，采用tlc薄层色谱监测反应是否完全，待反应完全后加入2n稀盐酸淬灭反应，将反应液用乙酸乙酯萃取，有机层无水naso4干燥，减压脱溶得到粗产物，再经硅胶柱纯化得到化合物5，即3,4-二(4-甲氧基-苯基)呋喃-2-酮；
52、4)3,4-二(4-羟基-苯基)呋喃-2-酮的合成
53、无水无氧操作，在通氩气下，称取3,4-二(4-甲氧基-苯基)呋喃-2-酮于反应容器中，加入二氯甲烷溶剂溶解，-20℃下加入bbr3反应12h后，加水淬灭反应，将反应液用乙酸乙酯萃取，并用饱和nahco3溶液洗涤，有机层无水naso4干燥，减压脱溶得到粗产物，再硅胶柱纯化得到化合物6，即3,4-二(4-羟基-苯基)呋喃-2-酮；
54、5)3,4-二(4-羟基-苯基)呋喃的合成
55、无水无氧操作，在通氩气下，称取3,4-二(4-羟基-苯基)呋喃-2-酮于反应容器中，-78℃下加入二异丁基氢化反应12h后，加入浓度4％h2so4淬灭反应，将反应液用乙酸乙酯萃取，并用饱和nacl溶液洗涤，有机层无水naso4干燥，减压脱溶得到粗产物，再硅胶柱纯化得到化合物7，即3,4-二(4-羟基-苯基)呋喃。
56、具体的，所述步骤s1中，含有不同卤素取代的3,4-二(4-羟基苯基)-呋喃的合成线路如下：
57、
58、1)3,4-二溴呋喃的合成
59、称取(e)-3,4-二溴己-3-烯-1,6-二醇，加入重铬酸钾，浓硫酸后进行水蒸气蒸馏得到化合物9，即3,4-二溴呋喃；
60、2)卤素取代的3,4-二(4-甲氧基苯基)-呋喃的合成
61、称取3,4-二溴呋喃和对应的卤素取代的对甲氧基苯硼酸于反应容器中，加入钯催化剂和无水四氢呋喃，加热至回流，采用tlc薄层色谱监测反应是否完全，待反应完全后蒸除四氢呋喃，加入乙酸乙酯溶解，先后用2n稀盐酸、饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤旋干得粗品，经柱层析纯化后得到相应的化合物11a～11d，即卤素取代的3,4-二(4-甲氧基苯基)-呋喃；
62、3)卤素取代的3,4-二(4-羟基苯基)-呋喃的合成：
63、无水无氧操作，在通氩气下，称取卤素取代的3,4-二(4-甲氧基苯基)-呋喃于反应容器中，加入二氯甲烷溶解，-20℃下加入bbr3反应12h后，加水淬灭反应，将反应液用乙酸乙酯萃取，并用饱和nahco3溶液洗涤，有机层无水naso4干燥，减压脱溶得到粗产物，再硅胶柱纯化得到化合物12a～12d，即卤素取代的3,4-二(4-羟基苯基)-呋喃。
64、具体的，所述步骤s2中，乙烯磺酰胺衍生物的合成线路如下：
65、
66、1)n-苯基乙酰胺类化合物15a～15c的合成
67、称取对甲氧基苯胺和酸酐化合物14a～14c于的单口瓶中，加入二氯甲烷溶解后，缓慢加入吡啶，室温下继续反应，采用tlc薄层色谱监测反应是否完全，待反应完全后减压脱去溶剂得到了粗产物，经硅胶柱纯化得到了n-苯基乙酰胺类化合物15a～15c；
68、2)n-烷基苯胺类化合物16a～16d的合成
69、氩气保护下，称取n-苯基乙酰胺类化合物15a～15c于双口瓶中，加入无水四氢呋喃溶解，在0℃下缓慢滴加硼烷-四氢呋喃，缓慢升至60℃后反应24h，加入甲醇淬灭反应，将反应液减压脱溶后得到了粗产物，经硅胶柱纯化得到了白色的油状物，即n-烷基苯胺类化合物16a～16d；
70、3)磺酰胺亲二烯体类化合物17a～17d的合成
71、称取相应的n-烷基苯胺类化合物16a～16d溶于二氯甲烷中，在0℃下缓慢加入2-氯乙烷磺酰氯，反应10min后，缓慢滴加浓度20％的氢氧化钠水溶液，在室温下反应24h后，减压脱去溶剂得到了粗产物，经硅胶柱纯化得到磺酰胺亲二烯体类化合物17a～17d；
72、4)磺酰胺亲二烯体类化合物18的合成
73、称取对甲氧基苯胺溶于二氯甲烷中，在0℃下缓慢的加入2-氯乙烷磺酰氯，反应10min后，缓慢滴加浓度20％的氢氧化钠水溶液，在室温下反应24h后，减压脱去溶剂得到了粗产物，经硅胶柱纯化得到磺酰胺亲二烯体类化合物18；
74、5)磺酰胺亲二烯体类化合物20a～20i的合成
75、称取磺酰胺亲二烯体类化合物18溶于n,n-二甲基甲酰胺中，加入碳酸钾，随后缓慢加入对应的溴代烷烃19a～19i，在60℃下反应24h后，减压脱去溶剂得到了粗产物，经硅胶柱纯化得到磺酰胺亲二烯体类化合物20a～20i；
76、6)磺酰胺亲二烯体类化合物22a～22c的合成
77、称取相应的胺类化合物21a～21c溶于二氯甲烷中，在0℃下缓慢加入2-氯乙烷磺酰氯，反应10min后，缓慢滴加浓度20％的氢氧化钠水溶液，在室温下反应24h后，减压脱去溶剂得到了粗产物，经硅胶柱纯化得到磺酰胺亲二烯体类化合物22a～22c。
78、具体的，所述步骤s3中，含有不同磺胺氮原子取代基的氧桥双环-[2.2.1]-庚烯类化合物的合成路线合成线路如下：
79、
80、其中，r1为r2为
81、将合成的3,4-二(4-羟基-苯基)呋喃与乙烯磺酰胺衍生物17a～17c、20a～20i、22a～22c中任意一种溶解在四氢呋喃中，在90℃反应一步制备得到不同磺胺氮原子取代基的氧桥双环-[2.2.1]-庚烯类化合物23a～23o。
82、具体的，所述步骤s3中，含有不同磺胺氮原子取代基的氧桥双环-[2.2.1]-庚烯类化合物的合成路线合成线路如下：
83、
84、将合成的含有不同卤素取代的3,4-二(4-羟基苯基)-呋喃与乙烯磺酰胺衍生物17c、20e、20f、20g中任意一种溶解在四氢呋喃中，在90℃反应一步制备得到含有不同磺胺氮原子取代基的氧桥双环-[2.2.1]-庚烯类化合物24a～24p。
85、另外，本发明还提供了上述含有不同磺胺氮原子取代基的氧桥双环-[2.2.1]-庚烯类化合物及其药学上可接受的盐在制备抗乳腺癌药物中的应用。
86、进一步的，所述抗乳腺癌药物包括一种或多种所述含有不同磺胺氮原子取代基的氧桥双环-[2.2.1]-庚烯类化合物药学上可接受的载体或赋形剂。
87、与现有技术相比，本发明的有益效果：
88、本发明以3,4-二(4-羟基苯基)-呋喃或含有不同卤素取代的3,4-二(4-羟基苯基)-呋喃与含有不同磺酰胺氮原子取代基的亲二烯体化合物为原料，一步反应制备得到含有不同磺胺氮原子取代基的氧桥双环-[2.2.1]-庚烯类化合物，此类化合物对于野生型乳腺癌细胞mcf-7，三种耐药突变型乳腺癌细胞mcf-7y537s，mcf-7d538g，mcf-7egfr均显示出了一定的抑制活性和蛋白降解活性；而且苯环上含有氟原子或氯原子取代的氧桥双环-[2.2.1]-庚烯类化合物进一步提升了对雌激素受体的亲和力，并对雌激素受体二聚化界面产生干扰，为一种新机制的抗乳腺癌耐药突变的雌激素受体抑制剂。
1.含有不同磺胺氮原子取代基的氧桥双环-[2.2.1]-庚烯类化合物，其特征在于，具有如下通式所示的结构：
2.如权利要求1所述的含有不同磺胺氮原子取代基的氧桥双环-[2.2.1]-庚烯类化合物，其特征在于，选自下述化合物中任意一种：
3.如权利要求1或2所述的含有不同磺胺氮原子取代基的氧桥双环-[2.2.1]-庚烯类化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述步骤s1中，3,4-二(4-羟基苯基)-呋喃的合成线路如下：
5.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述步骤s1中，含有不同卤素取代的3,4-二(4-羟基苯基)-呋喃的合成线路如下：
6.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述步骤s2中，乙烯磺酰胺衍生物的合成线路如下：
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述步骤s3中，含有不同磺胺氮原子取代基的氧桥双环-[2.2.1]-庚烯类化合物的合成路线合成线路如下：
8.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述步骤s3中，含有不同磺胺氮原子取代基的氧桥双环-[2.2.1]-庚烯类化合物的合成路线合成线路如下：
9.如权利要求1或2所述的含有不同磺胺氮原子取代基的氧桥双环-[2.2.1]-庚烯类化合物及其药学上可接受的盐在制备抗乳腺癌药物中的应用。
10.如权利要求9所述的应用，其特征在于，所述抗乳腺癌药物包括一种或多种所述含有不同磺胺氮原子取代基的氧桥双环-[2.2.1]-庚烯类化合物药学上可接受的载体或赋形剂。
