本发明涉及有机合成的，尤其是涉及一种2-氰基异烟酰肼的制备方法。
背景技术：
1、托匹司他(topiroxostat，fyx-051)，化学名为5-(2-氰基-4-吡啶基)-3-(4-吡啶基)-1,2,4-三唑，是由日本富士药品株式会社研究开发的一种选择性、可逆性抑制黄嘌呤氧化还原酶、降低血清尿酸值的非嘌呤型选择性黄嘌呤氧化还原酶抑制剂，应用于痛风和高尿酸血症。
2、2-氰基异烟酰肼是抗痛风药物托比司他生产的关键中间体，由2-氰基异烟酸甲酯和水合肼反应生成2-氰基异烟酰肼，目前主流的2-氰基异烟酰肼生产工艺一般采用一锅法釜式反应，其缺点为合成反应时间较长，收率低。由于2-氰基异烟酸甲酯的间位上有具有相同反应活性的氰基，也可与水合肼直接反应，并且2-氰基异烟酸甲酯同时存在酯基及氰基，在水合肼碱性溶剂中，易发生水解生成羧酸或酰胺，采用釜式反应会导致过度反应的副产物杂质增加，合成的2-氰基异烟酰肼纯度较低。
3、综上所述，采用一锅法釜式反应制备2-氰基异烟酰肼具有合成反应时间较长、收率低、制备的2-氰基异烟酰肼纯度较低的缺点。
技术实现思路
1、针对现有技术中存在的上述不足，本发明的目的在于提供了一种2-氰基异烟酰肼的制备方法，该制备方法通过以至少有两个进料口的管式反应器为反应设备，使得该制备方法的合成反应时间较短、收率高、制备的2-氰基异烟酰肼纯度较高。
2、为了实现上述目的，本发明采用了以下技术方案：
3、本发明提供了一种2-氰基异烟酰肼的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
4、以至少有两个进料口的管式反应器为反应设备，将反应液a和反应液b分别接入管式反应器的两个进料口，反应液在管式反应器中碰撞，完成反应生成2-氰基异烟酰肼料液，过滤后得到2-氰基异烟酰肼；其中，所述反应液a为2-氰基异烟酸甲酯的醇溶液，所述反应液b为水合肼的水溶液。
5、进一步的，所述管式反应器的内径为20～25mm。
6、进一步的，3～10min分钟后所述2-氰基异烟酰肼料液从所述管式反应器出口流出。
7、进一步的，在所述反应液a中，所述醇包括甲醇、乙醇、2-仲丁醇中的至少一种。
8、进一步的，在所述反应液a中，所述2-氰基异烟酸甲酯与所述醇的质量比为1：2～1：5。
9、进一步的，在所述水合肼的水溶液中，所述水合肼占所述水合肼的水溶液的质量百分数为80％。
10、进一步的，所述反应液a和反应液b流速比为3.0:1～15.0:1，控制料液的流速，使得料液从进料到出料停留时间为3～10分钟。
11、进一步的，在所述管式反应器中，所述2-氰基异烟酸甲酯与所述水合肼的摩尔比为1：(1-2)。
12、进一步的，所述管式反应器的容积规格为1～1.2l。
13、进一步的，所述管式反应器的反应温度为20～30℃；
14、和/或，在所述过滤后，所述制备方法还包括烘干步骤。
15、与现有技术相比，本发明的有益效果至少包括以下一项：
16、(1)本发明提供的制备方法通过以至少有两个进料口的管式反应器为反应设备，使得该制备方法的合成反应时间较短、收率高、制备的2-氰基异烟酰肼纯度较高。
17、(2)本发明采用管式反应器替代传统工艺的反应釜，降低了反应安全隐患，能够加快2-氰基异烟酸甲酯与水合肼合成反应速度，将反应时间缩短为3～10min，大幅提升了反应效率，大幅降低杂质含量，提升2-氰基异烟酰肼的纯度和收率。
18、(3)本发明将原料分成两组，分别配成反应液，使反应液在接触的瞬间就可以进行高速反应，传质传热快，反应更为快捷有效。
1.一种2-氰基异烟酰肼的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的2-氰基异烟酰肼的制备方法，其特征在于，所述管式反应器的内径为20～25mm。
3.根据权利要求1所述的2-氰基异烟酰肼的制备方法，其特征在于，3～10min分钟后所述2-氰基异烟酰肼料液从所述管式反应器出口流出。
4.根据权利要求1所述的2-氰基异烟酰肼的制备方法，其特征在于，在所述反应液a中，所述醇包括甲醇、乙醇、2-仲丁醇中的至少一种。
5.根据权利要求1所述的2-氰基异烟酰肼的制备方法，其特征在于，在所述反应液a中，所述2-氰基异烟酸甲酯与所述醇的质量比为1：2～1：5。
6.根据权利要求1所述的2-氰基异烟酰肼的制备方法，其特征在于，在所述水合肼的水溶液中，所述水合肼占所述水合肼的水溶液的质量百分数为80％。
7.根据权利要求1所述的2-氰基异烟酰肼的制备方法，其特征在于，所述反应液a和反应液b流速比为3.0:1～15.0:1，控制料液的流速，使得料液从进料到出料停留时间为3～10分钟。
8.根据权利要求1所述的2-氰基异烟酰肼的制备方法，其特征在于，在所述管式反应器中，所述2-氰基异烟酸甲酯与所述水合肼的摩尔比为1：(1-2)。
9.根据权利要求1所述的2-氰基异烟酰肼的制备方法，其特征在于，所述管式反应器的容积规格为1～1.2l。
10.根据权利要求1所述的2-氰基异烟酰肼的制备方法，其特征在于，所述管式反应器的反应温度为20～30℃；
