本发明涉及生物医药领域，特别是涉及ppmakl作为靶点在筛选治疗实体瘤肝转移药物中的应用。
背景技术：
1、
2、肝脏的网状解剖结构，有利于肿瘤细胞的滞留；肝脏是一个血流丰富的脏器，为肿瘤细胞的生长提供充足的营养。肝脏微环境中的其他组分通过与肿瘤细胞相互作用或者通过分泌细胞因子和炎症因子作用于肿瘤细胞，促进肿瘤细胞的生长。肝脏是实体瘤转移的好发脏器，相对于颅外其他内脏器官的转移，发生肝转移的肿瘤患者生存预后最差。对于乳腺癌而言，肝脏也是其好发的转移部位之一，在尸检中发现约71％左右的乳腺癌病例存在不同程度的肝转移。肝转移的发生将使乳腺癌的5年生存率进一步降低至8.5％左右，中位生存时间仅3-15个月。同时，乳腺癌肝转移缺乏有效的治疗靶点，且大部分患者在治疗过程中易出现多种药物耐药而导致治疗失败，或因无法耐受系统性化疗的毒副反应而治疗中止，这是其难治性的重要原因。因此，阐明乳腺癌肝转移的分子机制，筛选并鉴定有效的生物靶点，对开发新的靶向药物改善肝转移的治疗效果和生存预后具有重要的临床意义。
3、环状rna(circular rna，circrna)是一类由线性rna发生反向剪辑事件形成的、不具有5’-帽子和3’-polya尾的非编码rna。circrna的表达常具有组织特异性和时空特异性，并且与靶基因相互作用的形式具有多样性，既可以作为microrna“海绵”调控靶基因的表达，也可以作为信号分子、脚手架、诱饵或是向导等方式调控靶基因的亚细胞定位、翻译后修饰、稳定性等影响蛋白的功能，从而在肿瘤细胞生长、分化、侵袭等生物学行为中发挥重要作用。近年来，越来越多的研究聚焦到circrna编码新多肽的潜能，从全新的维度拓展了circrna的生物学功能。例如circakt3通过编码新多肽akt3-174aa竞争性与磷酸化的pdk1结合、抑制akt的磷酸化进而抑制脑胶质瘤细胞的恶性增殖；而在肝细胞癌中，circβ-catenine编码370aa的β-catenine异构体，阻挡gsk3β对β-catenine的磷酸化和降解，导致wnt信号通路异常活化促进肝细胞癌的增殖。但是目前为止，仍未见有研究发现circmastl-m基因编码的多肽与肿瘤发生发展的调控关系。
技术实现思路
1、本发明的目的是提供ppmakl作为靶点在筛选治疗实体瘤肝转移药物中的应用，以解决上述现有技术存在的问题。本发明所述ppmakl能够作为靶点有效筛选治疗实体瘤肝转移药物，同时抑制ppmakl活性的物质能够作为治疗实体瘤肝转移的药物。
2、为实现上述目的，本发明提供了如下方案：
3、本发明提供了ppmakl作为靶点在筛选治疗实体瘤肝转移药物中的应用，所述ppmakl的氨基酸序列如seq id no.5所示。
4、优选的，所述实体瘤包括乳腺癌、结直肠癌和非小细胞肺癌。
5、本发明提供了抑制ppmakl的活性的制剂在制备治疗实体瘤肝转移药物中的应用，所述ppmakl的氨基酸序列如seq id no.5所示。
6、优选的，所述药物通过增加转移性肿瘤细胞氧化应激性铁死亡、抑制肝转移的形成实现治疗实体瘤肝转移。
7、优选的，所述实体瘤包括乳腺癌、结直肠癌和非小细胞肺癌。
8、本发明提供了小分子化合物k279-0671在制备治疗实体瘤肝转移药物中的应用，所述小分子化合物k279-0671的化学结构式如式i所示，
9、
10、优选的，所述药物通过抑制癌细胞转移至肝脏实现治疗实体瘤肝转移。
11、本发明提供了一种治疗实体瘤肝转移的药物，所述药物的有效成分包括小分子化合物k279-0671，所述小分子化合物k279-0671的化学结构式如式i所示，
12、
13、优选的，所述药物还包括药学上所接受的辅料。
14、优选的，所述药物的剂型为注射剂、颗粒剂、粉剂或胶囊剂。
15、本发明公开了以下技术效果：
16、本发明实验发现环状rna--circmastl-m在实体瘤肝转移组织和稳定肝转移的肿瘤细胞中特异性高表达，在未发生转移的肿瘤细胞中过表达circmastl-m后，肿瘤细胞对氧化应激的抵抗性显著增加，表现为脂质过氧化水平减少，肿瘤细胞死亡减少；机制研究发现circmastl-m通过编码新型激酶样多肽—ppmakl，增强肿瘤细胞内产生nadph和谷胱甘肽等还原物质的代谢途径进而抵抗转移过程中氧化应激导致的细胞死亡，从而促进实体瘤肝转移的发生。针对ppmakl的激酶样活性腔，通过计算机模拟及分子对接技术，从包括14个化合物的文库中筛选对活性腔具有亲和力的小分子化合物k279-0671；通过构建包括乳腺癌、结直肠癌和非小细胞肺癌等临床上常见肝转移的实体瘤肝转移动物模型，用不同浓度的小分子化合物k279-0671单药进行治疗试验，分别在治疗前、治疗中(第10天)、治疗结束(第20天)对肝转移灶的变化进行检测，结果显示，采用25mg/kg和50mg/kg的腹腔注射浓度能较好的抑制肝转移进展，并在第20天达到缓解疾病的效果。构建病人来源的乳腺癌、结直肠癌和非小细胞肺癌肝转移肿瘤类器官模型和病人来源乳腺癌、结直肠癌肝转移肿瘤异种移植瘤模型，用k279-0671单药进行治疗试验，结果显示，k279-0671能较好的抑制肝转移肿瘤类器官的生长和异种移植瘤的生长。由此可见，靶向ppmakl的小分子化合物k279-0671具备良好的治疗实体瘤肝转移的临床应用前景和转化价值。本发明阐明实体瘤肝转移的分子机制，筛选并鉴定有效的生物靶点，对开发新的靶向药物，改善肝转移的治疗效果和生存预后具有重要的临床意义。
1.ppmakl作为靶点在筛选治疗实体瘤肝转移药物中的应用，其特征在于，所述ppmakl的氨基酸序列如seq id no.5所示。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述实体瘤包括乳腺癌、结直肠癌和非小细胞肺癌。
3.抑制ppmakl的活性的制剂在制备治疗实体瘤肝转移药物中的应用，其特征在于，所述ppmakl的氨基酸序列如seq id no.5所示。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述药物通过增加转移性肿瘤细胞氧化应激性铁死亡、抑制肝转移的形成实现治疗实体瘤肝转移的目的。
5.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述实体瘤包括乳腺癌、结直肠癌和非小细胞肺癌。
6.小分子化合物k279-0671在制备治疗实体瘤肝转移药物中的应用，其特征在于，所述小分子化合物k279-0671的化学结构式如式i所示，
7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述药物通过抑制癌细胞转移至肝脏实现治疗实体瘤肝转移的目的。
8.一种治疗实体瘤肝转移的药物，其特征在于，所述药物的有效成分包括小分子化合物k279-0671，所述小分子化合物k279-0671的化学结构式如式i所示，
9.根据权利要求8所述的药物，其特征在于，所述药物还包括药学上所接受的辅料。
10.根据权利要求8所述的药物，其特征在于，所述药物的剂型为注射剂、颗粒剂、粉剂或胶囊剂。
