本发明涉及化学合成领域，具体涉及有机硅的化学合成领域。
背景技术：
1、有机硅化合物在有机合成、材料化学和药物化学领域具有广泛应用。有机硅小分子药物因其原子半径较大、亲油性高、毒性低、在核磁共振谱中具有显著特征峰等特性而备受关注(j.med.chem.2013,56,388-405.)，在中枢神经系统药物(如阿尔茨海默病、帕金森综合症、多发性硬化症等)和药物影像学的开发中发挥着重要作用。
2、近年来，有机硅药物的合成已经成为研究热点，其中张扬会教授(angew.chem.int.ed.2018,57,3233-323.)报道了以2-碘联苯类化合物和六甲基二硅烷为原料，乙酸钯为催化剂实现2,2’-双(三甲基硅基)-1,1’-联苯类化合物的合成。该步反应虽然收率和官能团兼容性良好，但依旧存在催化剂价格昂贵且难以回收使用，且从商品化原料获得含取代基的2-碘联苯类化合物，往往需要多步合成过程。2-碘联苯类化合物的代表性合成路线如下：
3、由酚类进行转化：hintermann等人(chem.–eur.j.2020,26(1),176-180.)报道了以邻苯基苯酚为底物，先与对甲苯磺酰氯反应制备磺酸酯，随后与锌粉反应制备有机锌试剂，之后碘化制备2-碘联苯。该反应收率较高，不足之处在于难以兼容碱敏感官能团，且操作过程需要三步较为繁琐。若需制备含取代基底物，则联苯骨架需额外步骤构建，再加上碳-氢键硅基化反应，则需要五步才能制备2,2’-双(三甲基硅基)-1,1’-联苯类化合物。反应路线如下所示：
4、
5、由氨基进行转化：该方法通常包括将邻溴苯胺(或邻碘苯胺)与芳基硼酸进行铃木偶联反应，制备2-氨基联苯类化合物，然后经重氮盐中间体生成2-碘联苯类化合物(chem.commun.2022,58(68),9468-9471.org.chem.front.2021,8(23),6535-6540.)。然而，该方法存在操作繁琐，需三步法才能合成2-碘联苯类化合物，将该方法与现有技术结合，则需要四步反应才能得到2,2’-双(三甲基硅基)-1,1’-联苯类化合物。同时，重氮盐中间体稳定性差，大规模工业应用时安全风险较大；重氮化反应需要在强酸性条件下进行，无法兼容酸敏感官能团。反应路线如下所示：
6、
7、由羧基进行转化：付华等人(synlett 2018,29(12),1572-1577.)以芳基羧酸为底物，n-碘代丁二酰亚胺为碘化试剂，在光催化条件下实现脱羧碘化反应制备2-碘联苯类化合物。该方法操作条件温和，官能团兼容性良好。对于部分底物，原料廉价易得。但还存在如下问题：(1)总体收率较低(57％)；(2)光催化剂价格昂贵且难以回收使用；(3)需过量碘化试剂；(4)需要额外步骤引入取代基。若通过碳-氢键芳基化合成邻苯基苯甲酸衍生物，在通过该方法合成2-碘联苯衍生物，之后发生碳-氢键硅基化，则需要三步反应才能得到2,2’-双(三甲基硅基)-1,1’-联苯类化合物。反应路线如下：
8、
9、由碳-氢键进行转化：singh等人先后报道了以芳基甲烷(adv.synth.catal.2018,360(10),2032-2042.)和芳基甲醇(chemistryselect2018,3(43),12336-12340.)为底物，氧化条件下经由自由基机理制备2-碘联苯类化合物。该方法机制新颖，原料廉价易得，合成步骤简洁，与碳-氢键硅基化反应联用，仅需两步反应就能得到2,2’-双(三甲基硅基)-1,1’-联苯类化合物。不足之处是：(1)对易氧化官能团不兼容；(2)反应选择性尚需提高；(3)芳烃底物大大过量，难以适用于双边都有复杂取代基的联苯底物的合成；(4)氧化剂大大过量，增加成本且后处理麻烦；(5)采用易制爆的硝酸银且负载量高，成本较高、原料获取困难且存在安全隐患。反应路线如下所示：
10、
11、总体而言，当前2,2’-双(三甲基硅基)-1,1’-联苯类化合物的合成路线尚存在如合成步骤繁琐、收率偏低、催化剂昂贵且难以回收利用、底物范围狭窄、选择性低、安全风险大等多种问题。因此，对于这些问题的解决将促进该领域的进一步发展和应用。
技术实现思路
1、本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种“两步法”合成2,2’-双(三甲基硅基)-1,1’-联苯类化合物的合成方法。本发明首先通过化合物1和化合物2(或化合物1’化合物2’)反应生成化合物3；随后，将上述产物化合物3与六甲基二硅烷在适当条件下进行碳-氢键硅基化反应，得到目标化合物2,2’-双(三甲基硅基)-1,1’-联苯类化合物4。本发明实现两步合成2,2’-双(三甲基硅基)-1,1’-联苯类化合物，提高反应总收率、降低合成成本、提升工艺安全性，拓展底物范围、兼容敏感性官能团；同时采用非均相钯催化剂，实现催化剂循环使用，降低催化剂成本。
2、本发明所采取的技术方案是：
3、一种2,2’-双(三甲基硅基)-1,1’-联苯类化合物的合成方法，包括以下步骤：
4、步骤一：在非均相钯/磷酸钙或钯/磷酸镁催化剂的作用下，化合物1和化合物2(或化合物1’和化合物2’)反应生成化合物3；所述反应为化学选择性的铃木偶联反应。
5、步骤二：在非均相钯/磷酸钙或钯/磷酸镁催化剂的作用下，将化合物3与六甲基二硅烷发生碳-氢键硅基化反应生成2,2’-双(三甲基硅基)-1,1’-联苯类化合物4，所述合成方法的反应路线如下：
6、其中：x1为碘、溴或三氟甲磺酸酯，x2为溴、三氟甲磺酸酯或氯，且x1的反应活性大于x2，ar1或ar2为中的一种；r1或r2为-ch3、-cho、-ome、-cooch3、-nhboc或-f中的至少一种，tms为
7、其中，x1的反应活性大于x2，意义在于实现化学选择性铃木偶联，以便在联苯骨架两边同时引入取代基，最终合成结构不对称的化合物4，拓展底物范围。若x1和x2相同，第一步化合物1和化合物2之间的铃木偶联反应不具备化学选择性，无法制备结构不对称的化合物3，进而无法制备结构不对称的化合物4，底物范围受限。若x1和x2相同，第一步化合物1’和化合物2’之间的铃木偶联反应副反应较多，收率较低。
8、本发明优选出非均相钯/磷酸钙或钯/磷酸镁催化剂来实现2,2’-双(三甲基硅基)-1,1’-联苯类化合物的两步法合成。
9、本发明中非均相钯/磷酸钙或钯/磷酸镁催化剂为磷酸钙负载的二价钯催化剂，采用一步法制备而成，操作条件绿色环保，二价钯、磷酸钙、磷酸镁在常温、空气条件下不会被氧化、还原或者水解，因此该催化剂可在空气中保存6个月以上而催化性能无显著影响。
10、可根据现有技术，或参考专利cn 115193459 b，制备非均相钯/磷酸钙或钯/磷酸镁催化剂，用于本发明反应。
11、在本发明的一些优选的实施方式中，非均相钯/磷酸钙或钯/磷酸镁催化剂是根据专利cn 115193459b的制备方法进行改进后得到的。其中，钯盐选自氯亚钯酸铵。用氯亚钯酸铵替代原专利中氯化钯的盐酸溶液，得到的非均相钯/磷酸钙或钯/磷酸镁催化剂，其催化活性较高，避免了盐酸等危化品的使用，所述方法更绿色环保。
12、具体方法如下：在室温条件下，将氯亚钯酸铵、钙盐或镁盐、磷酸根离子源、模板剂、水和碱液混合溶解并反应，制备得到非均相钯催化剂。
13、其中，所述反应的方程式如下：(x-y)m2++ypd2++2po43-→m(x-y)pdy(po4)2；其中，m2+钙离子或镁离子，钙离子(或镁离子)、钯离子以及磷酸根离子源的用量摩尔比为：m2+：pd2+：po43-＝(x-y)：y：2；x的取值范围为2.5～3.5，y的取值范围为0.00001～0.1。
14、在本发明的一些更优选的实施方式中，非均相钯/磷酸钙或钯/磷酸镁催化剂的制备方法中，钙盐为氯化钙，镁盐为氯化镁或硫酸镁，磷酸根离子源为磷酸，模板剂为聚乙烯基吡咯烷酮，碱液为氢氧化钠溶液。
15、非均相钯/磷酸钙催化剂的具体制备方法如下所示：
16、称取氯化钙578mg(5mmol，96％)，磷酸345.9mg(3mmol，85％)，氯亚钯酸铵145mg(0.5mmol)，聚乙烯基吡咯烷酮145mg(0.0025mmol,mw＝58000)溶解于50ml去离子水中配置成溶液a。随后，在搅拌条件下将1mol/l的氢氧化钠溶液加入溶液a中，调节溶液a的ph至12，生成大量沉淀。室温搅拌24h后，将上述沉淀离心分离，并用去离子水洗涤三次，固体沉淀在60℃下真空干燥12h，得目标催化剂钯/磷酸钙，记为pd/ca3(po4)2。通过icp-ms(电感偶合等离子体-质谱)测得催化剂中钯负载量为4.62wt.％。其中，钯的负载量是指钯占非均相钯催化剂总质量的百分比。
17、非均相钯/磷酸镁催化剂的具体制备方法如下所示：
18、称取氯化镁491mg(5mmol，97％)，磷酸345.9mg(3mmol，85％)，氯亚钯酸铵14.5mg(0.05mmol)，聚乙烯基吡咯烷酮145mg(0.0025mmol,mw＝58000)溶解于50ml去离子水中配置成溶液a。随后，在搅拌条件下将1mol/l的氢氧化钠溶液加入溶液a中，调节溶液a的ph至12，生成大量沉淀。室温搅拌24h后，将上述沉淀离心分离，并用去离子水洗涤三次，固体沉淀在60℃下真空干燥12h，得目标催化剂钯/磷酸镁，记为pd/mg3(po4)2。通过icp-ms(电感偶合等离子体-质谱)测得催化剂中钯含量为0.15wt.％。
19、基于上述方法，本行业技术人员可以通过调节氯亚钯酸铵的用量，制备出不同钯负载量的催化剂。
20、在本发明的一些更优选的实施方式中，本发明中采用的两步是分步反应，产物经过纯化后再反应，可以获得更高的反应收率。
21、在本发明的一些实施方式中，步骤一中化合物1和化合物2的摩尔比为1.0:1.0，化合物1’和化合物2’的摩尔比为(1.0～2.0):1.0；非均相钯/磷酸钙或钯/磷酸镁催化剂中钯相对于化合物2(或化合物2’)的摩尔百分比为(0.001～10)mol.％。优选的，上述摩尔百分比为(0.01～5)mol％。更优选的，上述摩尔百分比为(0.01～1)mol％。在保证良好收率的前提下，催化剂用量减少，可以降低反应成本。
22、在本发明的一些实施方式中，步骤二中化合物3和六甲基二硅烷的摩尔比为1:(1～1.5)，非均相钯/磷酸钙或钯/磷酸镁催化剂中钯相对于化合物3的摩尔百分比为(0.01～10)mol.％。优选的，上述摩尔百分比为(0.01～5)mol％。更优选的，上述摩尔百分比为(0.05～3)mol％。
23、在本发明的一些实施方式中，在步骤一和步骤二加入配体与钯/磷酸钙或钯/磷酸镁形成配合物，所述配体为
24、中至少一种。
25、在本发明的一些优选的实施方式中，在步骤一中加入配体与钯/磷酸钙或钯/磷酸镁形成配合物，所述配体为三苯基膦(pph3)、二环己基苯基膦(pcy2ph)中的至少一种。在部分实施例中，步骤一可以不添加配体，也能获得高收率的化合物3。
26、在本发明的一些优选的实施方式中，在步骤二中加入配体与钯/磷酸钙或钯/磷酸镁形成配合物，所述配体优选2-二环己基磷-2’,4’,6’-三异丙基-1,1’-联苯(xphos)。
27、在本发明的一些实施方式中，步骤一中配体相对于化合物2(或化合物2’)的摩尔百分比为(0.001-10)mol％；步骤二中配体相对于化合物3的摩尔百分比为(0.01-10)mol％。
28、在本发明的一些更优选的实施方式中，当化合物3为2-溴联苯时，步骤一配体为三苯基膦(pph3)，用量为2mol％，步骤二中配体为2-二环己基磷-2’,4’,6’-三异丙基-1,1’-联苯(xphos)，用量为2mol％。
29、步骤一和步骤二中所选用的配体通常并不相同，由于步骤一为化学选择性铃木偶联反应，若选用步骤二中的大位阻、富电子膦配体，体系反应活性过高，副反应加剧，目标产物收率会相应下降。所以在两步法中，本行业技术人员可以分别选择适用于步骤一(或不选用配体)和步骤二的不同配体，通过组合，获得两步法的最佳收率。
30、在本发明的一些实施方式中，步骤一和步骤二中碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、磷酸钠、磷酸钾、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾中的至少一种；步骤一中碱相对于化合物2(或化合物2’)的摩尔比为1～3：1；步骤二中碱相对于化合物3的摩尔比为1～3：1。
31、在本发明的一些实施方式中，步骤一中溶剂为水、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺中的至少一种，添加所述溶剂调节化合物2或化合物2’的摩尔浓度为0.1-1mol/l。
32、更优选的，步骤一中溶剂为甲醇、乙醇或乙酸乙酯中的至少一种。
33、在本发明的一些更优选的实施方式中，步骤一中溶剂为乙醇。若使用专利cn115193459b中的乙醇/水混合体系，则收率会显著下降。
34、在本发明的一些实施方式中，步骤二中溶剂为n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、n-甲基吡咯烷酮、乙腈中的至少一种，添加所述溶剂调节化合物3的摩尔浓度为0.1-1mol/l。
35、在本发明的一些更优选的实施方式中，步骤二中溶剂为n,n-二甲基乙酰胺。
36、在本发明的一些实施方式中，步骤一中反应温度为25-120℃，时间为3-24小时；步骤二中反应温度为80-150℃，时间为3-24小时。
37、在本发明的一些优选的实施方式中，当化合物3为2-溴联苯时，步骤一中反应温度为25-60℃，时间为6-24小时。更优选的，反应温度为40-50℃，时间为6小时。步骤二中反应温度为100-120℃，时间为12小时。
38、在本发明的一些优选的实施方式中，当化合物3为2-氯联苯时，步骤一中反应温度为80-120℃，时间为12-24小时；步骤二中反应温度为100-120℃，时间为12小时。
39、在本发明的一些实施方式中，步骤一和步骤二的合成反应在惰性气体中进行，所述惰性气体为氩气或氮气。
40、本发明反应合成路线图见图1。
41、本发明的有益效果是：
42、(1)本发明开发了化学选择性铃木偶联与惰性基团导向的碳-氢键硅基化反应，两步合成2,2’-双(三甲基硅基)-1,1’-联苯类化合物，提高反应总收率，降低合成成本。
43、(2)避免易制毒、易制爆试剂或中间体的参与，提高工艺安全性。
44、(3)使用非均相钯催化剂，实现催化剂循环使用，降低催化剂成本。
45、(4)进一步拓展该类反应的底物范围，兼容甲基、氨基甲酸叔丁酯基、醛基等敏感性官能团，并实现双边取代底物的合成。
1.一种2,2’-双(三甲基硅基)-1,1’-联苯类化合物的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：步骤一：在非均相钯/磷酸钙或钯/磷酸镁催化剂的作用下，化合物1和化合物2反应生成化合物3，或化合物1’和化合物2’反应生成化合物3；步骤二：在非均相钯/磷酸钙或钯/磷酸镁催化剂的作用下，将化合物3与六甲基二硅烷发生碳-氢键硅基化反应生成2,2’-双(三甲基硅
2.根据权利要求1所述的的合成方法，其特征在于，步骤一中化合物1和化合物2的摩尔比为1.0:1.0，化合物1’和化合物2’的摩尔比为(1.0～2.0):1.0；步骤二中化合物3和六甲基二硅烷的摩尔比为1:(1～1.5)。
3.根据权利要求1所述的的合成方法，其特征在于，步骤一中非均相钯/磷酸钙或钯/磷酸镁催化剂中钯相对于化合物2或化合物2’的摩尔百分比为(0.001～10)mol.％；步骤二中非均相钯/磷酸钙或钯/磷酸镁催化剂中钯相对于化合物3的摩尔百分比为(0.01～10)mol.％。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，在步骤一和步骤二中加入配体与钯/磷酸钙或钯/磷酸镁形成配合物，所述配体为中的至少一种。
5.根据权利要求4所述的合成方法，其特征在于，步骤一中配体相对于化合物2或化合物2’的摩尔百分比为(0.001-10)mol％；步骤二中配体相对于化合物3的摩尔百分比为(0.01-10)mol％。
6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤一中所述溶剂为水、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺中至少一种，添加所述溶剂调节化合物2或化合物2’的摩尔浓度为0.1-1mol/l。
7.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤二中溶剂为n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、n-甲基吡咯烷酮、乙腈中至少一种，添加所述溶剂调节化合物3的摩尔浓度为0.1-1mol/l。
8.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤一和步骤二中所述碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、磷酸钠、磷酸钾、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾中的至少一种；步骤一中碱相对于化合物2或化合物2’的摩尔比为1～3：1；步骤二中碱相对于化合物3的摩尔比为1～3:1。
9.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤一中反应温度为25-120℃，时间为3-24小时；步骤二中反应温度为80-150℃，时间为3-24小时。
10.根据权利要求1-9任一项所述的合成方法，其特征在于，步骤一和步骤二的合成反应在惰性气体中进行，所述惰性气体为氩气或氮气。
