本技术涉及医药中间体合成，更具体地说，它涉及一种甲维盐的合成方法。
背景技术：
1、甲胺基阿维菌素苯甲酸盐（简称甲维盐）是由阿维菌素经过一系列反应合成的一种衍生物，具有高效、低毒和无公害等相关生物特性，与阿维菌素相比杀虫活性提高了3个数量级，同时具备胃毒作用和触杀作用，而且在防治害虫过程中对益虫和人畜没有伤害，因而作为一种优异的抗生素类杀虫剂被广泛应用在农业领域。
2、在甲维盐的合成路线中，阿维菌素作为起始物料，其分子结构上存在的三个羟基之中，c5位羟基属于药效团，后续为了修饰阿维菌素，需要进行保护。然后c4"位羟基经过氧化、胺化和还原，接着对c5位羟基脱保护以及成盐，最后得到甲维盐产物。
3、因而在整个合成过程中，c4"位羟基的氧化反应以及c5位脱保护反应是关键。一方面，c4"位羟基的氧化反应的反应时间长，效率低。另一方面，c5位脱保护反应需要用到均相催化剂四（三苯基膦）钯为催化剂，硼氢化钠为烯丙基清除剂，脱保护过程中催化剂的损耗，以及重金属的残留，这些都导致生产成本高，副产物多，合成效率低。
4、如申请公布号为cn117263997a的中国专利申请公开了一种一锅法合成甲维盐的方法，以阿维菌素b2a为初始原料，加入四（三苯基膦）钯作为催化剂，同时加入稀盐酸和硼氢化钠进行反应，得到甲维盐b2。又如申请公布号为cn115109103a的中国专利申请，公开了一种甲维盐的合成方法，通过在5-位羟基保护步骤以及4"-羟基氧化步骤中使用三乙烯二胺代替四甲基乙二胺，以及在4"-羟基氧化步骤中使用新的偕二氯活化剂3,3-二氯-1,2-二(1-甲基环丙基)环丙烯，使得甲维盐的生产条件更加温和。
5、但上述方法的反应温度都必须控制在较低温度条件下，并且使用贵金属催化剂，反应效率、产品纯度以及生产成本仍较高。因此如何控制甲维盐的合成成本与合成效率是技术人员亟待解决的问题。
技术实现思路
1、为了进一步提升甲维盐的生产效率和产品纯度，降低生产成本，本技术提供一种甲维盐的合成方法。
2、本技术提供一种甲维盐的合成方法，采用如下的技术方案：
3、一种甲维盐的合成方法，包括如下步骤：
4、1）保护反应：将阿维菌素与羟基保护剂进行保护反应，得到保护产物料液；
5、2）氧化反应：向保护产物料液中加入二甲亚砜，然后加入氧化试剂进行氧化反应，得到氧化产物料液；
6、3）胺化反应：将冰乙酸、甲胺甲醇加入到氧化产物料液中，保温反应得到胺化产物料液；
7、4）还原反应：将甲醇加入胺化产物料液中，缓慢加入硼氢化钠，反应得到还原产物料液；
8、5）脱保护反应：向还原产物料液中加入甲醇、催化剂进行脱保护反应，得到脱保护产物料液；
9、6）成盐：将苯甲酸加入脱保护产物料液中，脱溶、烘干得到甲维盐。
10、优选的，所述步骤5）中，催化剂的制备方法包括如下步骤：
11、a）将二苯基膦溶于无水thf中制成二苯基膦溶液，然后将正丁基锂滴加至二苯基磷溶液中，保持反应温度低于-70℃，制得二苯基膦锂溶液；
12、b）将溴功能化ps-peg树脂分散至无水thf中制得悬浊液，然后向悬浊液中滴加二苯基膦锂溶液，搅拌反应后加入淬灭剂终止反应，过滤洗涤后置于乙醇/甲苯溶液中回流，过滤干燥制得载体；
13、c）取载体、氯化烯丙基钯二聚物溶于thf中，混和搅拌，过滤、洗涤、干燥制得催化剂。
14、优选的，所述a）中，二苯基膦与正丁基锂的摩尔比为(1.05-1.1):1。在一些实施方式中，二苯基膦与正丁基锂的摩尔比为1.05:1或1.1:1。在更佳的实施例中，二苯基膦与正丁基锂的摩尔比为1.09:1。
15、优选的，所述c）中，载体与氯化烯丙基钯二聚物的质量比为1:(9-12)。在一些实施方式中，载体与氯化烯丙基钯二聚物的质量比可以为1:9、1:9.5、1:10.5、1:11、1:11.5、1:12。在更佳的实施例中，载体与氯化烯丙基钯二聚物的质量比为1:10。
16、优选的，所述催化剂的用量为阿维菌素质量的1%-1.5%。在一些实施方式中，催化剂的用量为阿维菌素质量的1.2%或1.5%。在更佳的实施例中，催化剂的用量为阿维菌素质量的1%。
17、优选的，所述步骤1）中，还包括如下技术特征中的至少一项：
18、11）反应是在溶剂中进行，所述溶剂为卤代烃溶剂；
19、12）反应温度保持-30℃以下；
20、13）所述羟基保护剂为氯甲酸烯丙酯、氯甲酸乙酯、三甲基氯硅烷、叔丁基二甲基氯硅烷中的至少一种。
21、优选的，所述卤代烃溶剂为二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷中的一种。
22、优选的，所述步骤2）中，氧化试剂的制备方法包括如下步骤：
23、s1：将羟基化聚苯乙烯树脂溶于二氯甲烷中，然后加入3-甲基-3-羟甲基恶唑烷搅拌30min，接着滴加3-甲基-3-羟基-甲基氧丙烷，搅拌反应后加入甲醇使反应猝灭，最后将反应混合物过滤后用饱和碳酸钠溶液、水、甲醇和二氯甲烷洗涤，真空干燥得到改性羟基化聚苯乙烯树脂；
24、s2：向改性羟基化聚苯乙烯树脂溶液中加入大肠杆菌混合均匀，然后用刮板法涂抹于玻璃基板上，自然晾干，然后经过热处理、粉碎得到多孔羟基化聚苯乙烯树脂；
25、s3：将多孔羟基化聚苯乙烯树脂分散至四甲基乙二胺溶液中，混合均匀放置一段时间，然后干燥后获得封装四甲基乙二胺缚酸剂的多孔树枝状固载体，然后浸渍至醋酸铜溶液中，过滤、干燥制得氧化试剂。
26、优选的，所述步骤s3中，多孔羟基化聚苯乙烯树脂与四甲基乙二胺的质量比为1:(4-6)。在一些实施例中，多孔羟基化聚苯乙烯树脂与四甲基乙二胺的质量比为1:4或1:6。在更佳的实施例中，多孔羟基化聚苯乙烯树脂与四甲基乙二胺的质量比为1:5。
27、优选的，步骤s2中，热处理是分别经过100℃、150℃、200℃、350℃各半个小时的热处理。
28、综上所述，本技术具有以下有益效果：
29、1、本技术采用阿维菌素（b1a或b1b）作为起始物料，其中c5位羟基脱保护使用的催化剂相较于传统四（三苯基膦）钯均相催化剂，是将钯活性组分负载至含溴功能化ps-peg树脂上，不但催化活性高，副反应产物少，产品纯度高，而且在反应结束后能够循环套用，降低了生产成本，同时也减少甲维盐产物中钯的残留，更加环保、绿色。
30、2、在氧化反应中，传统使用的氧化剂二氯化磷酸苯酯价格昂贵，极易被氧化并且需要较低温度下反应，为了使氧化反应阶段可以在常温下进行，实现低能耗在降低成本的同时提高产率，同时减少溶剂使用量，利于后续纯化，本技术制备的氧化试剂是一种多孔树枝状负载醋酸铜/四甲基乙二胺固载体，这种设计通过结合高效的氧化剂（醋酸铜）和缚酸剂（四甲基乙二胺），在中和保护反应中副产物盐酸的同时，促进氧化反应的进行。这里利用醋酸铜作为氧化剂，醋酸铜中的二价铜离子可能会被还原为一价铜状态，形成亚铜化合物，随后又可以被再次氧化回二价铜离子，从而实现循环利用。另外还通过加入微生物模版实现多孔性，多孔结构增加了接触面积，有效吸附多余水分，创造一个更干燥的反应环境。干燥的条件有利于提高氧化反应的选择性、产率和纯度，因为水分可能会与醋酸铜反应生成无活性的产物，降低其氧化能力。此外，多孔结构能够容纳更多的活性成分，从而提高负载量，使反应更加经济和高效。
31、3、本技术为降低生产成本，有效降低副产物，通过将线性聚环氧醇接枝到羟基化聚苯乙烯树脂上，形成高密度羟基位点的载体，这不仅增加了反应位点，而且提高了载荷量，意味着在同样的反应规模下可以使用较少的载体材料，从而降低了成本。这种载体的多孔性增加了表面积，有助于氧化剂与反应物更充分的接触，促进氧化反应的进行。同时，通过过滤就可以轻松分离载体和副产物，简化了产物的后处理过程，减少了副产物处理的成本，提高了产物的纯度。此外，由于载体可以重复使用，进一步节省了成本。
32、4、本技术为了改善反应介质与减少加入溶剂，这里制备的多孔树枝状树脂材料具有一定的亲水性，这种材料的亲水性特性，改善了反应物的可溶性和扩散性，从而提高了反应速率和效率。在进行氧化反应阶段，不需要再继续额外加入有机溶剂（如二氯甲烷即原来有机溶剂的添加量也可以适度减少），减少了溶剂的使用和处理，既环保又经济。此外，低量溶剂的反应体系减少了溶剂回收和处理的步骤，简化了工艺流程，提高了整体生产效率。这样一来，通过使用多孔树枝状树脂材料作为固相载体，结合氧化剂和缚酸剂的负载，可以实现对氧化反应的精确控制，提高产率，降低成本，并简化后处理过程。这种材料的多孔性和亲水性特性，以及其高密度的反应位点，为反应介质提供了理想的环境，促进了反应的进行，同时减少了对有机溶剂的需求，符合绿色化学的要求。
1.一种甲维盐的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
2.根据权利要求1所述的一种甲维盐的合成方法，其特征在于，所述步骤5）中，催化剂的制备方法包括如下步骤：
3.根据权利要求2所述的一种甲维盐的合成方法，其特征在于，所述a）中，二苯基膦与正丁基锂的摩尔比为(1.05-1.1):1。
4.根据权利要求2所述的一种甲维盐的合成方法，其特征在于，所述c）中，载体与氯化烯丙基钯二聚物的质量比为1:(9-12)。
5.根据权利要求2所述的一种甲维盐的合成方法，其特征在于，所述催化剂的用量为阿维菌素质量的1%-1.5%。
6.根据权利要求1所述的一种甲维盐的合成方法，其特征在于，所述步骤1）中，还包括如下技术特征中的至少一项：
7.根据权利要求6所述的一种甲维盐的合成方法，其特征在于，所述卤代烃溶剂为二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷中的一种。
8.根据权利要求1所述的一种甲维盐的合成方法，其特征在于，所述步骤2）中，氧化试剂的制备方法包括如下步骤：
9.根据权利要求8所述的一种甲维盐的合成方法，其特征在于，所述步骤s3中，多孔羟基化聚苯乙烯树脂与四甲基乙二胺的质量比为1:(4-6)。
10.根据权利要求8所述的一种甲维盐的合成方法，其特征在于，所述步骤s2中，热处理是分别经过100℃、150℃、200℃、350℃各半个小时的热处理。
