本发明涉及动物制剂领域，具体涉及一种甲氧苄啶纳米粉及其制备方法与应用。
背景技术：
1、在药物制剂中，除静脉给药外，无论何种剂型、任何给药方式，药物必须溶解于体液后才能吸收，溶解度小、溶出度慢的药物常常存在吸收问题。药物的溶解度、溶出速度会直接影响药物在体内的吸收与药物的生物利用度。药物只有被溶解，才能透过胃肠道的生物膜，所以溶解度一直被认为是吸收过程中的一个限制因素，而药物晶型是溶解度的重要影响因素，相同重量的药物粉末，其表面积随粉末粒子直径的减少而增加，药物粒径越小，则与体液的接触面积越大，药物的溶出速度与药物的表面积成正比，因此粒子大小也是影响药物溶出的重要因素，药物的溶解度和溶出速度越大，吸收也会加快，纳米粒子的制备具有突破意义。
2、抗菌药在治疗感染性疾病上具有起效快、生产成本低等优点，使其在临床上有着广泛的应用。但传统剂型的局限性以及耐药性的逐渐增加使其治疗成本上升和治疗效果下降。为此，临床实践中常采用联合使用两种或多种抗菌药物，以达到扩大抗菌谱，增强疗效，减少用药量，降低或避免毒副作用，减少或延缓耐药菌株的产生的目的。甲氧苄啶(tmp)属于合成的广谱抗菌剂，为亲脂性弱碱，对多种革兰氏阳性菌及革兰氏阴性菌均有抗菌作用。单用易产生耐药性，其耐药机理可能是细菌改变代谢途径，例如产生较多的二氢叶酸合成酶，或是直接利用外源性叶酸。细菌产生耐药性后，不但使疗效降低，而且会造成耐药菌株的传播，给治疗带来困难。有文献报道，甲氧苄啶作为广谱抗菌剂，能增强多种药物的疗效，如磺胺类，大环内酯类、氨基糖苷类等，对替米考星、氟苯尼考等药物均有增效作用机制。目前市售甲氧苄啶原料药，原料粉末约80-100目(100目约等于150微米)之间，难溶于水，《中国兽药典》2020版收载的制剂中，复方磺胺氯达嗪钠粉，规格100g：磺胺氯哒嗪钠62.5g+甲氧苄啶12.5g，《化学药品卷》2017版收载的制剂中，复方磺胺间甲氧嘧啶钠粉，规格100g：磺胺间甲氧嘧啶钠10g+甲氧苄啶2g，磺胺原料药和甲氧苄啶的比例为5:1，在复方磺胺制剂中，磺胺类钠盐溶水性良好，且部分本身为长效功能，甲氧苄啶溶解性差，溶出度低，协同用药时长受限，由此导致复方磺胺类制剂局限于拌料给药，无法实现饮水给药或集约化水线给药。临床应用受限，只有提高甲氧苄啶的溶解性和溶出度，才能更好的和磺胺类药物协同用药。
3、在纳米制剂领域，有两个公认的技术难题：其一，纳米溶液稳定性差，可重复性差；其二，纳米溶液经过喷雾干燥后，干燥粉末容易聚集或凝结，使得粒径变大，纳米粒度不可还原。只有妥善解决这两个技术难点，纳米产品才能真正实现产业化，达到预期的目标。
技术实现思路
1、有鉴于此，本发明针对甲氧苄啶溶水性差的问题，公开提供了一种溶解度好、溶出度高、生物利用度高、制备工艺简单的甲氧苄啶纳米粉及其制备方法与应用。
2、为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
3、本发明的第一个技术目的是提供一种甲氧苄啶纳米粉，所述甲氧苄啶纳米粉是由下述组分制备而得，以重量份数计：
4、甲氧苄啶30-70份，润湿剂0.1-25份，稳定剂0.1-20份，消泡剂0.1-10份，分散剂5-50份，溶剂50-400份。
5、可选地，所述甲氧苄啶纳米粉是由下述组分制备而得，以重量份数计：
6、甲氧苄啶50-70份，润湿剂0.2-20份，稳定剂0.2-15份，消泡剂0.1-5份，分散剂5-40份，溶剂100-300份。
7、进一步地，所述润湿剂为吐温80、吐温20、泊洛沙姆、十二烷基硫酸钠、丙二醇、聚乙二醇中的一种或多种组合；更优选地，所述润湿剂的重量份数为0.4-15.0份。所述溶剂为水或乙醇溶液。
8、进一步地，所述稳定剂为羧甲基纤维素钠、黄原胶、羟丙甲纤维素、阿拉伯胶、聚维酮中的一种或多种组合；更优选地，所述稳定剂的重量份数为0.2-10.0份。
9、进一步地，所述消泡剂为二甲基硅油、西甲硅油、苯甲醇、蔗糖酯中的一种或多种组合；更优选地，所述消泡剂的重量份数为0.1-3.0份。
10、进一步地，所述分散剂为麦芽糊精、乳糖、无水葡萄糖、淀粉、蔗糖中的一种或多种组合；更优选地，所述分散剂的重量份数为5.0-35.0份。
11、本发明的第二个技术目的是提供一种如上所述的甲氧苄啶纳米粉的制备方法。
12、为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
13、一种甲氧苄啶纳米粉的制备方法，所述方法包括如下步骤：
14、(1)将甲氧苄啶、润湿剂、稳定剂、消泡剂和溶剂混合，得甲氧苄啶溶液；
15、(2)将步骤(1)得到的甲氧苄啶溶液经过低温均质研磨得甲氧苄啶纳米溶液；
16、(3)在步骤(2)得到的甲氧苄啶纳米溶液内加入分散剂，经过滤，喷雾干燥得到所述的甲氧苄啶纳米粉。
17、需要说明的是，本发明将常规150微米的甲氧苄啶加入溶剂，润湿剂、稳定剂和消泡剂，使其成为甲氧苄啶混悬液，经过均质研磨，达到粒径d90不高于400纳米的混悬液，再将甲氧苄啶纳米液加入分散剂，经过喷雾干燥得甲氧苄啶纳米粉。所得干燥粉末的纳米粒径保持不变，溶于水中粒度仍保持d90不高于400纳米，且在水中快速分散均匀，不聚集，不沉降，与所需磺胺类产品复配应用，增强疗效，实现临床饮水拌料双重给药，增加溶解性和生物利用度等。
18、优选地，所述步骤(1)中甲氧苄啶和溶剂的质量比为1:2-20。
19、优选地，所述步骤(2)中均质研磨的转速为1500-2500rpm，均质压力为0.1-0.3mpa；均质研磨为冷冻水低温循环研磨，均质研磨时间为1-5小时，药液控温在10-25℃之间。
20、进一步地，所述步骤(2)中甲氧苄啶纳米溶液中甲氧苄啶的d50不高于200纳米，优选50-200纳米，d90不高于400纳米，优选200-400纳米。
21、优选地，所述步骤(3)中甲氧苄啶纳米溶液经0.22-1微米滤芯过滤后再进行喷雾干燥，喷雾干燥的温度为110-130℃，喷雾干燥后纳米粉末内控快速水分为3-8％。
22、本发明的第三个技术目的是提供如上所述的甲氧苄啶纳米粉在药物制剂中的应用。
23、具体地，将所述甲氧苄啶纳米粉与磺胺类原料药配伍应用，再加入辅料(采用等量递加的方式进行混合)，以制备复方磺胺类制剂；其中，
24、所述磺胺类原料药为磺胺间甲氧嘧啶、磺胺氯哒嗪钠、磺胺间甲氧嘧啶钠、磺胺对甲氧嘧啶中的一种或多种及其不同规格；
25、所述磺胺类原料药的重量份数为组方总重量的5.0-65.0份。
26、所述辅料为无水葡萄糖、乳糖、蔗糖、麦芽糖、山梨糖醇中的一种或多种组合。
27、值得说明的是，本发明属于动物用抗菌类药物制剂技术领域，涉及的甲氧苄啶纳米粉用于和磺胺类药物配伍应用，甲氧苄啶为专用抗菌增效剂，与磺胺类药物配伍可以产生协同作用，磺胺类钠盐易溶于水，溶出快，而甲氧苄啶原料药在水中溶出度很低，有文献报到甲氧苄啶在水中5分钟，溶出度仅26.5％，在2小时溶出度仅为54.1％，需要采用合适的制备方法，提高甲氧苄啶的溶出度，从而提高生物利用度。本发明通过纳米制剂技术，将普通甲氧苄啶原料转化为甲氧苄啶纳米粉，以增加甲氧苄啶原料药的溶解度，提高溶出度和生物利用度，实现饮水拌料双重给药，适合规模化养殖模式。
28、与现有技术相比，本发明的有益效果是：
29、(1)本发明公开的甲氧苄啶纳米粉的制备工艺简单，重现性良好，可操作性强、绿色安全无污染。
30、(2)本发明将溶解度低、水溶性差的甲氧苄啶经特殊工艺处理成纳米粉末，最终得到溶解度高、水溶性强的纳米粉末，溶于水后仍保持干燥前纳米粒径无变化，方便临床用药。
31、(3)本发明公开制备的甲氧苄啶纳米粉，产品稳定性好，生物利用度高，久置粒径无变化。
32、(4)本发明公开制备的甲氧苄啶纳米粉，将常规粒径为150微米的甲氧苄啶低温均质为粒径d90不高于400纳米的粉末，实现产品速溶，不堵水线，拌料饮水双重给药。
1.一种甲氧苄啶纳米粉，其特征在于，所述甲氧苄啶纳米粉是由下述组分制备而得，以重量份数计：
2.根据权利要求1所述的甲氧苄啶纳米粉，其特征在于，所述甲氧苄啶纳米粉是由下述组分制备而得，以重量份数计：
3.根据权利要求1或2所述的甲氧苄啶纳米粉，其特征在于，所述润湿剂为吐温80、吐温20、泊洛沙姆、十二烷基硫酸钠、丙二醇、聚乙二醇中的一种或多种组合；所述溶剂为水或乙醇溶液。
4.根据权利要求1或2所述的甲氧苄啶纳米粉，其特征在于，所述稳定剂为羧甲基纤维素钠、黄原胶、羟丙甲纤维素、阿拉伯胶、聚维酮中的一种或多种组合；所述消泡剂为二甲基硅油、西甲硅油、苯甲醇、蔗糖酯中的一种或多种组合；所述分散剂为麦芽糊精、乳糖、无水葡萄糖、淀粉、蔗糖中的一种或多种组合。
5.一种如权利要求1-4任一项所述的甲氧苄啶纳米粉的制备方法，其特征在于，所述方法具体包括如下步骤：
6.根据权利要求5所述的甲氧苄啶纳米粉的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中甲氧苄啶和溶剂的质量比为1:2-20。
7.根据权利要求5所述的甲氧苄啶纳米粉的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中均质研磨的转速为1500-2500rpm，均质压力为0.1-0.3mpa；均质研磨为冷冻水低温循环研磨，均质研磨时间为1-5小时，药液控温在10-25℃之间；所述甲氧苄啶纳米溶液中甲氧苄啶的d50不高于200纳米，d90不高于400纳米。
8.根据权利要求5所述的甲氧苄啶纳米粉的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中甲氧苄啶纳米溶液经0.22-1微米滤芯过滤后再进行喷雾干燥，喷雾干燥的温度为110-130℃，喷雾干燥后纳米粉末内控快速水分为3-8％。
9.一种如权利要求1-4任一项所述的甲氧苄啶纳米粉或如权利要求5所述方法制备的甲氧苄啶纳米粉在药物制剂中的应用。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，将所述甲氧苄啶纳米粉与磺胺类原料药配伍应用，再加入辅料，以制备复方磺胺类制剂；其中，
