本发明涉及一种用于制造(4ar,10ar)-1-丙基-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氢-苯并[g]喹啉-6,7-二醇和(6ar,10ar)-7-丙基-6,6a,7,8,9,10,10a,11-八氢-[1,3]二氧杂环戊并[4',5':5,6]苯并[1,2-g]喹啉及其盐(其是用于在治疗如帕金森病的神经退行性疾病和障碍中使用的化合物)的方法。本发明还涉及所述方法的新中间体。
背景技术：
1、帕金森病(pd)是随着年龄变得逐渐普遍的常见神经退行性障碍，并且影响世界上估计七百万到一千万的人。帕金森病是多方面的疾病，其特征在于运动症状和非运动症状二者。运动症状包括静止性震颤(颤动)、运动迟缓/运动不能(运动的缓慢和困难)、肌僵直、姿势不稳定和步态功能障碍；而非运动症状包括神经精神障碍(例如抑郁、精神病症状、焦虑、情感冷漠、轻度认知损害和痴呆)以及自主神经功能障碍和睡眠障碍(poewe等人,nature review[自然评论],(2017)第3卷文章17013:1-21)。
2、帕金森病病理生理学的关键标志是黑质致密部中色素多巴胺能神经元的损失，这些神经元为纹状体和其他脑区提供多巴胺能神经支配。此类进行性神经变性导致多巴胺纹状体水平的降低，这最终导致基底核回路的一系列变化，最终导致帕金森病的四种主要运动特征的发生。纹状体中多巴胺的主要靶由中型多棘γ-氨基丁酸能神经元(msn)组成，这些神经元选择性表达等待定位投射的d1或d2受体。投射到外侧苍白球的γ-氨基丁酸能msn(也称为纹状体-苍白球‘间接途径’)表达d2受体(msn-2)；而投射到黑质网状部和内侧苍白球的γ-氨基丁酸能msn(也称为纹状体-黑质‘直接途径’)表达d1受体(msn-1)。由于神经元损失的多巴胺的耗减，导致两条途径的不平衡活性，导致丘脑和皮质输出活性的显著减少，以及最终的运动功能障碍(gerfen等人,science[科学](1990)250:1429-32；delong,(1990)trends in neuroscience[神经科学趋势]13:281-5；alexander et crutcher,(1990)trends in neuroscience[神经科学趋势]13:266-71；以及对于综述，poewe等人,nature review[自然评论](2017)第3卷文章17013:1-21)。
3、可供用于患有帕金森病的患者的、并且目标在于控制运动症状的最有效治疗策略主要是间接和直接的多巴胺激动剂。经典标准和黄金标准治疗方案包括l-3,4-二羟基苯丙氨酸(l-dopa)(它在大脑中脱羧基以形成多巴胺)的慢性口服摄入。其他方法在于施用多巴胺受体激动剂(例如对d1和d2受体亚型都起作用的阿朴吗啡，或主要针对d2受体亚型的普拉克索、罗匹尼罗等)。使用l-dopa和阿朴吗啡获得的可接受的运动缓解是由于它们激活d1和d2受体亚型二者，并且整体重新平衡间接-直接途径(即同时d2激动剂仅逆转间接途径功能障碍)。
4、l-dopa和阿朴吗啡具有以下描绘的结构，并且目前是临床应用中最有效的pd药物。
5、
6、l-dopa是多巴胺的前药，并且在运动帕金森病的治疗方面仍是最有效的药物。然而，在治疗几年(即蜜月期)后，由于疾病的固有进展(多巴胺能神经元的持续损失)以及l-dopa的差的药物代谢动力学(pk)曲线，出现并发症。那些并发症包括：1)运动障碍，其为在药物的最佳“持续时间效果”期间发生的异常不随意运动；和2)关波动，在此期间l-dopa的正效应消失，并且症状重新出现或恶化(sprenger和poewe,cnsdrugs[cns药物](2013),27:259-272)。
7、直接多巴胺受体激动剂能够激活位于中型多棘神经元msn-1和msn-2上的多巴胺自身受体以及突触后多巴胺受体。阿朴吗啡属于一类具有1,2-二羟基苯(儿茶酚)部分的多巴胺激动剂。当与苯乙胺基序组合时，儿茶酚胺通常具有低的口服生物利用度或无口服生物利用度，阿朴吗啡就是如此。尽管是以非口服递送(典型地是经由泵的间断皮下施用或白天连续肠胃外输注)，但是临床上在pd疗法中使用阿朴吗啡。对于阿朴吗啡，动物研究已经显示，经皮递送或植入物可以提供可能形式的施用。然而，当在猴中研究阿朴吗啡从植入物的递送时(bibbiani等人,chase experimental neurology[实验神经学](2005),192:73-78)，发现在多数情况下，必须用免疫抑制剂地塞米松治疗动物，从而防止在植入手术后的局部刺激和其他并发症。已经广泛开发了用于pd中阿朴吗啡疗法的替代性递送策略，如吸入和舌下制剂(参见例如grosset等人,acta neurol scand.[斯堪的纳维亚神经病学学报](2013),128:166-171和hauser等人,movement disorders[运动障碍](2016),第32卷(9):1367-1372)。然而，这些努力仍未在临床上用于治疗pd。
8、儿茶酚胺的非口服制剂的替代性方案涉及使用掩蔽游离儿茶酚羟基的前药来使得能够口服施用。然而，与用于临床使用的前药的开发关联的已知问题是与预测在人类中转化至母体化合物相关联的困难。
9、在文献中已经报道了儿茶酚胺的不同酯类前药，如用于十二指肠递送的肠溶包衣的n-丙基-去甲阿朴啡(npa)和阿朴吗啡的单新戊酰酯(参见例如wo 02/100377)以及d1样激动剂阿屈利特(a-86929的二乙酰基前药)(giardina和williams；cnsdrug reviews[cns药物综述](2001),第7卷(3):305-316)。在人类中，在口服给药后，阿屈利特经历广泛的肝脏首过代谢，并且作为结果，具有低的口服生物利用度(大约4％)。在pd患者中，静脉内(iv)阿屈利特具有与l-dopa可比较的抗帕金森功效(giardina和williams；cnsdrug reviews[cns药物综述](2001)，第7卷(3):305-316)。
10、除儿茶酚胺的酯类前药之外，替代性前药方法涉及将两个儿茶酚羟基掩蔽为相应的亚甲基二氧基衍生物或二乙缩醛基(di-acetalyl)衍生物。该前药原理已经描述于例如campbell等人,neuropharmacology[神经药理学](1982)；21(10):953-961中和us4543256、wo 2009/026934以及wo 2009/026935中。
11、对于儿茶酚胺前药，仍另一个建议的方法是形成烯酮衍生物，如在例如wo 2001/078713和liu等人,bioorganic med.chem.[生物有机化学与医药化学](2008)，16:3438-3444中所建议的。对于儿茶酚胺前药的进一步实例，参见例如sozio等人,exp.opin.drugdisc.[关于药物发现的专家意见](2012)；7(5):385-406。
12、描绘为以下化合物(i)的化合物(4ar,10ar)-1-丙基-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氢-苯并[g]喹啉-6,7-二醇披露于wo 2009/026934中。反式异构体之前被披露于liu等人,j.med.chem.[药物化学杂志](2006),49:1494-1498中并且然后披露于liu等人,bioorganic med.chem.[生物有机化学与医药化学](2008),16:3438-3444中，其包括表明该化合物在大鼠中具有低口服生物利用度的药理数据。外消旋体首次披露于cannon等人,j.heterocyclic chem.[杂环化学杂志](1980)；17:1633-1636中。
13、
14、化合物(i)为具有混合的d1和d2活性的多巴胺受体激动剂。本领域已知化合物(i)的三种前药衍生物。
15、liu等人,j.med.chem.[药物化学杂志](2006),49:1494-1498和liu等人,bioorganic med.chem.[生物有机化学与医药化学](2008),16:3438-3444披露了以下描绘的具有式(ia)的烯酮衍生物，显示该烯酮衍生物在大鼠中被转化为活性化合物(i)。
16、
17、wo 2009/026934和wo 2009/026935披露了化合物(i)的两种类型的前药衍生物，包括具有下式(ib)的化合物(6ar,10ar)-7-丙基-6,6a,7,8,9,10,10a,11-八氢-[1,3]二氧杂环戊并[4',5':5,6]苯并[1,2-g]喹啉：
18、
19、已经在wo 2010/097092中证明，在大鼠和人类肝细胞中，化合物(ib)转化为化合物(i)。此外，已经在关于帕金森病的不同动物模型中，测试了化合物(ia)和(ib)以及活性“母体化合物”(i)的体内药理学(wo 2010/097092)。发现化合物(i)以及化合物(ia)和(ib)二者都是有效的，表明化合物(ia)和(ib)在体内转化为化合物(i)。已经报道所有三种化合物具有与针对l-dopa和阿朴吗啡所观察到的相比，更长的作用的持续时间。
20、在wo 2009/026934和wo 2009/026935中披露的化合物(i)的其他前药是具有式(ic)的常规酯类前药：
21、
22、尽管在本领域中存在长期的兴趣，但是关于开发用于治疗pd的有效的、良好耐受的并且具有活性的药物，显然仍存在未满足的需求。
23、因此，还存在对用于制造此类药物的方法的需求，尤其是适用于大规模生产导致产品高产率的方法。
24、wo 2009/026934披露了用于制备化合物(i)的方法和用于从化合物(i)制备化合物(ib)的方法。这些方法包括多个步骤和使用手性色谱以获得分离的对映异构体，并且因此对于大规模生产来说不是最佳的。
25、因此，仍然存在对用于大规模生产化合物(i)和(ib)的改进方法的需求。
技术实现思路
1、本发明的诸位发明人已经开发了用于制造(4ar,10ar)-1-丙基-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氢-苯并[g]喹啉-6,7-二醇(化合物(i))和(6ar,10ar)-7-丙基-6,6a,7,8,9,10,10a,11-八氢-[1,3]二氧杂环戊并[4',5':5,6]苯并[1,2-g]喹啉(化合物(ib))的新方法。用于制造化合物(i)的本发明的方法相比于之前描述于wo 2009/026934中的方法提供了几个优势，包括1)短的合成路线；2)化合物(i)的改进的总产率；3)使用经由非对映异构体盐的拆分而非通过超临界流体色谱(sfc)的拆分，后者不经济且不适用于大规模生产；和4)在合成路线的早期进行拆分，而非如wo 2009/026934中所述的在后期进行拆分，这减少了所需的试剂/溶剂的量和产生的废物的量。
2、本发明的一个方面涉及一种用于由具有下式(ib)的化合物(6ar,10ar)-7-丙基-6,6a,7,8,9,10,10a,11-八氢-[1,3]二氧杂环戊并[4',5':5,6]苯并[1,2-g]喹啉
3、
4、制造具有下式(i)的(4ar,10ar)-1-丙基-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氢-苯并[g]喹啉-6,7-二醇及其盐的新方法
5、
6、本发明的另一方面还提供了一种用于制造(6ar,10ar)-7-丙基-6,6a,7,8,9,10,10a,11-八氢-[1,3]二氧杂环戊并[4',5':5,6]苯并[1,2-g]喹啉(化合物(ib))及其盐的新方法。
7、另外的单独方面涉及该方法的新中间体。因此，本发明的一个方面提供了具有下式(a2)的化合物或其盐。
8、
9、本发明的另一方面提供了具有下式(a3)的化合物或其盐。
10、
11、本发明的又另一方面提供了具有下式(a4)的化合物或其盐。
12、
13、本发明的又另一方面提供了具有下式(a5)的化合物或其盐。
14、
15、本发明的又另一实施例提供了具有下式(a2i)的化合物或其盐。
16、
17、本发明的又另一方面提供了具有下式(a2ii)的化合物或其盐。
18、
19、定义
20、提及化合物
21、对化合物(i)、化合物(ib)、化合物(a1)、化合物(a2)、化合物(a3)、化合物(a4)或化合物(a5)的提及包括呈溶液的化合物和化合物的固体形式，包括所述化合物的游离物质(例如两性离子)、所述化合物的盐(如酸加成盐或碱加成盐)、和本发明化合物及其盐的多晶型和无定形形式。此外，所述化合物及其盐可以潜在地以未溶剂化形式存在以及以与如水、乙醇等的溶剂的溶剂化形式存在。
22、有时，特定的盐形式指示用于化合物，例如像(a2-半-l-酒石酸盐)指示化合物(a2)的半-l-酒石酸盐。在本上下文中对呈“游离碱”的化合物：化合物(i)、化合物(ib)、化合物(a1)、化合物(a2)、化合物(a3)、化合物(a4)或化合物(a5)的提及旨在指示所述化合物为非盐形式。
23、药学上可接受的盐
24、在本发明上下文中，药学上可接受的盐旨在指示无毒的，即生理学上可接受的盐。
25、术语“药学上可接受的盐”包括药学上可接受的酸加成盐，它们是在母体分子中的氮原子上与无机酸和/或有机酸形成的盐。所述酸可以选自例如盐酸、氢溴酸、磷酸、亚硝酸、硫酸、苯甲酸、柠檬酸、葡糖酸、乳酸、马来酸、琥珀酸、酒石酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、富马酸、谷氨酸、焦谷氨酸、水杨酸、龙胆酸、糖精、以及磺酸，例如甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、萘-2-磺酸、2-羟基乙磺酸和苯磺酸。
26、形成药学上可接受的盐的有用的酸和碱的另外实例可以例如在stahl和wermuth(编辑)“handbook of pharmaceutical salts.properties,selection,and use[药用盐手册：特性，选择和使用]”,wiley-vch[威利-vch出版社],2008中找到。
27、化合物(ib)、(a1)、(a2)、(a3)、(a4)和(a5)可用作用于制造化合物(i)或其药学上可接受的盐的中间体。因此，化合物(ib)、(a1)、(a2)、(a3)、(a4)和(a5)的盐形式不限于其药学上可接受的盐。尽管如此，化合物(ib)、(a1)、(a2)、(a3)、(a4)和(a5)的药学上可接受的盐也可以有利地用于化合物(i)的制造中。因此，在本发明的一个实施例中，化合物(ib)、(a1)、(a2)、(a3)、(a4)和/或(a5)的盐为药学上可接受的盐。
28、化学制造
29、在本上下文中，“由化学制造来源”的化合物指示所述化合物已经通过离体化学方法(例如但不限于描述于本文实验部分的方法之一)制造。用语“制造”和“化学制造”可以互换使用。
30、因此，在本发明的实施例中，化合物(i)是通过离体化学方法制造的。
31、在本发明另外的实施例中，化合物(ib)是通过离体化学方法制造的。
1.一种具有下式a5的化合物
2.根据权利要求1所述的化合物，其为甲苯磺酸盐的形式。
3.一种用于制造具有下式的化合物ib的方法
4.根据权利要求3所述的方法，其中在步骤5中使用化合物a5-甲苯磺酸盐以获得化合物ib。
5.根据权利要求3-4中任一项所述的方法，其中在步骤5中使用醇溶剂。
6.根据权利要求3-5中任一项所述的方法，其中在步骤5中使用选自由以下组成的组的溶剂：meoh、etoh、ipa和1-丙醇。
7.根据权利要求3-6中任一项所述的方法，其中在步骤5中使用etoh作为溶剂。
8.根据权利要求3-7中任一项所述的方法，其中在50℃至100℃的温度下使用钯催化剂进行步骤5。
9.根据权利要求8所述的方法，其中在60℃至80℃的温度下使用钯催化剂进行步骤5。
10.根据权利要求1所述的方法，其中在3巴至6巴的压力下使用钯催化剂进行步骤5。
11.根据权利要求1所述的方法，其中在70℃的温度和4巴的压力下使用钯催化剂进行步骤5。
12.一种用于制造化合物a5或其盐的方法，其包括以下步骤4：根据以下反应方案进行化合物a4的分子内弗里德尔-克拉夫茨酰化以提供化合物a5：
13.根据权利要求12所述的方法，其中化合物a5被分离为甲苯磺酸盐。
14.一种具有下式a2的化合物
15.一种具有下式a3的化合物
16.一种具有下式a4的化合物
17.一种具有下式a2i的化合物
18.一种具有下式a2ii的化合物
