本发明涉及一种头孢丙烯与丙磺舒组成的复方片剂及其制备方法，属药物制剂。
背景技术：
1、头孢丙烯(cefprozil)是第二代口服头孢菌类广谱抗生素，临床主要用于敏感菌所致的轻、中度感染，包括呼吸道、皮肤和软组织感染等。其作用机制是抑制细菌细胞壁的合成。头孢丙烯具有抗菌作用强、耐青霉素酶、临床疗效好、毒性低、过敏反应较青霉素少等优点。其结构式如下：
2、
3、与其他头孢菌素类似，头孢丙烯分子结构中含有β-内酰胺环。而β-内酰胺环是此类化合物结构中最不稳定的部分，如该环断裂，则抗菌作用消失。通常，头孢丙烯遇酸、碱或β-内酰胺酶，均易发生水解开环而失去抗菌活性；且金属离子、高温和氧化剂可催化上述反应。在头孢丙烯制剂的制备和贮存过程中，均要防止原料的β-内酰胺环开环降解，保证制剂的稳定性。
4、丙磺舒(probenecid，prob)属于磺胺类药物，其在水中溶解性极差，常制备为口服制剂，临床用于治疗痛风和高尿酸血症，主要通过抑制肾脏对尿酸的再吸收、增加尿酸的排泄，从而降低尿酸浓度。与β-内酰胺类药物合用组成复方制剂，能够有效延长β-内酰胺类抗生素的半衰期(t1/2),增加药时曲线下面积(auc)。
5、在细菌耐药不断发生、发展和广泛散播的大背景下，几乎所有抗菌药物的抗菌效力都持续下降，头孢丙烯就是典型的代表。头孢丙烯针对其抗菌谱中的绝大多数病原菌的敏感性都大幅降低，如肺炎链球菌，甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌，流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌等。因此，目前采用头孢丙烯治疗这些病原菌所致感染基本处于疗效差甚至无效的困境中。
6、鉴于全新抗菌药物(具有全新作用机制)的研发管线几近断流，在以后发掘新的抗菌药的数量屈指可数。基于这样的大背景下，如何通过优化包括头孢丙烯在内的现有抗菌药物的药代动力学-药效学(pk-pd)特性，进而全面重燃这些抗菌药物的有效性以及合理运用乃是一件极具临床价值和社会意义的事情。
7、目前国内外有β-内酰胺类抗生素(包括青霉素类和头孢菌类抗生素)与丙磺舒(或盐类)两者结合相关研究，但头孢丙烯与丙磺舒的复方口服固体制剂还处于空白。
技术实现思路
1、本发明的目的在于提供一种头孢丙烯和丙磺舒组成的复方片剂及其制备方法，填补了国内外头孢丙烯丙磺舒复方制剂的空白，解决了现有单方头孢丙烯疗效极差甚至根本无效的重大缺陷。头孢丙烯丙磺舒片是两种已获批药物头孢丙烯和丙磺舒按照一定处方比例组成的改良型全新复方固体制剂(片剂)，其改良了头孢丙烯各种药代动力学-药效学(pk-pd)特性，丙磺舒通过竞争性地抑制头孢丙烯在肾脏的排泄，从而能够显著地延长头孢丙烯的半衰期，成倍地增加药时曲线下面积，使得头孢丙烯血药浓度超过相应致病菌mics的时间明显延长如表1，从而能根本上优化了与头孢丙烯抗菌效力最具关联意义的pk-pd参数t>mic。
2、恒河猴pk试验研究显示:
3、
4、表1：复方头孢丙烯片与单方头孢丙烯片6h/12h血药浓度对比
5、与单方制剂头孢丙烯相比，复方制剂头孢丙烯丙磺舒片最突出的比较优势就是：单方制剂濒临失效，复方制剂有效和高效；复方制剂不仅疗效可靠，依从性也获得实际上的改善。有效治疗就是合理的治疗，它不仅减轻患者痛苦，促使患者早日康复，也能减少耐药菌株的进一步诱导，是抗菌药物合理用药评价标准中的重要组成部分。
6、本发明的技术方案是这样实现的：一种头孢丙烯与丙磺舒组成的复方片剂，其特征在于：头孢丙烯和丙磺舒为活性成分。
7、所述头孢丙烯为一水合物化合物(如图1所示)。
8、所述的片剂包括片芯和薄膜衣层，按重量份数片芯包括：头孢丙烯20～30份，丙磺舒40～50份，粘合剂2～5份，稀释剂或填充剂10～20份，崩解剂5～10份，润滑剂1.0～3.0份、助流剂0.5～1.0份；薄膜衣层为包衣材料，是片芯重量的3-5％。
9、所述的片剂的活性成分为头孢丙烯和丙磺舒两者联合使用，优选头孢丙烯27.8份，丙磺舒41.7份。
10、所述的粘合剂为共聚维酮及聚维酮系列即含有k30或k90、羟丙纤维素、羟丙甲纤维素的至少一种，优选共聚维酮为5份。
11、所述的片剂为包衣片，包衣材料为欧巴代优选为4份。
12、所述的稀释剂或填充剂包括：微晶纤维素、乳糖、可压性淀粉中的至少一种。
13、所述的粘合剂包括：共聚维酮所述的崩解剂包括：交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素中的至少一种。
14、所述的润滑剂包括：硬脂酸镁、硬脂富马酸钠、十二烷基硫酸钠中的至少一种。
15、所述的助流剂包括：二氧化硅、滑石粉、微粉硅胶的至少一种。
16、一种头孢丙烯与丙磺舒组成的复方片剂的制备方法，其特征在于采用干法制粒，具体过程如下：
17、(1)预处理:先将丙磺舒过30-45目筛网，再与头孢丙烯交叉过筛，其余内加辅料均过筛网备用；
18、(2)预混：将上述辅料进行混合得混粉。
19、(3)干法制粒：取混粉进行冷加工干法制粒，其工艺参数为：送料速度25～35rpm，辊轮压力为30～50bar，整粒筛网为18～20目，冷凝水温度小于40℃。
20、(4)总混：将外加润滑剂加入干法制粒物料中进行混合。
21、(5)压片：将总混物料进行压片。
22、(6)包衣：将素片进行包衣处理后并包装，即得本发明头孢丙烯丙磺舒片。
23、所述步骤1中其他原辅料过40目筛网；预混和总混混合时间均为10分钟，生产光强为避光或者黄灯条件。
24、进一步的，干法制粒干法制粒工艺参数对整粒后物料的流动性造成直接的影响，工艺参数优化不全面，物料整粒效果极差，细粉增多，随之流动性极差，对压片过程中装量有极大的波动，从而直接影响产品的含量均匀度，造成质量不合格问题，本发明的干法制粒送料速度20～40rpm，优选的25～30rpm；辊轮压力20～90bar，优选的30～50bar；整粒筛网16～20目，优选的18～20目。
25、优选的，本发明所述的头孢丙烯丙磺舒片的制备方法包括如下步骤：
26、(1)预处理：将丙磺舒过30目筛网，其余内加辅料和原料药均过筛网备用。
27、(2)预混：取上述物料至于混合机中混合10分钟，混合均匀。
28、(3)干法制粒：将上述物料投入干法制粒机中进行整粒，参数为送料速度25～30rpm，辊轮压力为30～50bar，整粒筛网为18目，冷凝水温度小于40℃。
29、(4)总混：将外加润滑剂加入到(3)中，并一起投入混合机中，进行混合10分钟，测定活性成分含量。
30、(5)压片：将总混物料进行压片，片剂硬度为40～90n。
31、(6)包衣和包装：将素片进行包衣处理，并进行包装，选择隔湿避光材料进行包装。
32、本发明的所用的包衣液是薄膜包衣预混剂-欧巴代2配制溶液组成的。
33、本发明的配方是经过工艺筛选和处方筛选获得的，筛选过程中使用ph6.8磷酸盐介质进行检测丙磺舒，筛选过程如下：
34、工艺筛选：
35、本发明初期工艺根据原料药自身的流动性进行初步筛选，优选干法制粒和湿法制粒。
36、湿法制粒：
37、按照以下处方，制备头孢丙烯丙磺舒片，批号为2401300101。
38、
39、制备步骤如下：
40、先将头孢丙烯和丙磺舒交叉过筛，然后加入内加其他辅料进行混合后湿法制粒，干燥后进行干整粒，折算外加处方量硬脂酸镁加入其中进行总混并压片。
41、干法制粒：
42、按照以下处方，制备头孢丙烯丙磺舒片，批号为24020301。
43、
44、制备步骤如下：
45、先将头孢丙烯和丙磺舒交叉过筛，然后加入内加其他辅料进行混合后干法制粒，折算外加处方量硬脂酸镁加入其中进行总混并压片。
46、将样品照《中国药典》2020版二部附录进行影响因素和稳定性试验，检测有关物质。
47、
48、
49、结果表明，本发明制备方法有关总体概述为湿法制粒工艺批次总杂略大于干法制粒批次，本发明片优选干法制粒。
50、处方筛选：
51、一、增溶剂的用量
52、本发明速释片处方中，头孢丙烯为bsc3类，高溶解、低渗透类药物；丙磺舒为bddcs2类，低溶解、高代谢类药物。本发明片中丙磺舒占比略高，为增加其溶解性，处方中设计加入增溶剂成分，例如十二烷基硫酸钠(sds)。处方中考察加入2.5％、2.0％、1.5％和0.0％sds用量对片剂溶出的影响。结果见表。
53、
54、实验结果表明处方中加入sds，粉末的流动性无明显差别，片剂的溶出度变化不明显，故确认处方中不加入增溶剂sds。
55、二、粘合剂的选择
56、本发明速释片处方中，丙磺舒密度较小，原料药疏松，干法制片后不易成薄片，细粉率也增加，故对处方加入粘合剂，粘合剂有羟丙基纤维素、共聚维酮等，本处方优先选择新型辅料共聚维酮进行研究，共聚维酮由喷雾干燥制得，具有良好的流动性。处方中考察加入5％共聚维酮和不加入的共聚维酮的处方对粉末和片剂质量的影响，结果见表。
57、
58、实验结果表明处方中加入共聚维酮，粉末细粉率降低，并对片剂的溶出度、硬度无明显变化，故确定处方中加入共聚维酮。
59、三、崩解剂及助流剂的用量
60、本发明速释片处方中，选用羧甲基淀粉钠(cms-na)为崩解剂，处方中考察加入4％、5％、6％、7％用量及助流剂加入0.5％对片剂溶出的影响。结果见表。
61、
62、实验结果表明处方中加入不同用量cms-na，溶出无明显差异，均符合质量标准，崩解剂用量在4.0％～7.0％，因本品为干法制粒，使用崩解剂过少或过多可能会影响崩解剂分散性能，故选择崩解剂为7.0％羧甲基淀粉钠。
63、因丙磺舒流动性较差，有结块现象沾壁现象，增加助流剂，减轻处方放大后的不利风险。实验结果表明处方中加入助流剂可有效降低沾壁现象。
64、根据上述处方筛选，可总结出本发明片的粘合剂使用共聚维酮、崩解剂优选羧甲基淀粉钠且用量占比7％、助流剂用量用量占比0.5％。
65、与现有技术相比，本发明积极效果如下：
66、(1)本发明片弥补了国内β-内酰胺类抗生素(头孢菌类抗生素)与丙磺舒在片剂领域上的空白。
67、(2)丙磺舒与头孢丙烯组成改良型复方制剂能够重新恢复单方头孢丙烯的药效，能够显著地延长头孢丙烯的半衰期。
68、(3)本发明克服了头孢丙烯和丙磺舒两种原料药流动性存在极大差异，筛选制备工艺时，选择湿法制粒和干法制粒进行比较。因头孢丙烯属于β-内酰胺类抗生素，易发生水解反应，头孢丙烯又微溶于水，且稳定性期间有关物质增长趋势略高于干法制粒，故首选工艺为干法制粒，为减缓水分对本发明片的影响，故进行包衣工序。
69、(4)采用干法制粒后并加入粘合剂共聚维酮能有效降低物料细粉率，增加物料之间的粘合性，同时也提高物料的可压性和可塑性，促进片剂的成型性。
70、(5)本发明的制备方法中，先将头孢丙烯和丙磺舒进行交叉过筛，再加入其他辅料混合均匀后，进行干法制粒，再将润滑剂与上述粉末混匀，压片，包衣，此法制得片剂能够达到最终溶出量，并且β-内酰胺环降解少。
1.一种头孢丙烯与丙磺舒组成的复方片剂，其特征在于：头孢丙烯和丙磺舒为活性成分。
2.根据权利要求1所述的一种头孢丙烯与丙磺舒组成的复方片剂，其特征在于所述头孢丙烯为一水合物化合物。
3.根据权利要求1所述的一种头孢丙烯与丙磺舒组成的复方片剂，其特征在于所述的药物组合物为片剂，其组成包括片芯和薄膜衣层，所述片剂按重量份数包括：头孢丙烯20～30份，丙磺舒40～50份，粘合剂2～5份，稀释剂10～20份，崩解剂5～10份，润滑剂1.0～3.0份、助流剂0.5～1.0份；所述的薄膜衣层为包衣材料，是片芯重量的3-5％。
4.根据权利要求3所述的一种头孢丙烯与丙磺舒组成的复方片剂，其特征在于所述的片剂的活性成分为头孢丙烯和丙磺舒两者联合使用，优选头孢丙烯27.8份，丙磺舒41.7份。
5.根据权利要求3所述的一种头孢丙烯与丙磺舒组成的复方片剂，其特征在于所述的粘合剂为共聚维酮及聚维酮系列即含有k30或k90、羟丙纤维素、羟丙甲纤维素的至少一种，优选共聚维酮为5份。
6.根据权利要求3所述的一种头孢丙烯与丙磺舒组成的复方片剂，其特征在于所述的片剂为包衣片，包衣材料为欧巴代优选为4份。
7.根据权利要求3所述的一种头孢丙烯与丙磺舒组成的复方片剂，其特征在于所述的片剂组成中的稀释剂或填充剂15.5份，崩解剂7.0份，润滑剂2.5份，助流剂0.5份；
8.根据权利要求3所述的一种头孢丙烯与丙磺舒组成的复方片剂，其特征在于所述的片剂的制备方法包括以下步骤：
9.根据权利要求8所述的一种头孢丙烯与丙磺舒组成的复方片剂，其特征在于所述的步骤1中其他原辅料过40目筛网；预混和总混混合时间均为10分钟，生产光强为避光或者黄灯条件。
