背景技术：
：：1、越来越多的证据表明，大脑与肠道之间的双向交流(称为“肠脑轴”)在维持大脑功能和肠道稳态方面发挥着潜在的作用。研究表明，不同类型的微生物(诸如口服施用的益生菌)可改变脑肠轴并控制应激反应，这表明益生菌可能通过调节“微生物群脑肠轴”在管理情绪障碍(mood disorder)(诸如抑郁症或焦虑症)方面发挥治疗作用。2、据报道，一些有活力的益生菌菌株和混合物对焦虑和其它行为指标有影响。然而，关于与无活性、无生命、灭活或热处理形式的微生物(包括但不限于无生命形式的益生菌，其全部被称为后生元，也被描述为幽灵益生菌(ghos t probiot ics)或副生元(paraprobiot ics))的使用相关的焦虑的积极结果的证据非常有限。3、这些无活性微生物菌株的使用与它们的工业应用密切相关，使得能够在具有挑战性环境中使用产品以及能够使用会破坏细胞活力的苛刻基质或工艺。4、因此，需要开发用于治疗焦虑症的后生元组合物。5、发明描述6、本发明的作者已发现，在基于斑马鱼(danio rerio)(zebrafish)的行为和焦虑模型中，长期摄入无活性的鼠李糖乳杆菌和长双歧杆菌菌株的混合物会产生积极的结果。令人惊讶的是，最好的结果是使用热处理过的后生元掺混物而不是单独使用每种菌种(无论是有活性的还是无活性的)或活性益生菌掺混物本身获得的。7、此外，在秀丽隐杆线虫(c.elegans)焦虑模型中进行了利用热处理过的鼠李糖乳杆菌(l.rhamnosus)和长双歧杆菌(b.longum)菌株的不同组合的对比测定，显示了与属于长双歧杆菌和鼠李糖乳杆菌菌种的其它热处理过的菌株的组合相比，与利用热处理过的长双歧杆菌菌株cect 7347(也称为ht-es1或ht-iata-es1)和鼠李糖乳杆菌菌株cect 8361(也称为ht-bpl15或ht-bpl0015)的处理相关的显著改善的减少的焦虑行为(实施例3)。8、因此，一方面，本发明涉及包含无活性的长双歧杆菌菌株cect 7347和无活性的鼠李糖乳杆菌菌株cect 8361的后生元组合物(“本发明的后生元物组合物”或“本发明的组合物”)。9、鼠李糖乳杆菌cect 8361(bpl15或bpl0015)是从小于三(3)个月大的健康母乳喂饲儿童的粪便中分离出来的。该菌株于2013年5月27日根据布达佩斯条约保藏在作为国际保藏机构的西班牙典型培养物保藏中心(位于bui lding 3cue,parc científic universi tat de valencia,c/catedrát ico agus tín escardino,9,46980paterna(valencia)spain)。指定的保藏号码是cect 8361。10、长双歧杆菌cect 7347(es1或iata-es1)是从小于三(3)个月大的健康母乳喂饲儿童的粪便中分离出来的，并于2007年12月20日根据布达佩斯条约保藏在作为国际保藏机构的西班牙典型培养物保藏中心(位于bui lding 3cue,parc científic univers i tat devalencia,c/catedrát ico agus tín escardino,9,46980paterna(valencia)spain)。指定的保藏号是cect 7347。11、如本文中所用，术语“后生元物组合物”涉及包含至少一种后生元(包括无生命细菌或其组分)的任何组合物。根据国际益生菌和益生元科学协会(isapp)的定义，益生菌是“赋予宿主健康益处的无生命微生物和/或其组分的制剂”(sal l ines等人2021naturerev gas troenterol hepatol.18(9):649-667)。相反，根据世界卫生组织，益生菌是“当以足够量施用时，赋予宿主健康益处的活微生物”。12、过去几年已经看到了聚焦于表现出健康促进作用的肠道微生物群成员的研究，所述健康促进作用诸如通过竞争性排斥或免疫系统的调节来保护宿主免受病原体侵害。术语“肠道微生物群”涉及进化为适应人胃肠道并在人胃肠道中存活的多样性微生物群落。肠道微生物群以多种方式与人宿主相互作用；微生物可以是无害的共生体、机会致病菌或促进健康的微生物或益生菌微生物。在过去的20年中，对后者活性的研究大幅增加，在许多临床和基于动物模型的研究中对益生菌剂进行了研究。13、在本发明中，后生元组合物包含属于长双歧杆菌和鼠李糖乳杆菌的无活性细菌。这两个菌种的分类详述如下。14、15、双歧杆菌属的成员是最早定居在人胃肠道(git)的微生物之一，并被认为对其宿主产生积极的健康益处。双歧杆菌属因其相关的健康益处和被普遍认为是安全的而被商业开发为益生菌剂。由于它们据称具有促进健康的特性，这些细菌已被作为活性成分纳入许多功能性食品中。16、双歧杆菌天然存在于一系列与动物git直接或间接相关的生态位(诸如人口腔、昆虫肠道和污水)中。为了能够在这些特殊的生态位中生存，双歧杆菌必须具备特定的适应性才能具有竞争力。17、双歧杆菌属是革兰阳性、非运动性且通常分支的厌氧菌。它们是构成哺乳动物git微生物群的主要细菌属之一，包括30多个不同的菌种。其中，长双歧杆菌是过氧化氢酶阴性的分支杆状细菌。18、乳杆菌属(目前称为干酪乳杆菌)是乳酸菌科中最大的属。在其被重新分类成23个不同的属之前(zheng等人2020int j sys t evol microbiol.70(4):2782-2858)之前，其由196个有效公布的菌种组成，所述菌种通常不仅是从与发酵食品(诸如水果、肉、酸面团、蔬菜和葡萄酒)相关的环境中分离出来的，而且还是从人和动物的胃肠道和阴道中分离出来的。目前，它们被广泛应用于与食品、饲料、制药和生物技术相关的领域；例如，它们被用作乳制品发酵剂、益生菌、疫苗载体和青贮饲料接种剂。19、乳杆菌是革兰阳性、杆状、兼性厌氧或微需氧型、无芽孢、耐酸和过氧化氢酶阴性细菌，其中dna g+c含量介于46mol％与58mol％之间。干酪乳杆菌(lactobacillus casei)、副干酪乳杆菌(lactobacillus paracasei)和鼠李糖乳杆菌在系统发育和表型上是近亲，以前被视为干酪乳杆菌群(zheng等人2020int j sys t evol microbiol.70(4):2782-2858)。属于该菌群的一部分的益生菌菌株在世界范围内用于发酵乳制品或食品增补剂，并作为益生菌来增强宿主健康。20、本发明的后生元组合物包含无活性形式的细菌长双歧杆菌和鼠李糖乳杆菌。如本文中所用，术语“无活力的”、“无生命的”、“失活的”或“灭活的”涉及任何代谢或生理上无活性(即，在施用营养物后不保留其代谢活性和伸长的能力)的微生物。活力独立于微生物在固体培养基上形成菌落的能力，即其可培养性。21、热处理在许多情况下可能被用来灭活微生物，因为热处理在食品工业中有很长的历史。灭活微生物的常用方法是热处理。热对微生物是致死的，但每个菌种都有其自己特定的耐热性。在热破坏方法诸如巴氏灭菌、丁法消毒法(tyndal l isat ion)和高压灭菌过程中，破坏速率是对数性质的，它们的生长速率也是如此。因此，受热的细菌以与存在的生物体的数量成比例的速率被杀死。该方法取决于暴露温度和在该温度下达到期望的破坏速率所需的时间。22、在本发明的一些实施方案中，对无活性的长双歧杆菌和鼠李糖乳杆菌菌株进行热处理。因此，优选实施方案提供了本发明的组合物，其中对无活性的长双歧杆菌菌株cect7347进行热处理，对无活性的鼠李糖乳杆菌菌株cect 8361进行热处理。23、本发明还考虑了那些源自长双歧杆菌cect 7347和鼠李糖乳杆菌cect 8361菌株的细菌菌株(“亲本菌株”)，它们可以是本发明的后生元组合物的一部分，因为它们保留了减轻和/或改善受试者的焦虑症症状的能力。24、本发明组合物中包含的源自亲本菌株的细菌菌株的实例包括经遗传修饰的生物体，其与本发明菌株的基因组相比，在其基因组中显示出变异，其中突变不影响菌株和/或其组分减轻和/或改善受试者的焦虑症症状的能力。25、源自长双歧杆菌cect 7347和鼠李糖乳杆菌cect 8361的菌株可通过本领域已知的诱变方法天然或有意地产生，所述诱变方法是诸如但不限于在诱变剂或应激源存在的情况下培养亲本菌株，或针对特定基因的修饰、缺失和/或插入的遗传工程改造。26、在一些实施方案中，本发明的组合物考虑了源自长双歧杆菌cect 7347和鼠李糖乳杆菌cect 8361菌株的经遗传修饰的生物体，其保留了预防、减轻和/或改善受试者的焦虑症症状的能力，因此，所述组合物可用于治疗和/或预防所述病症。27、在一些具体实施方案中，本发明还考虑了由长双歧杆菌cect 7347和/或鼠李糖乳杆菌cect 8361菌株分泌的细菌组分、代谢物和分子和/或包含所述组分的组合物，以及其用于治疗和/或预防焦虑症的用途。28、细菌组分包括但不限于细胞壁的组分(作为非限制性实例，肽聚糖)；核酸；膜组分；以及蛋白质、脂类、碳水化合物及其组合(诸如脂蛋白、糖脂或糖蛋白)。代谢物可包括细菌由于其在生长期间的代谢活性、其在技术过程中的使用或其在贮存期间的代谢活性产生或修饰的任何分子。这些代谢物的实例包括但不限于有机酸和无机酸、蛋白质、肽、氨基酸、酶、脂质、碳水化合物、脂蛋白、糖脂、糖蛋白、维生素、盐、矿物质或核酸。分泌的分子包括细菌在生长过程中、其在技术过程(例如，食品加工或药物)中的使用中或在其贮存期间分泌或释放到外部的任何分子。这些分子的实例包括但不限于有机酸和无机酸、蛋白质、肽、氨基酸、酶、脂质、碳水化合物、脂蛋白、糖脂、糖蛋白、维生素、盐、矿物质或核酸。29、可将本发明的组合物配制用于药物施用，即形成通过任何施用方式向受试者施用的制药产品的一部分；和/或用于食物施用，即形成受试者饮食中消耗的食物或营养增补剂的一部分。因此，在一些实施方案中，本发明的组合物是药物组合物(“本发明的药物组合物”)和/或营养组合物(“本发明的营养组合物”)。30、本发明的组合物以任何合适的浓度包含无活性的长双歧杆菌cect 7347和鼠李糖乳杆菌cect 8361(和/或由其衍生的菌株和/或细胞组分)。31、另外，本发明的组合物还可包含(i)一种或多种具有任何生物学、药理学和/或兽医学上有用的活性的组分或化合物，作为用于预防和/或治疗受试者的焦虑病症的活性；和/或(ii)一种或多种组分，其在向受试者施用后，可以增加、增强和/或促进本发明组合物中包含的益生菌的活性。如本领域技术人员所理解的，附加的组分或化合物必须与本发明组合物的无活性菌株所施加的作用相容。32、术语“药物组合物”还涵盖兽用组合物。33、在一些实施方案中，药物组合物还包含药学上可接受的载体和/或赋形剂。34、术语“赋形剂”是指有助于本发明组合物的任何组分或化合物的(即,本发明菌株的)吸收，或稳定组分或化合物和/或在赋予其稠度或风味以使其更令人愉快的意义上有助于药物组合物的制备的物质。因此，赋形剂可具有例如但不限于粘合组分(例如，淀粉、糖或纤维素)，增甜，着色，保护活性成分(例如，以将其与空气和/或水分隔绝)，填充丸剂、胶囊或任何其它呈现形式(presentat ion)的功能，或促进组分溶解的崩解功能，不排除本段落中未列出的其它赋形剂。因此，术语“赋形剂”被定义为包括在盖仑剂型(galenic form)中的物质，其被加入到活性成分或其组合中以使其能够制备和稳定，改变其感官特性或确定药物组合物的物理和化学性质及其生物利用度。“药学上可接受的”赋形剂必须允许药物组合物的组分或化合物具有活性，即与本发明菌株施加的作用相容。35、“盖伦剂型”或“药物剂型”是活性成分和赋形剂适于提供药物组合物或药物的构型。其由制造商提供药物组合物所采用的形式和施用其所采用的形式的组合来定义。36、“媒介物”或“载体”优选为惰性物质。载体的功能是促进其它组分或化合物的掺入，允许更好的剂量和施用和/或赋予药物组合物稠度和形状。因此，载体是在药物中用于将本发明药物组合物的任何组分或化合物稀释至给定体积或重量的物质；或即使不稀释这些组分或化合物，也能够允许更好的剂量和施用和/或赋予药物稠度和形状的物质。当剂型是液体时，药学上可接受的载体是稀释剂。载体可以是天然的或非天然的。药学上可接受的载体的实例包括但不限于水、盐溶液、醇、植物油、聚乙二醇、明胶、乳糖、淀粉、直链淀粉、硬脂酸镁、滑石、表面活性剂、硅酸、粘性石蜡、香料油、脂肪酸的单酸甘油酯和双酸甘油酯、石油醚(petroetrals)脂肪酸酯、羟甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮等。37、此外，赋形剂和载体必须是药理学上可接受的，即赋形剂和载体是被允许的并评价为不对其被施用于的受试者造成损害。38、在每种情况下，组合物的剂型将适应于所用的施用类型。因此，该组合物可以以溶液形式或任何其它临床上允许的施用形式和以治疗有效量存在。本发明的组合物可以配制成固体、半固体或液体制剂，诸如片剂、胶囊、粉剂、粒剂、溶液、栓剂、凝胶或微球。在特定实施方案中，以液体形式或固体形式配制本发明的组合物。39、在另一个特定实施方案中，固体制剂选自由以下组成的组：片剂、锭剂、糖果、咀嚼片、口香糖、胶囊、袋剂、粉剂、凝胶、粒剂、包衣颗粒或包衣片剂、片剂、丸剂、锭剂、耐胃片剂(gas tro-res is tant tablet)和胶囊以及可分散的条和薄膜。40、在另一个特定实施方案中，液体制剂选自由以下组成的组：口服溶液、混悬剂、滴剂、乳液和糖浆。41、同样，已知各种系统可用于本发明组合物的持续释放施用，包括例如包封在脂质体、微气泡(microbubble)、微粒或微胶囊等中。合适的持续释放形式以及制备它们的材料和方法在现有技术中是公知的。因此，本发明组合物的口服施用形式是还包含至少一种包衣或基质的持续释放形式。持续释放包衣或基质包括但不限于天然半合成或合成聚合物(不溶于水的或改性的)、石蜡、脂肪、脂肪醇、脂肪酸、天然、半合成或合成的增塑剂或其中两种或多种的组合。可使用本领域技术人员已知的常规方法来应用肠溶包衣。42、除了上面已经描述的以外，本发明还涵盖可将本发明的组合物与其它组分或化合物一起向受试者施用的可能性，尽管这些不是本发明组合物的一部分。此类组分或化合物的实例详述于前面的段落中。43、在本发明的一些实施方案中，本发明的组合物是营养组合物。本发明的营养组合物还包含任何合适浓度的无活性细菌长双歧杆菌cect 7347和鼠李糖乳杆菌cect 8361(和/或由其衍生的菌株和/或细胞成分)。44、在一些实施方案中，本发明的组合物包含任何合适浓度的鼠李糖乳杆菌cect8361和长双歧杆菌cect 7347(和/或由其衍生的菌株和/或细胞组分)。45、在本发明的组合物被配制为营养组合物的情况下，所述营养组合物可以是食物或被掺入旨在供人和/或动物消费的食物或食品中。46、因此，在一些实施方案中，本发明的营养组合物是食物或营养增补剂。47、在本发明的一些具体实施方案中，本发明的营养组合物是用于特定营养和/或功能、生物学和/或生理学目的的食物。在本发明的一些具体实施方案中，本发明的营养组合物是药用食物。48、在一些实施方案中，本发明的营养组合物是营养或膳食增补剂。49、在本发明中，术语“营养组合物”是指任何食物，无论是否向消费该食物的受试者提供营养，该食物都有益地影响身体的一种或多种功能，以便利用和/或提供更好的健康和保健。在本发明中，所述营养组合物旨在缓解、减轻、治疗和/或预防焦虑症。50、术语“增补剂(supplement)”与术语“膳食增补剂(dietary supplement)”、“营养增补剂(nutri t ional supplement)”、“食品增补剂(food supplement)”或“营养增补剂(al imentary supplement)”或“营养增补剂(al imentary supplement)”中的任何术语同义，是指其目的在于补充受试者正常饮食的产品或制剂，其由浓缩营养素源或具有营养或生理作用的其它物质组成。在本发明中，长双歧杆菌cect 7347、鼠李糖乳杆菌cect 8361和/或从其衍生的任何菌株和/或细胞组分是对受试者具有营养和/或生理作用的“物质”。51、食品增补剂可呈单一或组合形式，并且以剂型销售，即以胶囊、丸剂、片剂和其它类似形式、粉末小袋、液体安瓿和滴剂分配瓶以及设计成以单一量服用的其它类似形式的液体和粉末销售。52、营养增补剂中可存在广泛的营养物和其它元素，尤其包括维生素、矿物质、氨基酸、必需脂肪酸、纤维、酶、植物和植物提取物。由于它们的作用是补充饮食中的营养供应，因此它们不应被用作均衡饮食的替代品，摄入量不应超过医生或营养师明确建议的日剂量。本发明的组合物也可以是所谓的“特殊人群食品”的一部分，即满足特定营养需求的食品。53、可包含本发明组合物的食物的实例包括但不限于饲料、乳制品、蔬菜制品、肉制品、零食、巧克力、饮料、婴儿食品、谷物、油炸食品、工业烘焙产品和饼干。乳制品的实例包括但不限于源自发酵乳(例如但不限于酸奶或奶酪)或非发酵乳(例如但不限于冰淇淋、黄油、人造黄油或乳清)的产品。蔬菜产品是例如但不限于任何形式的发酵(例如，大豆酸奶、燕麦酸奶等)或未发酵的谷物和点心。饮料包括但不限于非发酵乳。54、在一些实施方案中，食品或食物选自由以下组成的组：果汁或蔬菜汁、冰淇淋、婴儿配方奶粉、奶、酸奶、奶酪、发酵乳、奶粉、谷物、烘焙食品、乳基产品(诸如奶昔或冰激凌果汁)、肉制品和饮料。55、在一些实施方案中，本发明的组合物，除了长双歧杆菌cect 7347和鼠李糖乳杆菌cect 8361之外，还可包含其它微生物。56、如本领域技术人员所理解的，长双歧杆菌和鼠李糖乳杆菌菌株必须以治疗有效量共同或单独存在于本发明的组合物中，以发挥它们的作用，诸如缓解、减轻、治疗和/或预防焦虑症的作用。57、在本发明的说明书中，“治疗有效量”是营养或药物组合物的组分或化合物的任何量，当向受试者施用时，其足以产生期望的效果。营养或药物组合物的所述组分或化合物是指细菌菌株长双歧杆菌cect 7347和鼠李糖乳杆菌cect 8361。治疗有效量可以根据例如受试者的年龄、体重、总体健康状况、性别和饮食以及施用方式和时间、排泄率或与其它药物的任何潜在共同治疗而变化。为避免疑问，所述药物可以被开处方用于预防和治疗焦虑症或用于任何其它疾患。58、在本发明组合物的一些实施方案中，长双歧杆菌cect 7347和鼠李糖乳杆菌cect8361的微生物总浓度介于103cfu或细胞与1012cfu或细胞之间，优选为109cfu或细胞。59、在本发明组合物的一些具体实施方案中，长双歧杆菌cect 7347和鼠李糖乳杆菌cect 8361的微生物量介于103cfu或细胞与1012cfu或细胞之间，优选为109cfu或细胞。在一些具体实施方案中，本发明的营养组合物是人的食物或营养增补剂。60、在一些具体实施方案中，本发明的营养组合物是农场动物和/或宠物的食物或营养增补剂。61、在一些具体实施方案中，本发明的营养组合物是用于预防健康人的焦虑症的食物或营养增补剂。62、在一些具体实施方案中，本发明的营养组合物是用于预防健康农场动物和/或宠物的焦虑症的食物或营养增补剂。63、在另一个优选实施方案中，本发明的组合物还包含选自由以下组成的组的微生物或其组分：芽孢杆菌属种(bacillus sp.)、乳酸杆菌属种(lactobacillus sp.)、链球菌属种(streptococcus sp.)、双歧杆菌属种(bifidobacterium sp.)、酵母菌属种(saccharomycessp.)、克鲁维酵母属种(kluyveromyces sp.)及其组合。64、如上所述，益生菌用于不同疾患或改善总体健康的用途已得到充分确立；然而，使用后生元的情况并非如此。特别是，尽管有报告称一些益生菌菌株和混合物对焦虑和其它行为指标有影响，但关于与使用后生元相关的对焦虑的任何积极结果还没有太多证据。本技术提供了首次证明了包含无活性的鼠李糖乳杆菌和长双歧杆菌菌株的后生元组合物在治疗焦虑症中的功效的数据。65、因此，在另一方面，本发明涉及用作药剂(medicament)的本发明的组合物。66、如本文中所用，术语“药剂”是指用于预防、诊断、缓解、治疗或治愈受试者的疾病，或者可向受试者施用以通过发挥药理学、免疫学或代谢作用来恢复、纠正或改变生理功能的任何组合物/物质。67、另一方面，本发明涉及用于治疗和/或预防受试者的焦虑症的本发明的组合物。68、如本文中所用，术语“治疗(to treat)”或“治疗(treatment)”包括：抑制疾病或病理状况，即停止其发展；缓解疾病或病理状况，即引起疾病或病理状况的消退；和/或稳定受试者的疾病或病理状况。在本发明中，疾病或病理状况是至少一种焦虑症。69、如本文中所用，术语“预防”意指避免受试者的疾病或病理状况发生，尤其是当受试者具患病理状况的倾向但尚未被诊断时。在本发明中，疾病或病理状况是至少一种焦虑症。70、在本发明的说明书中，术语“受试者”涉及来自任何物种的任何动物。受试者的实例包括但不限于：具有商业价值的动物，诸如禽类(母鸡、鸵鸟、小鸡、鹅、鹧鸪等)、兔子、野兔、宠物(狗、猫等)、绵羊、山羊(山羊等)、猪(公猪、猪等)、马科家畜(马、矮种马等)和牛(公牛、母牛、公牛等)；狩猎动物，诸如雄鹿、鹿、驯鹿等；以及人。71、在一些实施方案中，受试者是哺乳动物；在一些优选实施方案中，哺乳动物是任何种族、性别或年龄的人类。72、在一些其它优选实施方案中，哺乳动物是农场动物，包括但不限于母牛、马、山羊、骆驼、绵羊、猪、鸡或任何出于商业目的饲养或繁殖的动物。在一些其它优选实施方案中，哺乳动物是宠物，包括但不限于狗、猫或兔。73、在一些实施方案中，通过饮食向受试者施用本发明的组合物。74、在本发明的一些实施方案中，本发明组合物的施用方案为每天至少一次；每天两次；或者一天三次，每次主食摄入时(早餐和/或午餐和/或晚餐)一次。75、后生元的使用与其工业适用性密切相关，特别是对其制造而言；其不仅允许在受热或受潮的挑战性环境(所述环境会损害传统益生菌的稳定性)中使用产品，还允许使用会损害益生菌细胞活力的苛刻基质或工艺(例如，进料挤出)。76、此外，与焦虑症的常规治疗相比，后生元和益生菌的使用可能有许多益处，避免了标准药剂(诸如氟西汀)的典型副作用，包括但不限于失眠、肌肉紧张、恶心和性功能障碍。77、如上所述，本发明的一个方面涉及包含无活性的长双歧杆菌cect 7347和鼠李糖乳杆菌cect 8361菌株的后生元组合物，其用于治疗和/或预防焦虑症。78、焦虑是表征为紧张感、担忧的想法和如血压升高等身体变化的情绪。虽然焦虑是对压力的正常反应，并且在某些情况下可以是有益的，但焦虑症不同于正常的紧张感或焦急感，并且涉及过度恐惧或焦虑。焦虑不仅可以发生在人身上，也可以发生在其它动物身上，尤其是其它非人类哺乳动物身上。79、焦虑症是人中最常见的精神疾病，近30％的成年人在一生中的某个阶段都会受到焦虑症的影响。焦虑症包括但不限于广泛性焦虑症、恐慌症、特定恐惧症、广场恐惧症、社交焦虑症(以前称为社交恐惧症)、噪音厌恶症和分离焦虑症。80、广泛性焦虑症涉及会干扰日常活动的持续和过度的担忧。其可伴随着身体症状，诸如坐立不安、感觉紧张或容易疲劳、注意力难以集中、肌肉紧张或睡眠问题。81、恐慌症通常表征为反复的惊恐发，是症状相当严重的身体和心理痛苦的压倒性组合。发作可以是意料之中的，诸如对恐惧对象的反应，也可以是意料之外的，显然是无缘无故发生的。它们可能与诸如抑郁症或创伤后应激障碍(ptsd)等其它精神疾病一起出现。82、特定恐惧症是对通常无害的特定对象、情况或活动的过度和持续恐惧。83、广场恐惧症是指害怕身处难以逃脱或令人尴尬的境地，或者在出现恐慌症状时可能无法获得帮助。这种恐惧与实际情况不成比例，通常持续六个月或更长时间，并导致生活出现问题。84、社交焦虑症表征为对社交中的尴尬、羞辱、拒绝或被看不起感到严重焦虑和不适。恐惧或焦虑导致日常生活出现问题，并持续至少六个月。85、焦虑症的原因目前尚不清楚，但可能涉及包括遗传、环境、心理和发育(developmental)的因素在内的因素组合。86、尽管每种焦虑症都有独特的特征，但大多数对心理治疗和药物治疗反应良好。虽然药物不能治愈焦虑症，但它们显著缓解症状。最常用的药物是抗焦虑药(通常只开短期处方)和抗抑郁药。用于心脏疾患的β受体阻滞剂有时用于控制焦虑的身体症状。87、在本发明中，术语“焦虑症”不仅包括上述焦虑症，还包括相关病症，包括但不限于：创伤后应激障碍(ptsd)；急性应激障碍；强迫症；和适应性障碍。88、创伤后应激障碍是一种精神疾病，可能发生在经历或目睹过创伤性事件(诸如自然灾害、严重事故、恐怖活动等)的人身上，或受到死亡、性暴力或严重伤害威胁的人身上。其可发生在任何种族、国籍或文化的所有人身上，也可发生在任何年龄。患有ptsd的人在创伤事件结束后很长一段时间内都会有与他们的经历相关的强烈、不安的想法和感觉。他们也会经历悲伤、恐惧或愤怒，并且他们可能会感到与他人疏离或疏远。89、急性应激障碍就像ptsd一样，是在对创伤事件的反应中发生的，且症状相似。然而，这些症状在事件发生后的三天到一个月之间出现，给受试者的日常生活带来重大困扰和问题。大约一半患有急性应激障碍的人会继续患有ptsd。心理治疗和药物治疗都有助于控制症状和防止急性应激障碍发展为ptsd。90、强迫症(ocd)是一种疾病，其中人们具有复发的、不想要的想法、想法或感觉(强迫性意念)，这使得他们感觉被驱使反复做某事(强迫行为)。这些强迫行为会严重干扰人的日常活动和社会交往，造成严重的压力，并损害工作或社会生活。91、应激性生活事件(或多个事件)也会导致适应性障碍。人响应紧张性刺激而经历的情绪或行为症状比发生的事件类型的合理预期的更加严重或更加强烈。症状可包括悲伤、绝望和身体表现，如颤抖、心悸和头痛。这些症状引起在受试者生命的重要区域中起作用的显著的痛苦或问题，并且通常在应激事件的三个月内开始；它们在紧张性刺激或其后果结束后持续不超过六个月。所述病症通常用心理疗法治疗。92、如上所述，动物，尤其是哺乳动物，也可以产生焦虑。例如，分离焦虑在宠物中很常见。当狗或猫与其监护人分离时，就会引发分离焦虑；动物的逃跑尝试通常是极端的，并且可导致自伤。有证据表明，社会压力也可在宠物的福利中发挥关键作用。此外，有证据表明，社会压力、交通和农场的高密度水平也可在农场动物疾病预防和动物农场福利方面发挥关键作用，并且可以是普通管理措施可籍以增加疾病风险的中介因素。社会因素，包括剥夺社会接触(“社会隔离”)、减少空间余量(“拥挤”)和扰乱社会秩序(“社会不稳定性”)，触发了家畜应激的生理和行为指标。93、在其它方面，本发明涵盖治疗或预防受试者的焦虑症的方法(“本发明的治疗或预防方法”)，其包括向受试者施用本发明的组合物。94、本发明的其它方面涉及本发明的组合物在制备用于治疗或预防受试者的焦虑症的药剂中的用途(“本发明的用途”)。95、上面已经解释了本发明的治疗或预防方法和本发明的应用中所用术语的所有优选实施方案和解释。本发明先前方面的所有特定术语、定义和实施方案都适用于本发明的治疗方法和用途。96、除了在治疗和/或预防焦虑症中的相关用途外，本发明的组合物还可用于改善非病理性焦虑。正如本文上文所述，焦虑是对压力的正常反应，在一些情况下可以是有益的。因此，可以区分正常的紧张或焦虑情绪与焦虑症。97、因此，本发明的其它方面涉及本发明的组合物在改善焦虑方面的非治疗性用途。98、焦虑可以是个人对压力和新情况的典型反应，涵盖但不限于受试者的担忧、不安或紧张的感觉。99、本发明的另一方面涉及本发明的组合物在改善受试者的紧张和/或担忧方面的非治疗性用途。100、此外，本发明的组合物可用作食品增补剂。因此，本发明的其它方面涉及本发明的组合物作为食品增补剂的用途。101、术语“食物增补剂”已在上文中定义，其定义以及相关特定实施方案同样适用于本文。102、在整个说明书和权利要求书中，词语“包含”及其变形并不旨在排除其它技术特征、添加剂、成分或步骤。技术实现思路当前第1页12当前第1页12
技术特征：1.一种包含无活性的长双歧杆菌(bifidobacterium longum)菌株cect 7347和无活性的鼠李糖乳杆菌(lactobacillus rhamnosus)菌株cect 8361的后生元组合物。
2.根据权利要求1的后生元组合物，其中所述无活性的长双歧杆菌和鼠李糖乳杆菌菌株是经热处理的。
3.根据权利要求1或2的后生元组合物，其中所述后生元组合物是药物组合物或营养组合物。
4.根据权利要求3的后生元组合物，其中所述药物组合物包含药学上可接受的载体和/或赋形剂。
5.根据权利要求3或4中任一项的后生元组合物，其中以液体形式或固体形式配制所述组合物。
6.根据权利要求5的后生元组合物，其中所述固体制剂选自由以下组成的组：片剂、锭剂、糖果、咀嚼片、口香糖、胶囊、袋剂、粉剂、凝胶、粒剂、包衣颗粒或包衣片剂、片剂和耐胃片剂和胶囊以及可分散的条和薄膜。
7.根据权利要求5的后生元组合物，其中所述液体制剂选自由以下组成的组：口服溶液、混悬剂、滴剂、乳剂和糖浆。
8.根据权利要求3的后生元组合物，其中所述营养组合物是食物或营养增补剂。
9.根据权利要求8的后生元组合物，其中所述食物选自由以下组成的组：果汁或蔬菜汁、冰淇淋、婴儿配方奶粉、奶、酸奶、奶酪、发酵乳、奶粉、谷物、烘焙食品、奶基产品、肉制品和饮料。
10.根据权利要求1至9中任一项的后生元组合物，其中所述组合物中长双歧杆菌和鼠李糖乳杆菌的总浓度介于103个细胞与1012个细胞之间。
11.根据权利要求1至10中任一项的后生元组合物，其用作药剂。
12.根据权利要求1至10中任一项的后生元组合物，其用于治疗和/或预防焦虑症。
技术总结本发明涉及包含无活性的长双歧杆菌和鼠李糖乳杆菌菌株的后生元组合物及其在治疗和/或预防焦虑症中的相关用途。
技术研发人员：M·E·切诺尔夸德罗斯,P·马托雷尔古尔罗拉,M·托塔哈达塞拉,D·拉姆维达尔,A·罗哈斯马丁内斯,F·巴拉格尔维达尔,S·波皮斯皮拉,R·马丁内斯阿维拉,V·罗伯斯罗德里格斯,M·费尔南德斯里埃斯科
受保护的技术使用者：生物城有限公司
技术研发日：技术公布日：2024/11/11
