背景技术：
：：1、伤口愈合的生物学2、伤口是由对正常解剖学结构和功能的损伤或破坏引起的(robson mc等人,《当今外科学问题(curr probl surg)》2001；38:72-140；velnar t等人,《国际医学研究杂志(thejournal of international medical research)》2009；37:1528-1542)。该伤口的范围可以从皮肤上皮完整性的简单破裂到更深的皮下组织，其中对其它结构(如腱、肌肉、血管、神经、实质器官和甚至骨)造成损伤(alonso je等人,《北美外科诊所(surg clin north am)》1996；76:879-903)。不管原因和形式如何，创伤都会损伤并破坏局部组织环境。3、伤口愈合是涉及可溶性介体、血细胞、细胞外基质和实质细胞的动态的交互过程。伤口修复过程可以分成四(4)个时间和空间上重叠的阶段：(1)凝结阶段；(2)炎性阶段，(3)增殖阶段，以及(4)重塑阶段。免疫系统通常是伤口愈合的主动参与者。许多已知的是基于人皮肤的伤口愈合。4、凝结阶段5、损伤后，血小板立即粘附到受损血管，开始释放反应，并且开始止血反应，从而产生防止过度出血并且为受伤区域提供临时保护的凝血级联反应。血小板释放超过十二种生长因子、细胞因子和其它诱导存活或细胞凋亡的药剂(weyrich as和zimmerman ga,《免疫学趋势(trends immunol)》2004年9月；25(9):489-495)。血小板释放反应的关键组分包含血小板源性生长因子(pdgf)以及转化生长因子a1和2(tgf-a1和tgf-2)，其吸引炎性细胞，如白细胞、嗜中性粒细胞和巨噬细胞(singer af和clark ra,《新英格兰医学杂志(n englj med)》1999年9月2日；341(10):738-746)。6、炎性阶段7、炎性阶段由毛细血管损伤触发，所述毛细血管损伤导致由纤维蛋白和纤连蛋白构成的血液凝块/临时基质的形成。此临时基质填充组织缺损并使效应细胞能够流入。存在于凝块中的血小板释放参与炎性细胞(如嗜中性粒细胞、单核细胞和巨噬细胞等)、成纤维细胞和内皮细胞(ec)的募集的多种细胞因子。8、增殖阶段9、炎性阶段之后是增殖阶段，其中活性血管生成产生新的毛细管，从而允许营养物质递送到伤口部位，特别是支持成纤维细胞增殖。存在于肉芽组织中的成纤维细胞被激活并获得平滑肌细胞样表型，然后被称为肌成纤维细胞。肌成纤维细胞合成并沉积替代临时基质的细胞外基质(ecm)组分。所述肌成纤维细胞还具有由组织成微丝束或应激纤维的α-平滑肌肌动蛋白介导的收缩特性。成纤维细胞的肌成纤维细胞分化开始于原肌成纤维细胞的出现，其应激纤维仅含有β-细胞质肌动蛋白和γ-细胞质肌动蛋白。原肌成纤维细胞可以进化成经分化的肌成纤维细胞，其应激纤维含有α-平滑肌肌动蛋白。10、重塑阶段11、第四愈合阶段涉及肉芽组织的逐渐重塑和上皮再形成。此重塑过程主要由蛋白水解酶，尤其是基质金属蛋白酶(mmp)及其抑制剂(timp，金属蛋白酶的组织抑制剂)介导。在再上皮形成期间，iii型胶原(肉芽组织的主要组分)逐渐被i型胶原(真皮的主要结构组分)替代。有助于皮肤弹性并且不存在于肉芽组织中的弹性蛋白也再次出现。细胞密度通过血管细胞和肌成纤维细胞的细胞凋亡(分辨率)而归一化。12、炎症13、组织损伤引起血管破裂和血液成分溢出。血液凝块重建止血并且为细胞迁移提供临时细胞外基质。血小板不仅促进止血塞的形成，而且分泌若干伤口愈合介体，如血小板源性生长因子，其吸引并激活巨噬细胞和成纤维细胞(heldin,c.和westermark b.,在以下文献中：clark r.编辑.《伤口修复的分子和细胞生物学(the molecular and cellularbiology of wound repair)》,第2版纽约,普伦姆出版社(plenum press),第249-273页,(1996))。然而，建议在不存在出血的情况下，血小板对于伤口愈合不是必要的；许多血管活性介体和趋化因子是通过凝结和激活的补体通路并且通过损伤的或激活的实质细胞产生的，所述实质细胞显示出将炎性白细胞募集到损伤部位(同上)。14、细胞进入伤口和局部细胞的激活是由介体引发的，所述介体是由常驻细胞从头释放或从血小板和嗜碱性粒细胞颗粒中保存的储备物释放。sephel,g.c.和woodward,s.c.,3.《鲁宾病理学(rubin's pathology)中的“修复，再生和纤维化(repair,regenerationand fibrosis)”,rubin,r.和strayer,d.s.编辑；第5版,威科医疗公司(wolters kluwyerhealth),/宾夕法尼亚州费城的利平科特·威廉斯·威尔金斯出版公司(lippincottwilliams&wilkins,philadelphia,pa)(2008),在71处。细胞迁移使用细胞对细胞因子和细胞外基质的不溶性底物的应答。同上。在72处。15、浸润的嗜中性粒细胞清除受伤区域的外来颗粒和细菌，并且然后与焦痂(从健康皮肤掉落(脱落)或被巨噬细胞吞噬的死亡组织)一起被挤出。响应于特异性化学引诱剂，如细胞外基质蛋白的片段、转化生长因子β(tgf-β)和单核细胞化学引诱蛋白-1(mcp-1)，单核细胞还浸润伤口部位并成为释放生长因子(如血小板源性生长因子和血管内皮生长因子)的激活的巨噬细胞，所述生长因子引发肉芽组织的形成。巨噬细胞通过其整联蛋白受体与细胞外基质的特异性蛋白结合，这是一种刺激巨噬细胞吞噬微生物和细胞外基质片段的作用(brown,e.吞噬作用(phagocytosis),《生物学论文集(bioessays)》,17:109-117(1995))。研究已经报道，对细胞外基质的粘附还刺激单核细胞经历变态成为炎性或修复性巨噬细胞。这些巨噬细胞在炎症与修复之间的转变中起重要作用(riches,d.,clark r.编辑《伤口修复的分子和细胞生物学》,第2版纽约,普伦姆出版社,第95-141页)。例如，粘附诱导单核细胞和巨噬细胞表达集落-刺激因子-1(csf-1)，一种单核细胞和巨噬细胞存活所必需的细胞因子；肿瘤坏死因子-α(tnf-α)，一种有效的炎性细胞因子；以及血小板源性生长因子(pdgf)，一种用于成纤维细胞的有效的化学引诱剂和促分裂原。所示出的由单核细胞和巨噬细胞表达的其它细胞因子包含转化生长因子(tgf-α)、白介素-1(il-1)、转化生长因子β(tgf-β)和胰岛素样生长因子-i(igf-i)(rappolee,d.等人,《科学(science)》,241,第708-712页(1988))。单核细胞源性生长因子和巨噬细胞源性生长因子被认为是伤口中新组织形成的起始和繁殖所必需的，因为巨噬细胞耗尽的动物具有有缺陷的伤口修复(leibovich,s和ross,r.,《美国病理学杂志(am j pathol)》,78,第1-100页(1975))。16、上皮形成17、伤口的上皮再形成开始于损伤后的数小时内。来自皮肤附件(如毛囊)的表皮细胞从伤口空间快速去除凝结的血液和受损基质。同时，细胞经历表型改变，所述表型改变包含细胞内张力丝的缩回(paladini,r.等人,《细胞生物学杂志(j.cell biol)》,132,第381-397页(1996))；大部分细胞间桥粒的溶解，其提供细胞之间的物理连接；以及外周细胞质肌动蛋白丝的形成，其允许细胞移动和迁移(goliger,j.和paul,d.《细胞分子生物学(molbiol cell)》,6,第1491-1501页(1995)；gabbiani,g.等人,《细胞生物学杂志》,76,第561-568页(1978))。此外，表皮细胞和真皮细胞不再彼此粘附，因为表皮与基底膜之间的半桥粒连接的溶解，这允许表皮细胞侧向移动。整联蛋白受体在表皮细胞上的表达允许它们与多种细胞外基质蛋白(例如，纤连蛋白和玻连蛋白)相互作用，所述细胞外基质蛋白散布于伤口边缘处的基质i型胶原并且与伤口空间中的纤维蛋白凝块交织(clark,r.,《皮肤病学研究杂志(j invest dermatol)》,94,增刊,第128s-134s页(1990))。迁移的表皮细胞解剖伤口，从而将干燥的焦痂(从健康皮肤掉落(脱落)的死亡组织)与活组织分离。解剖路径似乎由迁移的表皮细胞在其细胞膜上表达的整联蛋白阵列决定。18、如果表皮细胞在胶原真皮与纤维蛋白焦痂之间迁移则需要的细胞外基质的降解取决于表皮细胞产生胶原酶(pilcher,b.等人,《细胞生物学杂志》,137,第1445-1457页(1997))以及由表皮细胞产生的纤溶酶原激活剂激活纤溶酶(bugge,t.等人,《细胞(cell)》,87,709-719(1996))。纤溶酶原激活剂还激活胶原酶(基质金属蛋白酶-1)(mignatti,p.等人,蛋白酶与组织重塑(proteinases and tissue remodeling).clark,r.编辑《伤口修复的分子和细胞生物学》第2版纽约,普伦姆出版社,427-474(1996))并且促进胶原和细胞外基质蛋白的降解。19、在损伤之后一至两天，伤口边缘处的表皮细胞开始在活跃迁移的细胞之后增殖。尚未确定表皮细胞在上皮再形成期间迁移和增殖的刺激因素，但是已经提出了若干可能性。在伤口边缘处不存在邻近细胞(“自由边缘”效应)可以信号传递表皮细胞的迁移和增殖两者。生长因子的局部释放和生长因子受体的增加的表达也可以刺激这些过程。主要的竞争者包含表皮生长因子(egf)、转化生长因子-α(tgf-α)和角化细胞生长因子(kgf)(nanney,l.和king,l.表皮生长因子和转化生长因子-α(epidermal growth factor andtransforming growth factor-α).clark,r.编辑《伤口修复的分子和细胞生物学》第2版纽约,普伦姆出版社,第171-194页(1996)；werner,s.等人,《科学》,266,第819-822页(1994)；abraham,j.和klagsburn,m.成纤维细胞生长因子家族成员对伤口修复的调节(modulationof wound repair by members of the fibroblast growth factor family).clark,r.编辑《伤口修复的分子和细胞生物学》第2版纽约,普伦姆出版社,第195-248页(1996))。随着上皮再形成的发生，基底膜蛋白以非常有序的顺序从伤口边缘向内以拉链状方式重新出现(clark r.等人,《皮肤病学研究杂志》,79,第264-269页(1982))。表皮细胞恢复到其正常表型，再次牢固地附着于重建的基底膜和下面的真皮。20、肉芽组织的形成21、在损伤之后大约四天，新基质(通常称为肉芽组织)开始侵入伤口空间。许多新毛细管赋予新基质其粒状外观。巨噬细胞、成纤维细胞和血管同时移动到伤口空间中(hunt,t.编辑《伤口愈合与伤口感染:理论与外科手术实践(wound healing and woundinfection:theory and surgical practice)》.纽约,阿普尔顿世纪克罗夫特出版社(appleton-century-crofts)(1980))。巨噬细胞提供刺激纤维增生和血管生成所必需的生长因子的持续来源；成纤维细胞产生支持细胞向内生长所必需的新的细胞外基质；并且血管携带维持细胞代谢所必需的氧和养分。22、生长因子，尤其是血小板源性生长因子-4(pdgf-4)和转化生长因子β-1(tgf-β1)(roberts,a.和sporn,m,转化生长因子-1(transforming growth factor-1),clark,r.编辑《伤口修复的分子和细胞生物学》第2版纽约,普伦姆出版社,第275-308页(1996))与细胞外基质分子一致地(gray,a.等人,《细胞科学杂志(j cell sci)》,104,第409-413页(1993)；xu,j.和clark,r.,《细胞生物学杂志》,132,第239-149页(1996))显示刺激伤口周围组织的成纤维细胞增殖，表达适当的整联蛋白受体，并且迁移到伤口空间中。据报道，血小板源性生长因子会加速慢性压疮(robson,m.等人,《柳叶刀(lancet)》,339,第23-25页(1992)和糖尿病溃疡(steed,d.,《血管外科杂志(j vasc surg)》,21,第71-78页(1995))的愈合。在一些其它情况下，碱性成纤维细胞生长因子(bfgf)对于治疗慢性压疮是有效的(robson,m.等人,《外科学年鉴(ann surg)》,216,第401-406页(1992))。23、新形成的细胞外基质(称为临时基质)的结构分子(clark,r.等人,《皮肤病学研究杂志》,79,第264-269页,1982)通过为细胞迁移提供支架或导管而有助于肉芽组织的形成。这些分子包含纤维蛋白、纤连蛋白和透明质酸(greiling,d.和clark r.,《细胞科学杂志》,110,第861-870页(1997))。纤连蛋白和与纤连蛋白、纤维蛋白或两者结合的适当的整联蛋白受体在成纤维细胞上的出现被认为是形成肉芽组织的限速步骤。虽然成纤维细胞负责细胞外基质的合成、沉积和重塑，但细胞外基质本身可以对成纤维细胞执行这些任务并且通常与其环境相互作用的能力具有正面或负面影响(xu,j.和clark,r.,《细胞科学杂志》,132,第239-249页(1996)；clark,r.等人,《细胞科学杂志》,108,第1251-1261页)。24、细胞移动到交联纤维蛋白的血液凝块或紧密编织的细胞外基质中需要可以切割用于细胞迁移的路径的活性蛋白水解系统。除了血清源性纤溶酶之外，多种成纤维细胞源性酶被认为是此任务的潜在候选物，包含纤溶酶原激活剂、胶原酶、明胶酶a和基质溶素(mignatti,p.等人,蛋白酶与组织重塑.clark,r.编辑《伤口修复的分子和细胞生物学》第2版纽约,普伦姆出版社,427-474(1996)；vaalamo,m.等人,《皮肤病学研究杂志》,109,第96-101页(1997))。在迁移到伤口中之后，成纤维细胞开始合成细胞外基质。可能响应于转化生长因子-β1(tgf-β1)信号传导，临时细胞外基质逐渐被胶原基质替代(clark,r.等人,《细胞科学杂志》,108,第1251-1261页(1995)；welch,m.等人,《细胞生物学杂志》,110,第133-145页(1990))。25、一旦大量的胶原基质沉积在伤口中，成纤维细胞就停止产生胶原，并且富含成纤维细胞的肉芽组织被相对无细胞的瘢痕替代。伤口中的细胞经历由未知信号触发的细胞凋亡。据报道，这些过程的失调发生在纤维化病症中，如瘢痕疙瘩形成、肥厚性瘢痕、硬斑病和硬皮病。26、新血管形成27、新血管的形成(新血管形成)是维持新形成的肉芽组织所必需的。血管生成是依赖于伤口床中的细胞外基质以及内皮细胞的迁移和促有丝分裂刺激的复杂过程(madri,j.等人,血管生成(angiogenesis)clark,r.编辑《伤口修复的分子和细胞生物学》第2版纽约,普伦姆出版社,第355-371页(1996))。血管生成的诱导最初归因于酸性或碱性成纤维细胞生长因子。随后，还发现许多其它分子具有血管生成活性，包含血管内皮生长因子(vegf)、转化生长因子-β(tgf-β)、血管生成素、血管营养素、血管生成素-1和血小板反应蛋白(folkman,j.和d'amore,p,《细胞》,87,第1153-1155页(1996))。28、这些分子通过刺激巨噬细胞和内皮细胞产生碱性成纤维细胞生长因子(fgf)和血管内皮生长因子(vegf)来诱导血管生成。例如，据报道，伤口的激活的表皮细胞分泌大量的血管内皮细胞生长因子(vegf)(brown,l.等人,《实验医学杂志(j exp med)》,176,1375-1379(1992))。29、假定碱性成纤维细胞生长因子在伤口修复的前三天期间设定血管生成阶段，而血管内皮细胞生长因子在第4天至第7天在肉芽组织形成期间对于血管生成是关键的(nissen,n.等人,《美国病理学杂志》,152,1445-1552(1998))。30、除了血管生成因子之外，还显示临时基质的适当的细胞外基质和内皮受体是血管生成所必需的。邻近伤口和在伤口内的增殖微血管内皮细胞在血管壁内瞬时沉积增加量的纤连蛋白(clark,r.等人,《实验医学杂志》,156,646-651(1982))。由于血管生成需要内皮细胞表达功能性纤连蛋白受体(brooks,p.等人,《科学》,264,569-571(1994))，因此表明血管周围纤连蛋白充当将内皮细胞移动到伤口中的导管。另外，显示蛋白酶表达和活性也是血管生成所必需的(pintucci,g.等人,《血栓形成与止血法研讨会(semin thrombhemost)》,22,517-524(1996))。31、如下已经提出了一系列导致血管生成的事件。损伤导致组织破坏和缺氧。血管生成因子(如酸性和碱性成纤维细胞生长因子(fgf))在细胞破裂之后立即从巨噬细胞释放，并且通过缺氧刺激表皮细胞产生血管内皮细胞生长因子。释放到结缔组织中的蛋白水解酶降解细胞外基质蛋白。这些蛋白质的片段将外周血单核细胞募集到损伤部位，在所述损伤部位中，所述外周血单核细胞变成激活的巨噬细胞并释放血管生成因子。某些巨噬细胞血管生成因子(如碱性成纤维细胞生长因子(bfgf))刺激内皮细胞释放纤溶酶原激活剂和前胶原酶。纤溶酶原激活剂将纤溶酶原转化为纤溶酶并将前胶原酶转化为活性胶原酶，并且一致地，这两种蛋白酶消化基底膜。基底膜的碎裂允许被血管生成因子刺激的内皮细胞迁移并在损伤部位处形成新的血管。一旦伤口充满新的肉芽组织，血管生成停止，并且许多新的血管由于细胞凋亡而分解(ilan,n.等人,《细胞科学杂志》,111,3621-3631(1998))。此程序性细胞死亡被认为是由各种基质分子(如血小板反应蛋白1和2)以及抗血管生成因子(如血管抑素、内皮抑素和血管生成素2)调节的(folkman,j.,《血管生成和血管生成抑制：综述(angiogenesis and angiogenesis inhibition:an overview)》,exs,79,1-8,(1997))。32、伤口收缩和细胞外基质重组33、伤口收缩涉及细胞、细胞外基质和细胞因子的复杂和协调的相互作用。在愈合的第二周期间，成纤维细胞呈现肌成纤维细胞表型，其特征在于沿着细胞的质膜的细胞质面安置的大束含肌动蛋白的微丝以及细胞-细胞和细胞-基质连接(welch,m.等人,《细胞生物学杂志》,110,133-145(1990)；desmouliere,a.和gabbiani,g.肌成纤维细胞在伤口愈合和纤维收缩性疾病中的作用(the role of the myofibroblast in wound healing andfibrocontractive diseases).clark,r.编辑《伤口修复的分子和细胞生物学》第2版纽约,普伦姆出版社,第391-423页(1996))。肌成纤维细胞的出现对应于结缔组织压实和伤口收缩的开始。此收缩被认为需要转化生长因子(tgf)-β1或β2和血小板源性生长因子(pdgf)的刺激、成纤维细胞通过整联蛋白受体附着于胶原基质以及单束胶原之间的交联。(montesano,r.和orci,《美国国家科学院院刊(proc natl acad sci usa)》,85,4894-4897(1988)；clark,r.等人,《临床研究杂志(j clin invest)》,84,1036-1040(1989)；schiro,j.等人,《细胞》,67,403-410(1991)；woodley,d.等人,《皮肤病学研究杂志》,97,580-585(1991))。34、在从肉芽组织向瘢痕转变期间的胶原重塑依赖于胶原以低速率进行的继续合成和分解代谢。伤口中胶原的降解受若干蛋白水解酶(称为基质金属蛋白酶(mmp))控制，所述蛋白水解酶由巨噬细胞、表皮细胞和内皮细胞以及成纤维细胞分泌(mignatti,p.等人,蛋白酶与组织重塑clark,r.编辑《伤口修复的分子和细胞生物学》第2版纽约,普伦姆出版社,427-474(1996))。伤口修复的不同阶段被认为依赖于基质金属蛋白酶和金属蛋白酶的组织抑制剂的不同组合(madlener,m.等人,《实验细胞研究(exp cell res)》,242,201-210(1998))。35、在前三周，伤口仅获得其最终强度的约20％，在此期间，纤维状胶原已经相对快速地积累并且已经通过伤口收缩而得以重塑。此后，伤口获得拉伸强度的速率缓慢，这反映了胶原的积累和胶原重塑的速率慢得多，伴随着较大胶原束的形成和分子间交联数量的增加。36、获得性脑损伤37、获得性脑损伤是由出生之后的事件引起的脑损害，而不是作为遗传或先天性病症的一部分。获得性脑损伤的实例包含但不限于创伤性脑损伤(tbi)、中风、脑肿瘤、中毒、感染和疾病、溺水或其它缺氧事件以及酒精和药物滥用。导致获得性脑损伤的情况的实例可以包含但不限于家庭暴力、跌倒、车祸等。获得性脑损伤不同于变性脑病状，如阿尔茨海默氏病(alzheimer's disease)或帕金森氏病(parkinson's disease)。38、神经退行性疾病39、当脑或外周神经系统中的神经细胞随时间推移失去功能并最终死亡时，就会发生神经退行性疾病。尽管某些治疗可以帮助缓解与神经退行性疾病相关的身体或精神症状中的一些身体或精神症状，但减缓其进展目前是不可能的，并且不存在治愈。实例包含但不限于帕金森氏病、阿尔茨海默氏病和其它记忆病症、亨廷顿氏病(huntington's disease)、运动神经元病或肌萎缩性侧索硬化症(als)、共济失调、多系统萎缩和进行性核上性麻痹。随着这些病症的进展，这些病症可能影响人的生活的每个方面，包含移动性和平衡、异常移动；吞咽；膀胱和肠功能、血压波动；睡眠；呼吸；心脏功能；记忆和认知能力；情绪和言语。已经假设，暴露于环境污染物，如杀虫剂、杀真菌剂、杀昆虫剂、金属(例如，砷、铅、锰)，化学品(例如，多氯联苯)，空气污染，生物因素(例如，细菌内毒素)，膳食和生活方式因素(例如，咖啡因、烟草烟雾、膳食抗氧化剂)可以单独地或与特定基因组合地影响神经退行性病变。40、例如，随着小簇脑神经元死亡，帕金森氏病进展缓慢。这些神经元的逐渐丧失降低了神经递质多巴胺的水平，所述神经递质多巴胺向脑中协调肌肉运动的部分传递信息。帕金森氏病的常见症状包含手、手臂、腿、下巴和面部的颤动或摇动；四肢和躯干的僵化或僵硬；运动迟缓或移动缓慢；以及平衡、言语和协调方面的困难。症状逐渐开始，并且通常随时间推移恶化。尽管科学家不知道帕金森氏病的病因，但大多数人都认同，人的基因与环境之间的相互作用在疾病发作和进展中起到了作用。41、阿尔茨海默氏病(ad)是一种进行性神经退行性疾病，其最常见的特征在于可能最终影响行为、言语、视觉空间取向和运动系统的初始记忆损伤以及进行性且不可逆的认知下降。病理学上，ad由死后组织的显微镜检查上明显的两种病变定义：主要由聚集的淀粉样蛋白-β(aβ)1–42氨基酸多肽构成的细胞外斑块以及由微管相关蛋白tau的过度磷酸化聚集形式形成的细胞内神经原纤维缠结(nft)[montine,tj等人《神经病理学报(actaneuropathol.)》(2012)123(1):1-11]。这些蛋白质聚集成高毒性的可溶性低聚物结构并且最终聚集成显微镜可检测的纤维状宏观结构，如斑块和缠结。这与在发现一种或两种蛋白质聚集体的区域中的突触功能障碍和突触丧失、神经递质系统的破坏以及神经元死亡相关(selkoe,dj,《科学》(2002)298(5594):789-91；spires-jones,tl和hyman,bt.《神经元(neuron)》(2014)82(4):756-71)。最终，神经退行性病变导致认知下降和痴呆[hardy,j.和selkoe,dj.《科学》(2002)297(5580):353-6]。42、亨廷顿氏病(hd)是具有常染色体显性遗传的罕见的进行性神经退行性病症。其是由亨廷顿蛋白基因的突变引起的，所述突变引起位于hd基因的第一外显子中的cag三核苷酸(胞嘧啶、腺嘌呤和鸟嘌呤)重复序列扩增，所述hd基因编码亨廷顿蛋白(一种具有未知功能的350kda蛋白)。在人基因的编码区中cag三核苷酸重复序列(cag重复序列)的扩增通过产生具有延长的聚谷氨酰胺(polyq)延伸段的蛋白质而引起神经退行性病症。这一组病症包含亨廷顿氏病(hd)、齿状核红核苍白球路易体萎缩症(dentatorubral pallidoluysianatrophy)、脊髓延髓肌萎缩症(spinal bulbar muscular atrophy)和脊髓小脑性共济失调(sca)1型、2型、3型、6型和7型[moncke-buchner,e.等人《核酸研究(nucleic acid res.)》(2002)30(16):e83]。43、术语“运动神经元病”描述一组异质性病状，所有这些病状是持续进行性的且最终致命的(包含肌萎缩性侧索硬化症或als)，这些病状通过上运动神经元和下运动神经元的丧失引起进行性肌无力。非运动通路也受到影响，并且至多50％的患者具有可检测的认知和行为变化。[verber,ns等人《神经病学前沿(front.neurol.)》(2019)10:291,引用wooley,sc and jonathan,sk.《北美物理医学和康复诊所(phys.med.rehabil.clin.n.am.)》(2008)19:607-17]。44、共济失调或缺乏协调是不同神经病状的常见表现，包含中风、脑肿瘤、多发性硬化症、创伤性脑损伤、毒性、感染(包含下述水痘)和先天性小脑缺陷。其发展可以是急性的、亚急性的、偶然发生的或慢性的。共济失调可以广泛地分为遗传性共济失调(具有或不具有家族史)和获得性/变性共济失调。‘偶发性’共济失调意味着没有家族史。获得性进行性共济失调可以是免疫介导的(例如，副肿瘤性脊髓小脑变性、谷蛋白共济失调)；变性的(例如，多系统萎缩的小脑变体(c型))；由缺乏状态(例如，维生素b12、维生素e等)、毒性(例如，酒精相关共济失调、苯妥英)引起的；或与感染(hiv、偶发性克雅二氏病(creutzfeldt-jakobdisease)、进行性多灶性白脑病等)相关。遗传的共济失调可以具有常染色体显性、常染色体隐性、x连锁或线粒体(母体)遗传。代谢病症(例如，尼曼-匹克c型，泰-萨克斯病(tay-sachs disease))，即使是‘遗传的’，也可能表现为不具有家族史的晚发性共济失调。[nilantha de silva,r.等人《实用神经病学(pract.neurol.)》(2019)19(3):196-207]。45、与神经原纤维缠结(“nft”)的积累相关的进行性认知病症包含但不限于进行性核上性麻痹；痴呆；拳击性痴呆(dementia pugilistica)；克雅二氏病；额颞痴呆；匹克氏病(pick's disease)；其它tau阳性病理学皮质基底节变性；额颞叶变性(ftld)；以及缺乏独特组织学的痴呆。46、慢性创伤性脑病(cte)47、慢性创伤性脑病被认为是在具有重复性头部创伤病史的人中发现的罕见的脑进行性退行性疾病。因为所述慢性创伤性脑病只能在死亡之后通过尸体解剖来明确地诊断，所以对其尚未充分了解。所述慢性创伤性脑病最初被称为拳击性痴呆，但已经扩展到包含来自另外的来源的脑损害。在创伤性脑损伤(tbi)的情况下遭受的严重冲击可能导致cte，尤其是当它们反复遭受时。定义为对复发性震荡性事件和亚震荡性事件的累积暴露的重复性头部冲击(rhi)长期与cte相关。[nowinski,cj等人《神经病学前沿》(2022)13:938163]。即使在轻度创伤性脑损伤(mtbi)或脑震荡中的相对较小的冲击也可能引起或导致所述病状。48、cte的特征在于脑组织的持续变性，连同tau蛋白的积累。所述病状可以在损伤的几个月内出现，或者所述病状可能在最后一次冲击之后数年或甚至数十年才开始出现。cte的症状包含行为变化、记忆丧失、抑郁、攻击、冲动行为和判断力受损，并且个体将逐渐发展为痴呆。[www.protectthebrain.org，于2023年2月6日访问]。49、癫痫50、发作是皮质电活动的阵发性节律变化，其几乎总是伴随着行为变化。这种变化可能是纯主观的(即，对于外部观察者来说不明显的感觉症状)，并且有时这种电活动根本不产生症状—所谓的亚临床或电描记发作。局灶性或部分性发作是起源于一个脑半球的发作；发生器可以是脑半球内的小区域或大型多叶网络，并且放电可以随后扩散以广泛地涉及两个脑半球。全面性发作同时起源于两个脑半球。存在若干种不同类型的全面性发作，最常见的是强直-阵挛(“大发作(grand mal)”)类型，在所述类型中，先是伴随强直性僵直的意识丧失，随后是逐渐增加的阵挛性(前后)肌肉活动，全部持续约一分钟。还存在分离的阵挛发作和分离的强直发作，每种发作的特征在于没有其它种类的运动活动的相应形式，以及可怕的失张力发作，其中患者突然失去所有肌肉张力并且瘫倒到地上，经常产生自残。儿童中常见的是失神(“小发作(petit mal)”)发作、意识丧失发作以及几秒钟的行为停滞，有时伴随有眼睛颤动，患者立即恢复到他或她先前的活动，就好像什么都没有发生一样(并且通常不知道发生了什么)。最后，肌阵挛发作—肌肉或肌肉群突然、瞬间、闪电般收缩，伴随有脑电图(eeg)的弥漫性变化—通常不会被患者提及并且通常本身对患者的幸福感几乎没有影响，但可以为患者的癫痫综合征的正确分类提供非常重要的线索。[mintzer,s.《药理学与治疗学：原理与实践(pharmacology and therapeutics,principles to practice)》(2009),第663-83页,爱思唯尔公司(elsevier,inc.)]51、全面性癫痫进一步细分为特发性(原发性)和有症状(继发性)，其中前者患者具有正常的智力和脑功能，而后者患者具有继发于也会产生精神发育迟缓的一些弥漫性脑疾病(例如，先天性缺氧、结节性硬化症)的全面性发作。52、人们普遍认为，原发性全面性癫痫本质上是遗传性的，并且存在许多与各种全面性癫痫综合征相关的特定基因，其中仅一些基因具有明确鉴定的功能。然而，遗传和外显率模式似乎是复杂的，并且迄今发现的基因仅占患有原发性全面性癫痫的患者的一小部分。[同上,引用berkovic,sf.癫痫综合征的遗传学(genetics of epilepsy syndromes).inengel,j.pedley,t.(编辑)《癫痫：综合教科书(epilepsy:a comprehensive textbook)》.费城：利平科特-雷文出版社(lippincott-raven)(1997)。53、在“宏观”水平，局灶性癫痫可以由发生在大脑皮质中任何地方的许多局灶性病变引起，包含皮质发育不良、肿瘤、异位和错构瘤、先天性畸形、梗塞、出血、血管畸形、创伤性损伤和不同种类的中枢神经系统感染。研究最充分的局灶性癫痫病因是海马硬化，这是一种具有非常特殊的神经元细胞丧失和神经胶质增生模式的病状，所述病状不同于在缺氧损伤、阿尔茨海默氏病或其它海马病理下观察到的情况。8海马硬化通常与儿童期的神经“发作(hit)”(例如，延长的热性发作、脑膜炎)相关，并且所述海马硬化可能是耐药性局灶性癫痫的最常见病因，通常需要进行切除外科手术(稍后在本章节中讨论)。尽管进行了广泛研究并且针对此病状的海马切除取得了惊人的成功，但是仍然完全不清楚此病状在系统水平上产生发作的原因。54、在“微观”水平，发作已经被概念化为归因于过度的神经元兴奋、不充分的抑制或两者。局灶性发作是同步激发的电兴奋过度的神经元组的产物，产生有节律的、不断变化的放电。在发作之间，大多数此类神经元组产生短暂得多的同步去极化；在电场记录(如eeg)中，所述同步去极化表现为尖波(发作间癫痫样活动，也称为尖峰或尖锐波)。这些波—以及可能由相同神经元引起的发作—起因于突触后神经元中许多阵发性去极化移位的总和，所述阵发性去极化移位被推测是由于突触前神经元释放神经递质产生的兴奋性突触后电位。[同上,引用prince,d.a.和futamachi,kt.慢性局灶性癫痫的细胞内记录(intracellularrecordings in chronic focal epilepsy).《脑研究(brain res.)》(1968)11:681-4；dichter,m.和spencer,wa.青霉素诱导的来自猫海马体的发作间放电(penicillin-induced interictal discharges from the cat hippocampus).i.特性和地形特征(i.characteristics and topographical features).《神经生理学杂志(j.neurophysiol.)》(1969)32:649-62]。虽然最近的证据表明，许多阵发性去极化移位下的兴奋性神经递质可能来自星形胶质细胞而不是神经元[同上,引用tian,gf等人癫痫的星形胶质细胞基础(an astrocytic basis of epilepsy).《自然·医学(nature med.)》(2005)11:973-81]，但很明显，无论如何，谷氨酸盐及其离子型受体在癫痫样活动的产生中起到了作用。一些抗惊厥药物可以至少部分地通过谷氨酸(例如，n-甲基-d-天冬氨酸[nmda]受体拮抗作用)起作用，而其它抗惊厥药物可以通过减少快速频率的神经元放电起作用，使得在突触处释放较少的谷氨酸。以类似的方式，gaba(中枢神经系统中的主要抑制性神经递质)可以清楚地阻碍癫痫样活动的发展并且减少发作，并且若干抗惊厥药物(例如，巴比土酸盐、苯二氮、噻加宾)似乎通过增加突触gaba或增强其效应来发挥其抗惊厥特性。值得注意的是，在一些情况下(例如，在失神发作中，如先前所述)，神经元超同步可能是由过度而非不充分的抑制产生的，这取决于致癫痫电路系统。55、发作的一个近普遍特征是个体事件在几分钟或甚至几秒内终止。如果发作起始的病理生理学基础在很大程度上是未知的，则那些潜在的发作终止仍然甚至更加模糊。偶尔，发作未能终止，从而导致持续的有节律的皮质放电，通常具有深刻的临床相关性，称为癫痫持续状态。据推测，发作的发生参与脑内固有的发作终止机制，并且所述癫痫持续状态是由这些终止机制失效引起的。癫痫持续状态在大多数情况下都是医疗紧急情况，使得尽管参与对抗所述癫痫持续状态的药理学机制类似于用于复发性单次发作的药理学机制，但递送模式通常更具侵袭性(例如，静脉内[iv]、直肠等)。56、发作可能发生在早期(在脑损伤的第一周内)或晚期(在脑损伤之后一周以上)。在创伤性脑损伤之后早期发生的发作被认为是近期损伤的症状。在tbi之后晚期发生的发作更可能复发并且引起癫痫。57、根据癫痫基金会(www.epilepsy.com，于2023年2月6日访问)，10人中有大约1人(10％)将在tbi之后经历早期发作。50％的早期发作发生在tbi后的前24小时期间，而25％的早期发作发生在tbi后的第一小时期间。大多数非常早期的发作(在损伤的24小时内)是全面性强直阵挛性发作。58、在tbi之后的早期，10人中有约1人将发展为癫痫持续状态。年龄较小的儿童处于早期创伤后发作和癫痫持续状态的最高风险中。59、头部损伤更严重(实例：车祸、从高处坠落、军事爆炸损伤)引起脑肿胀或脑外侧出血(硬膜下出血)或涉及脑被异物穿透(实例：子弹、战斗损伤)或伴随有延长时段的意识丧失(>30分钟)的人更有可能出现早期发作。患有需要外科手术的脑出血(脑内血肿)或者压迫或损伤脑组织的颅骨骨折的人中，有四分之一的人经历早期发作。60、在一些情况下，即使头部损伤是“轻度的”并且在ct或mri的脑成像中没有人脑损伤的证据，发作仍然可能发生。61、在紧接着头部损伤之后的时段内可能存在或可能不存在eeg变化。如果在tbi之后在早期eeg上出现发作的标志物，则这可能意味着人更有可能发展为癫痫。在脑创伤之后具有早期发作的人发展为创伤后癫痫的风险更高。62、在创伤性脑损伤之后一周以上发生的发作被认为是晚期发作。最经常地，当发生这种情况时，这是因为脑细胞受到了更严重的损伤，并且细胞周围的化学环境也发生了变化。晚期发作更可能导致创伤后癫痫的并发症。63、患有创伤后癫痫(pte)的人是因脑损伤而有复发性发作风险的人。具有创伤性脑损伤的50人中有约1人会继续发展为pte。pte的严重程度有一个范围，从控制良好的发作到对治疗有抗性的致残性发作。创伤后癫痫中的大多数发作(10人中有8人)是局灶性的，并且可以扩散以成为双侧强直阵挛性发作。64、在2人中的1人中，创伤后癫痫在其脑损伤的一年内发生。头部损伤越严重，人发展为癫痫的风险就越大。pte发展的风险随时间推移显著降低，但是对于患有最严重脑损伤的人而言，可以延长至原始创伤性损伤之后15年。在以下情况下，人发展为pte的风险更高：65、人在tbi之后经历早期发作；66、人在损伤时有脑组织出血或脑挫伤(撞伤)；67、人遭受颅骨骨折并且一块颅骨转移到脑中，损伤了脑组织或压迫了脑(凹陷性颅骨骨折)；68、发生穿透性脑创伤(示例子弹、战斗损伤)；69、人具有与饮酒行为相关的头部损伤；70、需要进行外科手术从脑去除出血(血肿)、从脑去除异物或者如果在脑中出现与创伤相关的肿胀则从脑中排出流体(脑室切开术)；71、eeg具有在损伤后早期出现的异常；72、人的年龄大于65岁；和/或73、人具有癫痫家族史。74、创伤性脑损伤75、创伤性脑损伤(tbi)是一种由外部机械力对脑造成的非变性、非先天性伤害，可能导致对认知、身体和精神社会功能的永久性或暂时性损伤，伴有相关的意识状态减弱或改变。其在临床上可以表现为从脑震荡到昏迷和死亡。由于运动和娱乐造成的头部损伤，tbi受到越来越多的关注。76、如在图1中示意性地描绘的，tbi被分成两个子类别：(1)原发性损伤，其发生在创伤的瞬间，以及(2)继发性损伤，其在创伤之后立即发生并且产生可以持续很长时间的效果。继发性损伤可能在初始创伤攻击后数小时或数天内发展。77、原发性损伤可以表现为局灶性损伤(例如，颅骨骨折、颅内血肿、撕裂伤、挫伤、穿透伤)，或者所述原发性损伤可以是弥漫性的(如在弥漫性轴突损伤中)。弥散性损伤是在ct扫描中不会出现的显微镜变化，并且分散在整个脑中。78、脑震荡被认为是一种轻度弥漫性轴突损伤形式。脑震荡是由脑的深层结构的变形引起的，导致广泛的神经功能障碍，所述神经功能障碍可能导致意识受损或昏迷。79、用于对头部损伤结果进行分类的最广泛使用的系统之一是格拉斯哥结果量表(glasgow outcome scale，gos)。80、格拉斯哥结果量表181、82、1teasdale,g.和jennett,b.《柳叶刀》(1974)81-84；teasdale,g.和jennett,b.《神经外科学报(acta neurochir.)》(1976)34:45-55。83、对于具有闭合性头部损伤的患者，具有轻度头部损伤(通常定义为入院时gcs评分13-15)的患者往往表现良好。这些患者可能经历头痛、眩晕、易怒或类似症状，但这些症状在大多数情况下会逐渐改善。具有中度头部损伤的患者的情况不太好。大约60％的患者将会积极恢复，并且估计的25％的患者将留下中等程度的残疾。死亡或持续植物人状态是约7-10％的病例中的结果。其余的患者将具有严重程度的残疾。84、尽管gos有用，但它并不是测量细微的情绪或认知问题的好工具。85、其它工具可用于评估运动员的脑震荡。86、例如，运动脑震荡评估工具(scat5)是用于评估年龄为13岁或更大的运动员的脑震荡的标准工具，以供医生和持牌医疗保健专业人员使用。对于12岁或更小的儿童，推荐child scat5。87、bess测试(平衡误差评分系统)是专门为评估运动脑震荡而开发的平衡评估方案。其是作为脑震荡测试的标准方案由运动脑震荡小组开发的运动脑震荡评估工具(scat)的一部分。其包含对罗姆伯格测试(romberg test)的解释，所述测试由最初在1853年引入的平衡测试组成。尽管bess测试被临床研究界普遍接受，但是关于人工评分的评级者间和评级者内可靠性已经引起了一些关注。压力测量垫系统(如tekscan的mobilemattm)与sportsattm软件的组合旨在通过自动化bess测试评分来最小化发生人为错误的机会。mobilemat充当测试受试者站在其上进行测试的坚实表面，并且可以将泡沫垫置于所述垫上进行测试的所述部分。所述垫的厚度为0.3英寸，并且含有高分辨率压力传感器，向bess测试增加了客观数据。88、impact应用公司(impact applications,inc.)提供了一套脑震荡评估工具，包含一套计算机化的认知测试，以帮助管理脑震荡。例如，impact版本4适用于12-80岁的人。89、king-devick测试是一种两分钟快速数字命名评估，其中个体快速大声读出一位数，并评估眼睛移动、注意力和语言功能的损伤。90、tbi后大脑葡萄糖代谢的变化91、图2a和图2b展示了在tbi后葡萄糖的糖酵解通路和氧化代谢中的正常葡萄糖代谢(图2a)和损伤点(图2b)。92、在受到冲击时，脑在颅骨内的快速运动引发一系列改变大脑代谢的神经化学破坏。在损伤后几分钟内，跨神经元膜的离子平衡被破坏，其中细胞外钾和谷氨酸盐的浓度以及细胞内钙积累随着损伤的严重程度而增加[prins,ml和matsumoto,jh.大脑酮代谢在创伤性脑损伤中的集体治疗潜力(the collective therapeutic potential of cerebralketone metabolismin traumatic brain injury).《脂质研究杂志(j.lipid res.)》(2014)55(12):2450-7,引用fineman i.等人震荡性脑损伤与钙的延长的积累相关：45ca放射自显影研究(concussive brain injury is associated with a prolongedaccumulation of calcium:a 45ca autoradiographic study).《脑研究》(1993)624:94–102；katayama y.等人脑震荡性脑损伤后细胞外钾的大量增加和谷氨酸盐的不加区别的释放(massive increases in extracellular potassium and the indiscriminaterelease of glutamate following concussive brain injury).《神经外科学杂志(j.neurosurg.)》(1999)73:889–900]。此离子平衡的破坏需要细胞能量来重建体内平衡，这通过在成年啮齿动物体液冲击(fp)损伤之后30分钟内[同上,引用yoshino a.等人在大鼠的大脑结论后局部大脑葡萄糖利用的动态变化：超代谢状态和随后的低代谢状态的证据(dynamic changes in local cerebral glucose utilization following cerebralconclusion in rats:evidence of a hyper-and subsequent hypometabolic state).《脑研究》(1991)561:106–119]和在人tbi之后8天内观察到的大脑葡萄糖摄取的增加[同上,引用bergsneider m.等人1997.在人类中严重创伤性脑损伤后的大脑高糖酵解：正电子发射断层摄影研究(cerebral hyperglycolysis following severe traumatic braininjury in humans:a positron emission tomography study).《神经外科学杂志》(1997)86:241–251]来反映。葡萄糖摄取的这种瞬时增加还被称为“超糖酵解”，并且随后是延长时段的葡萄糖代谢抑制。这些大脑代谢变化是在实验脑创伤和临床脑创伤两者中描述的标志性应答。实验研究已经表明，葡萄糖代谢抑制的幅度和持续时间随着损伤严重程度和年龄而增加[同上,引用prins,m.等人在空间学习期间定位大脑葡萄糖代谢：发育和创伤性脑损伤的相互作用(mapping cerebral glucose metabolism during spatial learning:interactions of development and traumatic brain injury).《神经创伤杂志(j.neurotrauma.)》(2001)18:31–46；thomas,s.等人在发育早期持续对创伤性脑损伤的大脑代谢应答：2-脱氧-d-葡萄糖放射自显影研究(cerebral metabolic response totraumatic brain injury sustained early in development:a 2-deoxy-d-glucoseautoradiographic study).《神经创伤杂志》(2000)17:649–665；hovda,da等人在成年大鼠中轻度、中度和重度震荡性头部损伤后葡萄糖的代谢速率的长期变化(long-term changesin metabolic rates for glucose following mild,moderate,and severe concussivehead injuries in adult rats).《社会神经科学(soc.neurosci.)》摘要(1994).20:845]。93、在tbi后发生的其它生物化学变化进一步破坏葡萄糖摄取和代谢。例如，[1,2-13c]-标记的葡萄糖的质子nmr光谱表明，在控制性皮质撞击(cci)损伤之后3小时至24小时，通过磷酸戊糖通路的葡萄糖加工增加了9-12％，由此减少用于能量产生的可用葡萄糖供应[同上,引用bitnik,bl等人在实验性脑损伤之后戊糖磷酸通路的上调以及三羧酸循环通量的保存(upregulation of pentose phosphate pathway and preservation oftricarboxylic acid cycle flux after experimental brain injury).《神经创伤杂志》(2005).22:1052–1065]。还显示，tbi会引起损害脂质、蛋白质和dna的活性氧(ros)早期增加[同上,引用hall,ed等人急性实验性头部损伤中的脑羟基自由基产生(brain hydroxylradical generation in acute experimental head injury).《神经化学杂志(j.neurochem.)》(1993)60:588–594；althaus,js等人水杨酸酯羟基化在缺血性和创伤性脑损伤中检测羟基自由基产生的用途(the use of salicylate hydroxylation todetect hydroxyl radical generation in ischemic and traumatic brain injury).用替拉扎德甲磺酸盐逆转(reversal by tirilazad mesylate)(u-74006f).《分子和化学神经病理学(mol.chem.neuropathol.)》(1993)20:147–162；marklund,n.等人在大鼠的创伤性脑损伤之后硝酮自由基清除剂pbn和s-pbn对体内捕获活性氧的作用(effects of thenitrone radical scavengers pbn and s-pbn on in vivo trapping of reactiveoxygen species after traumatic brain injury in rats).《脑血流和代谢杂志(j.cereb.blood flow metab.)》(2001)21:1259–1267；sen,s.等人氧嘌呤醇抑制来自闭合性头部损伤的大鼠的大脑皮质的自由基释放(oxypurinol inhibits free radicalrelease from the cerebral cortex of closed head injured rats).《神经科学快报(neurosci.lett.)》(1993)162:117–120；sens,s.等人α-苯基-叔丁基-硝酮抑制脑震荡中的自由基释放(alpha-phenyl-tert-butyl-nitrone inhibits free radical release inbrain concussion).《自由基生物学与医学(free radic.biol.med)》(1994).16:685–691]。ros诱导的dna损伤激活dna修复酶，如聚-adp核糖聚合酶(parp)。在存在dna链断裂的情况下，parp的病理学激活耗尽胞质nad+，其最终抑制甘油醛磷酸脱氢酶步骤中葡萄糖的糖酵解加工[同上,引用sheline,c.等人锌诱导的皮质神经元死亡：归因于nad(+)丧失和糖酵解抑制的能量衰竭的贡献(zinc-induced cortical neuronal death:contribution ofenergy failure attributable to loss of nad(+)and inhibition of glycolysis).《神经科学杂志(j.neurosci.)》(2000)20:3139-3146。总的来说，这些系列的生物化学变化通过糖酵解通路转移并阻碍葡萄糖的加工。随之发生的葡萄糖氧化和atp浓度的降低[同上,引用singh,in等人在局灶性创伤性脑损伤的小鼠模型中创伤后线粒体氧化性损害和功能障碍的时程：神经保护治疗的暗示(time course of post-traumatic mitochondrialoxidative damage and dysfunction in a mouse model of focal traumatic braininjury:implications for neuroprotective therapy).《脑血流和代谢杂志》(2006)26:1407–1418；lee,s.等人不可逆创伤性脑损伤后能量衰竭的证据(evidence for energyfailure following irreversible traumatic brain injury).《纽约科学院年鉴(ann.n.y.acad.sci.)》(1999)893:337–340]使葡萄糖成为tbi后脑中的低效能量底物。94、tbi在脑中引起炎性应答95、对cns的损伤还引发来自常驻小胶质细胞和巨噬细胞以及外周免疫细胞(如嗜中性粒细胞、单核细胞和t细胞)的炎性应答。小胶质细胞和常驻巨噬细胞在感测到损伤相关分子模式(damp)之后会立即对损伤做出反应，如三磷酸腺苷(atp)的存在或从受损细胞或垂死细胞释放的细胞内蛋白。来自damp受体的信号传导启动局部细胞因子和趋化因子产生，其影响直接环境并为外周免疫浸润提供线索(russo,m.和mcgavern,db,“创伤性脑损伤后的炎性神经保护(inflammatory neuroprotection following traumatic braininjury)”,《科学》(2016)353(6301):783-6,引用corps,kn.等人《贾马神经病(jamaneurol.)》(2015)72:355-62)。96、在cns内，响应于损伤而动员的免疫细胞的阳性方面包含清除死细胞、支持屏障系统以及设定伤口愈合阶段。小胶质细胞、单核细胞、巨噬细胞、嗜中性粒细胞和t细胞可以共同协调保留神经组织并促进再生的应答。97、通常，小胶质细胞是cns损伤的急性期的关键参与者。密封屏障和清除碎片只是使这些细胞参与应答的两个益处。由于它们普遍存在和丰富的damp传感器，小胶质细胞通常是脑损害的第一应答者。例如，小胶质细胞表达若干嘌呤能受体，所述嘌呤能受体允许它们快速响应于细胞外嘌呤，如atp。细胞外atp的检测使得小胶质细胞在数分钟内向损伤部位投射突起。小胶质细胞还参与大脑毛细血管损伤后的即时cns屏障支持(同上,引用lou,n.等人《美国国家科学研究院院刊(proc.natl acad.sci.usa)》(2016)113:1074-9)。除了提供屏障支持之外，小胶质细胞和巨噬细胞还可以清除来自受损cns的碎片。98、尽管各种保护层将cns与外周组织分离，免疫细胞响应于创伤而浸润cns。在脊髓损伤模型中，嗜中性粒细胞募集对于适当的伤口愈合和修复是必要的(同上,引用stirling,dp等人《神经科学杂志》(2009)29:753-64)。用嗜中性粒细胞耗尽抗体处理的小鼠在损伤部位处表现出星形胶质细胞反应性降低、病变较大和神经学结果较差。在急性脑损伤后，嗜中性粒细胞还以嘌呤能受体依赖的方式募集到脑膜，并且对此应答的干扰增加了脑膜细胞死亡的量(同上,引用roth,tl等人《自然(nature)》(2014)505:223-8)。虽然目前尚不清楚嗜中性粒细胞在cns损伤后如何有助于神经保护应答，但这些细胞确实具有在一天或两天内募集外周单核细胞的能力。脊髓损伤引起促炎性巨噬细胞的显著募集，随后在数天后是伤口愈合巨噬细胞(同上,引用shechter,r.等人《免疫力(immunity)》(2013)38:555-69)。当此伤口愈合应答被阻断时，小鼠不能适当地修复损伤并恢复运动技能(同上,引用shechter,r.等人《免疫力》(2013)38:555-69)。类似于外周组织，先天免疫细胞对于cns中的组织重塑和修复是必需的。99、t细胞还可以在cns损伤应答中起积极作用。cns损伤可以促进以主要组织相容性复合物ii非依赖性方式产生白介素-4(il-4)的cd4+t细胞的非特异性募集(同上,引用walsh,jt等人《临床研究杂志》(2015)125:699-714)。il-4的释放增强了有助于刺激损伤后轴突再生长的神经营养蛋白信号传导。缺乏t细胞或il-4的小鼠在cns损伤后表现出增加的神经元丧失和神经功能障碍。在cns组织修复期间，效应子和调节性cd4+t细胞协同工作。调节性t细胞(treg)通常通过调节炎性介体以促进伤口愈合和重塑来保持免疫应答处于检查中。在cns损伤之前耗尽treg增加了效应子cd4+t细胞的募集并改善了神经恢复(同上,引用raposo,c.等人《神经科学杂志》(2014)34:10141-55)。相比之下，损伤后数天的treg耗尽干扰组织修复过程。类似于从促炎性巨噬细胞向伤口愈合巨噬细胞的转变，这些treg数据显示对损伤的神经炎性应答随时间推进而改变。100、目前，防止tbi后神经损伤或促进神经愈合的治疗是不可用的。阻止神经炎症的努力尽管在治疗多发性硬化症方面取得成功，但在其它病状中却失败了，因为抗炎策略不仅阻断了炎症的有害方面，也阻断了炎症的有益方面。101、生酮饮食β-羟基丁酸酯(bhb)与细胞代谢和能量的代谢关系102、代谢是在组织中发生的化学和物理变化的总和。代谢由合成代谢(将小分子转化成大分子的那些反应)和分解代谢(将大分子转化成小分子的那些反应)组成。103、分解代谢104、在正常情况下，构成人们所吃的大部分食物的蛋白质、脂质和多糖必须在细胞可以使用它们之前被分解成更小的分子。这些分子的酶分解或分解代谢分三个阶段进行。在第1阶段中，通过消化将大聚合物分子分解成其单体亚基—蛋白质分解成氨基酸，多糖分解成糖并且脂肪分解成脂肪酸和甘油。这些过程主要通过分泌酶的作用发生在细胞外部。在第2阶段中，所得小分子进入细胞并在细胞质中进一步降解。糖的大部分碳和氢原子被转化成丙酮酸，然后丙酮酸进入线粒体，在线粒体中，它被转化成乙酰辅酶a(乙酰coa)的乙酰基。乙酰coa(如atp)是当被水解时释放大量能量的化学反应性化合物。大量的乙酰coa也是通过脂肪酸氧化产生的。当乙酰coa的乙酰基完全降解为co2和h2o时，发生第3阶段。大部分atp是在这个最终阶段中产生的。通过产生atp，最初源自碳水化合物和脂肪燃烧的能量作为易于释放的化学能的方便包装形式被重新分配。[alberts,b.等人《分子细胞生物学(molecular biology of the cell)》(1983)纽约的加兰出版公司(garland publishing,ny),第2章,第67-75页]。105、分解代谢的第2阶段的最重要部分是糖酵解，意味着涉及葡萄糖裂解的一系列反应。在糖酵解中，通过涉及一系列含磷酸盐的中间体的一系列九个酶反应，将具有六个碳原子的葡萄糖分子转化为两个丙酮酸分子，每个丙酮酸分子具有三个碳原子。在糖酵解结束时，atp平衡表显示出每个葡萄糖分子两分子atp的净利润。对于大多数动物细胞，形成的丙酮酸快速进入线粒体以被完全氧化成co2和水。106、除了丙酮酸之外，脂肪酸和一些氨基酸也从胞质溶胶进入线粒体，在线粒体中，它们被转化为乙酰coa或柠檬酸循环的其它中间体之一。107、葡萄糖稳态108、葡萄糖(细胞能量的一种基本来源)是通过主要位于肝脏中的内源性糖原储备的分解而释放的。葡萄糖还通过中间代谢物间接地在肌肉中释放。这些全身能量储备由膳食葡萄糖补充，所述膳食葡萄糖在消化和通过肠壁吸收之后分布在身体的各种组织中。(bryant,nj等人,《自然评论分子细胞生物学(nat.rev.mol.cell biol.)》2002:3(4):267-77)。109、通常，在葡萄糖摄取后，血浆葡萄糖浓度的增加触发胰岛素释放，所述胰岛素释放刺激内脏(肝脏和胃肠组织)和外周葡萄糖摄取并抑制内源性(主要是肝脏)葡萄糖产生。在健康成人中，血糖水平被严格调节在70mg/dl至99mg/dl的范围内，并且由特定激素(例如，胰岛素、胰高血糖素、肠降血糖素)以及中枢神经系统和外周神经系统维持，以满足代谢要求。各种细胞和组织(在脑、肌肉、胃肠道、肝脏、肾脏和脂肪组织内)也通过摄取、代谢、储存和分泌参与血糖调节。defronzo,ra.,《北美医疗诊所(med.clin.n.am.)》88:787-835(2004)；《医用生理学教科书(textbook of medical physiology)》；gerich,je,《糖尿病肥胖与代谢(diabetes obes.metab.)》2000:2:345-350。在正常的生理环境下，即使在食用高碳水化合物膳食之后，葡萄糖水平也很少升高超过140mg/dl。110、已知胰岛素(一种有效的抗脂解(抑制脂肪分解)激素)通过加速果糖向胰岛素敏感的细胞的转运并且通过糖原生成(葡萄糖转化为糖原)和脂肪生成(脂肪形成)促进其转化为储备化合物来降低血糖水平。胰高血糖素(其也在葡萄糖稳态中起作用)响应于低正常葡萄糖水平或低血糖而产生，并且通过加速糖原分解和促进糖异生来提高葡萄糖水平。在含葡萄糖的饮食之后，高胰岛素血症抑制了胰高血糖素分泌，这有助于抑制肝脏葡萄糖产生和维持正常的餐后葡萄糖耐量。111、包含葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(gip)和胰高血糖素样肽1(glp-1)的肠降血糖素也部分地通过其对胰岛素和胰高血糖素的作用参与血糖的调节。(drucker和nauk,《柳叶刀》368:1696-1705(2006))。然而，glp-1和gip两者被认为是葡萄糖依赖性激素，意味着它们仅在葡萄糖水平高于正常空腹血浆葡萄糖水平时才会分泌。通常，这些激素响应于膳食而释放，并且通过激活胰腺β细胞上的某些受体，这些激素帮助刺激胰岛素分泌。然而，当葡萄糖水平低时，glp-1和gip水平(及其对胰岛素分泌的刺激作用)降低。drucker,《细胞代谢(cell metab.)》3:153-165(2006)。112、酮症113、作为葡萄糖利用的替代方案，身体可以在代谢上弯曲成酮症状态。酮症依赖于在肝脏中产生的脂肪源性酮，以为身体内的几乎每个细胞提供燃料。酮—乙酰乙酸酯、β-羟基丁酸酯和丙酮—是当血糖和肝糖原储备降至最低时肝脏从脂肪酸中产生的水溶性分子。未经治疗的i型糖尿病患者在禁食、低碳水化合物摄入、剧烈运动、饥饿的时段期间或由于完全缺乏胰岛素会出现糖原耗尽和酮水平升高。[gershuni,vm等人《当代营养学报告(curr.nutr.rep.)》(2018)7(3):97-106]。114、脂解和生酮作用的激素激活由肾上腺素和胰高血糖素介导并被胰岛素抵抗。在最少膳食碳水化合物的情况下，胰岛素低并且胰高血糖素增加。除了刺激肝脏中的糖原分解之外，胰高血糖素刺激脂解以从脂肪组织中释放所储存的脂肪酸。[同上,引用sato,k.等人胰岛素、酮体和线粒体能量转导(insulin,ketone bodies and mitochondrial energytransduction).《美国实验生物学学会联合会杂志(faseb j.)》(1995)9:651-58]。除了形成酮之外，脂肪酸可以被转化为乙酰coa(脂肪酸氧化与葡萄糖代谢之间的中间底物)，其进入柠檬酸循环并且然后经历氧化磷酸化以便产生atp。相反，响应于高血糖(即，在高碳水化合物膳食之后)，胰岛素水平升高并且停止生酮作用以有利于从头脂肪生成(脂肪储备)。因此，酮症表示从胰岛素介导的葡萄糖依赖性状态转变为使用膳食脂肪和脂肪储备作为燃料的能力增加。115、营养性酮症116、营养性酮症是有意限制膳食碳水化合物的摄入以加速酮的产生并诱导代谢效应，所述代谢效应稳定血糖、最小化胰岛素释放并且由此减轻长期存在的胰岛素抗性的下游合成代谢效应和致瘤效应。如volek和phinney所描述的，“精心调配的”生酮饮食由5-10％碳水化合物(<20–50g/天)、足够的蛋白质(1–1.5g/kg/天)和脂肪构成，直到吃饱为止。营养酮症的特点是血酮水平为0.5mg/dl至3mg/dl。[同上,引用volek,js和phinney sd.《低碳水化合物生活的科学与艺术(the art and science of low carbohydrate living)》(美国佛罗里达州迈阿密的超越肥胖有限责任公司(beyond obesity,llc,miami fl usa)]。这与1型糖尿病酮症酸中毒(dka)的病理生理学状态形成鲜明对比，并且不应当与之混淆。尽管听起来名字类似，但它们是两种不同的代谢过程。内源性胰岛素的产生对dka的发生具有保护性；存在于dka中的酮的范围是在营养性酮症期间达到的水平的5–10倍。另外地，当患有营养性酮症时，身体能够维持正常血糖水平并维持正常ph，而不是与dka相关的极度升高的血糖和酸性ph。117、在许多周之后，“酮适应(keto-adaptation)”发生，这表示身体对主要使用酮作为燃料的适应和反应能力。发生这种情况的潜在原因之一是继发于编码代谢机制的基因的上调转录，这导致氧化组织(如脑和肌肉)中的线粒体密度增加。小鼠研究表明，这可以通过增加有丝分裂发生或降低线粒体损伤发生。[同上,引用bough,kj等人生酮饮食的抗惊厥机制中的线粒体生物发生(mitochondrial biogenesis in the anticonvulsant mechanismof the ketogenic diet).《神经病学年鉴(ann.neurol.)》(2006)60:223–35；ahola-erkkila,s.等人生酮饮食减缓小鼠的线粒体肌病的进展(ketogenic diet slows downmitochondrial myopathy progression in mice).《人类分子遗传学(hum.mol.genet.)》(2010)19:1974-84]另外地，酮能够通过组蛋白脱乙酰化抑制诱导表观遗传调节，表明它们是除了能量源之外的信号传导分子。[同上,引用newman,jc和verldin e.β-羟基丁酸酯：远不止一种代谢物(beta-hydroxybutyrate:much more than a metabolite).《糖尿病研究与临床实践(diabetes res.clin.pract.)》2014]106:173-81]。118、通过此过程，脂肪源性能量在肝脏中产生并且然后被运送到全身，以为脑、肾皮质、心脏和骨骼肌提供能量。[同上,引用laffel,l.酮体：生理学、病理生理学的综述和监测糖尿病的应用(ketone bodies:a review of physiology,pathophysiology andapplication of monitoring to diabetes).《糖尿病代谢研究和评论(diabetesmetab.res.rev.)》(1999)15:412-26]。酮可以供应身体所需的至多60％ atp[同上,引用veech,rl等人酮体，潜在的治疗用途(ketone bodies,potential therapeutic uses).《国际生物化学与分子生物学联盟：生命(iubmb life)》(2001)51:241-47]；其余部分源自内源性糖异生，所述内源性糖异生利用甘油形式的甘油三酯和来自蛋白质的生糖氨基酸进行葡萄糖产生。酮穿过血脑屏障并替代葡萄糖作为脑的主要能量源。george cahill使用饥饿酮症模型进行的开创性工作揭示脑具有代谢灵活性，并且可以从葡萄糖依赖性器官(约150克/天)转变为从酮衍生超过2/3的能量的器官。[同上,引用veech,rl等人酮体，潜在的治疗用途.《国际生物化学与分子生物学联盟：生命》(2001)51:241-47；westman,ec等人低碳水化合物营养和代谢(low-carbohydrate nutrition and metabolism).《美国临床营养学杂志(am.j.clin.nutr.)》(2007)86:276-84]。生酮饮食的主要特征是酮症的建立和胰岛素水平的稳定，其解决了代谢综合征的生物标志物[同上,引用volek,js等人碳水化合物限制比低脂肪饮食对代谢综合征具有更有利的影响(carbohydrate restriction has a morefavorable impact on the metabolic syndrome than a low-fat diet).《脂质(lipids)》(2009)44:297-309；volek,js和feinman,rd.碳水化合物限制改善代谢综合征的特征(carbohydrate restriction improves the features of metabolic syndrome).代谢综合征可以通过对碳水化合物限制的应答来定义(metabolic syndrome may bedefined by the response to carbohydrate restriction).《营养与代谢(nutr.metab.)》(伦敦(lond))(2005)2:31i]。通过降低胰岛素升高，脂质从储备中释放并被氧化。[同上,引用volek js等人膳食碳水化合物限制诱导独特的代谢状态，其积极地影响致动脉粥样硬化的血脂异常、脂肪酸分配和代谢综合征(dietary carbohydraterestriction induces a unique metabolic state positively affecting atherogenicdyslipidemia,fatty acid partitioning,and metabolic syndrome).《脂质研究进展(prog lipid res)》(2008)47,307–318]。119、然而，静脉内酮施用可以是用于诱导大脑能量代谢的变化的低效方法[prins,ml和matsumoto,jh.《脂质研究杂志》(2014)55:2450-55,引用pan j.w.等人(2001).人脑中的急性高酮血症中的β-羟基丁酸酯的测量(measurement of beta-hydroxybutyrate inacute hyperketonemia in human brain).《神经化学杂志》79:539-544；white,h.等人高渗平衡酮溶液对血浆、csf和脑β-羟基丁酸酯水平和酸-碱状态的影响(effect of ahypertonic balanced ketone solution on plasma,csf and brain beta-hydroxybutyrate levels and acid-base status).《重症监护医学(intensive caremed.)》(2013)39:727–733；pan,j.等人在禁食诱导的酮症中人脑β-羟基丁酸酯和乳酸盐增加(human brain beta-hydroxybutyrate and lactate increase in fasting-inducedketosis).《脑血流和代谢杂志》(2000)20:1502-1507]。被设计成主要增加血浆酮水平的策略还必须通过单羧酸酯转运蛋白(mct)(充当乳酸盐、丙酮酸盐和酮体的载体的膜蛋白)靶向增加的酮穿过血脑屏障(bbb)的转运。此外，达到期望酮水平所需的高剂量可能导致涉及胰岛素/胰高血糖素平衡的严重副作用。[同上,引用clarke,:k.等人(r)-3-羟基丁基(r)-3-羟基丁酸酯在健康成人受试者体内的动力学、安全性和耐受性(kinetics,safety andtolerability of(r)-3-hydroxybutyl(r)-3-hydroxybutyrate in healthy adultsubjects).《监管毒理学和药理学(regul.toxicol.pharmacol.)》(2012)63:401–408；vandelft,r.等人相较于尿中的酮，血液β-羟基丁酸酯与由于生酮饮食引起的发作减少的相关性更好(blood beta-hydroxybutyrate correlates better with seizure reductiondue to ketogenic diet than do ketones in the urine).《癫痫发作(seizure)》.(2010)19:36–39；madison,ll等人酮的低血糖作用(the hypoglycemic action ofketones).ii.酮在胰腺β细胞上的刺激反馈的证据(evidence for a stimulatoryfeedback of ketones on the pancreatic beta cells).《临床研究杂志》(1964)43:408–415]。120、hca2及其在保护免受缺血性脑损伤中的作用121、hca2是属于羟基羧酸(hca)受体家族的最初命名为gpr109a的g蛋白偶联受体。[offermanns,s.和schwaninger,m.hca2的营养性或药理学激活改善了神经炎症(nutritional or pharmacological activation of hca2 amelioratesneuroinflammation).《分子医学趋势杂志(trends in molec.med.)》(2015)21(40):345-55,引用offermanns,s.等人(2011)《药理评论(pharmacol.rev.)》(2011)63:269–90]。其与g家族的g蛋白偶联[同上,引用soga,t.等人烟酸受体的分子鉴定(molecularidentification of nicotinic acid receptor).《生物化学和生物物理研究通讯(biochem.biophys.res.commun.)》(2003)303:364–69；tunaru,s.等人puma-g和hm74是烟酸的受体并介导其抗脂解作用(puma-g and hm74 are receptors for nicotinic acidand mediate its anti-lipolytic effect).《自然医学(nat.med.)》(2003)(9):352-55；wise,a.等人烟酸的高和低亲和力受体的分子鉴定(molecular identification of highand low affinity receptors for nicotinic acid).《生物化学杂志(j.biol.chem.)》(2003)278:9869-74；taggart,ak等人d-β-羟基丁酸酯通过烟酸受体puma-g抑制脂肪细胞脂解(d-β-hydroxybutyrate inhibits adipocyte lipolysis via the nicotinic aidreceptor puma-g).《生物化学杂志》(2005)280:26649-52；benyo,z.等人gpr109a(puma-g/hm74a)介导烟酸诱导的潮红(gpr109a(puma-g/hm74a)mediates nicotinic acid-inducedflushing).《临床研究杂志》(2005)115:3634-40]并且被酮体bhb激活并且在较低效力的情况下被丁酸酯激活[同上,引用taggart,ak等人d-β-羟基丁酸酯通过烟酸受体puma-g抑制脂肪细胞脂解.《生物化学杂志》(2005)280:26649-52]。hca2也在各种免疫细胞中表达，包含嗜中性粒细胞、巨噬细胞、表皮朗格汉斯细胞、树突状细胞和小胶质细胞，但不在淋巴细胞中表达[同上,引用benyo,z.等人gpr109a(puma-g/hm74a)介导烟酸诱导的潮红.《临床研究杂志》(2005)115:3634-40；kostylinn,g.等人由烟酸受体(gpr109a)介导的嗜中性粒细胞凋亡(neutrophil apoptosis mediated by nicotinic acid receptors(gpr109a)).《细胞死亡与分化(cell death differ.)》(2005)15:134-42；kostylina,g.等人由烟酸受体(gpr109a)介导的嗜中性粒细胞凋亡.《细胞死亡与分化》(2008)15:134-42；maxiejewski-lenoir,d.等人朗格汉斯细胞响应于烟酸释放前列腺素d2(langerhanscells release prostaglandin d2 in response to nicotinic acid).《皮肤病学研究杂志》(2006)126:2637-46；rahman,m.等人β-羟基丁酸酯受体hca2激活巨噬细胞的神经保护亚群(theβ-hydroxybutyrate receptor hca2 activates a neuroprotective subset ofmacrophages).《自然通讯(nat.commun.)》(2014)5:3944；schaub,a.等人puma-g，巨噬细胞中的ifn-γ诱导型基因是七跨膜受体超家族的新成员(puma-g,an ifn-γ-induciblegene in macrophages is a novel member of the seven transmembrane spanningreceptor superfamily).《欧洲免疫学杂志(eur.j.immunol.)》(2001)31:3714-25；singh,n.等人gpr109a(尼克酸和共生代谢物丁酸酯的受体)的激活抑制结肠炎症和癌变(activation of gpr109a,receptor for niacin and the commensal metabolitebutyrate,suppresses colonic inflammation and carcinogenesis).《免疫力(immunity)》(2014)40:128-39]。bhb(hca2的主要内源性配体)以约700μm的ec50激活人hca2[同上,引用taggart,ak等人d-β-羟基丁酸酯通过烟酸受体puma-g抑制脂肪细胞脂解.《生物化学杂志》(2005)280:26649-52]，这是此酮体仅在禁食或进行生酮饮食后才能达到的浓度。hca2也可以通过其在免疫细胞中的表达来介导抗炎和免疫调节作用，并且已经表明，当在饥饿期间被酮体诱导时，这种活性有助于保存能量。[同上,引用lukasova,m.等人烟酸(尼克酸)：新的脂质非依赖性作用机制和治疗潜力(nicotinic acid(niacin):newlipid-independent mechanisms of action and therapeutic potentials).《药理学科学趋势(trends pharmacol.sci.)》(2011)32:700-7]。122、最近的证据表明hca2可以介导bhb的神经保护作用[同上,引用rahman,m.等人β-羟基丁酸酯受体hca2激活巨噬细胞的神经保护亚群.《自然通讯》(2014)5:3944]。虽然生酮饮食被确立为用于儿童癫痫的治疗[同上,引用levy,rg等人生酮饮食和用于癫痫的其它膳食治疗(ketogenic diet and other dietary treatments for epilepsy).《科克伦系统评论数据库(cochrane database syt.rev.)》(20120 3:cd001903]，但临床前研究已提供证据表明：生酮饮食在其它神经疾病(包含tbi)的实验模型中也可以具有保护性。对生酮饮食的治疗潜力的研究已经受到其改善患病脑的能量平衡的观点的推动。然而，bhb不仅是代谢中间体，而且是激活hca2并抑制gpr41和组蛋白脱乙酰酶(hdac)1、3和4的信号传导分子[同上,引用newman,jc和verdin,e.酮体作为信号传导代谢物(ketone bodies assignaling metabolites).《内分泌和代谢趋势(trends endocrinol.metab.)》(2014)25:42-52；won,y-j等人β-羟基丁酸酯通过充当g蛋白偶联受体ffas的激动剂来调节大鼠交感神经元中的n型钙通道(β-hydroxybutyrate modulates n type calcium channels inrat sympathetic neurons by acting as an agonist for the g protein coupledreceptor ffas).《神经科学杂志》(2013)33:19314-25]，这导致以下假设：bhb通过对受体或酶的特异性作用诱导神经保护作用。在小鼠中风模型中生酮饮食的最近研究支持hca2在此疾病模型的bhb效应中的作用[同上,引用rahman,m.等人β-羟基丁酸酯受体hca2激活巨噬细胞的神经保护亚群.《自然通讯》(2014)5:3944]。这些研究者得出结论，能量底物的额外供应不足以解释由bhb提供的保护；相反，需要激活单核细胞源性细胞、嗜中性粒细胞或小胶质细胞上的hca2以改善脑损害。不受理论限制，hca2激活可以是用于用神经炎性组分治疗脑病症的治疗原理。例如，已经假设，单核细胞源性细胞上的hca2可以提供刺激脑中的神经保护性ly6clo单核细胞源性细胞的靶标。淋巴细胞抗原6复合物(ly6c)是巨噬细胞亚群的标志物。ly6chi单核细胞具有促炎性和抗微生物功能，并且表达高水平的c-c趋化因子受体2(ccr2)和低水平的cx3c趋化因子受体1(cx3cr1)。[kratofil,rm等人“炎症和损伤期间的单核细胞转化(monocyte conversion during inflammation and injury)”.《动脉硬化、血栓形成和血管生物学(arteriosclerosis,thrombosis and vascular biology)》(2017)37(1):35-42,引用geissmann,f.等人血液单核细胞由具有不同迁移特性的两个主要亚群组成(blood monocytes consist of two principal subsets with distinctmigratory properties).《免疫力》(2003)19:71-82]。ly6clow单核细胞(也被称为巡检单核细胞)通过沿着脉管系统的内腔不断爬行来调查脉管系统，并且参与对炎症和组织修复的早期应答。123、图3示意性展示了bhb的直接和间接信号传导效应。除了bhb的直接信号传导效应之外，间接信号传导机制通过在分子内观察到的至少一定程度上去除的下游效应来增加bhb的影响。与可归因于bhb化合物本身的直接信号传导功能相反，间接信号传导功能需要分解代谢成其它分子，缩写：bhb，β-羟基丁酸酯；coa，辅酶a；ffar3，游离脂肪酸受体3；gaba，γ-氨基-丁酸；hdac，组蛋白脱乙酰酶；hcar2，羟基羧酸受体2；nad，烟酰胺腺嘌呤二核苷酸；vglut，囊泡谷氨酸转运体。[来自newman jc和verdin,e.β-羟基丁酸酯：一种信号传导代谢物(β-hydroxybutyrate:a signaling metabolite).《营养年度评论(ann.rev.nutrition)》(2017)37:51-76]。124、β-羟基丁酸酯(bhb)的分子量为104.1g/mol。作为小的极性分子，bhb易于溶于水和血液。[newman,jc和verdin,eβ-羟基丁酸酯(β-hydroxybutyrate).《营养年度评论》(2017)37:51-76]。bhb是3'羟基处的手性分子。存在两种对映异构体，r/d和s/l，通常分别表示为d和l。人类肝脏产生该分子的d对映异构体。[chriett,s.等人丁酸酯相对于β-羟基丁酸酯作为组蛋白脱乙酰酶抑制剂、转录调节剂和抗炎分子的显著作用(prominentaction of butyrate overβ-hydroxybutyrate as histone deactylase inhibitor,transcriptional modulator and anti-inflammatory molecule).《科学报告(sci.reports)》(2019)9(1):742]。r-bhb是人类和小鼠代谢的正常产物。s-bhb本身不是人类代谢的正常产物。涉及将经标记的r-bhb、s-bhb或其混合物输注到大鼠或猪体内的实验发现，s-bhb大部分转化为r-bhb(newman,jc和verdin,eβ-羟基丁酸酯.《营养年度评论》(2017)37:51-76,引用lincoln,bc等人《生物化学和生物物理学档案(arch.biochem.biophys.)》(1987)259:149-56)；其分子通路尚不清楚，但它可以通过s-bhb转化为乙酰coa，并且然后从乙酰coa产生r-bhb而发生。所述s-bhb中的至少一些s-bhb最终转化为co2，推测也在代谢成乙酰coa之后。数据已经显示，在同一剂量下，与分子的外消旋混合物相比，d对映异构体在提高的d-β羟基丁酸酯水平下是优越的[cuenoud,b.等人外源性d-β-羟基丁酸酯的代谢，一种由心脏和肾脏大量消耗的能量底物(metabolism ofexogenous d-beta-hydroxybutyrate,an energy substrate avidly consumed by theheart and kidney).《营养学前沿(frontiers nutrition)》(2020)7:13]。许多目前可获得的β羟基丁酸酯的外源性形式是外消旋混合物、盐形式或真分子的变体，如1,3-丁二醇。125、数据表明，d-β羟基丁酸酯相对于神经适应症的有效性受到d-β羟基丁酸酯可以转运穿过bbb以充分增加脑中的d-β羟基丁酸酯浓度的速率的限制。[white,h.等人在人类中静脉内β-羟基丁酸酯使用的系统性综述-有希望的未来疗法？(a systematic review ofintravenousβ-hydroxybutyrate use in humans–a promising future therapy？)《医学前沿(frontiers medicine)》(2021)8:740374]。包含mct1和mct2在内的若干单羧酸转运蛋白携带bhb穿过血脑屏障(pellerin,l.等人《神经科学研究杂志(j.neurosci.res.)》(2005)79:55-64)，并且其表达可以调节脑bhb摄取(同上,引用barton,km和palmer,se(2016)《当前艾滋病毒/艾滋病报告(curr.hiv/aids rep.)》(2016)13:77-84)。126、本公开提供了一种用于将合成d-β羟基丁酸酯绕过bbb递送到脑的靶向方法，其中所述β-羟基丁酸酯的控释在施用后立即和随时间推移可能在脑中引起d-β羟基丁酸酯水平增加。技术实现思路1、根据一个方面，本公开提供了一种组合物，其包括包封在颗粒的悬浮液中的活性成分，所述颗粒包括可生物降解聚合物，所述可生物降解聚合物含有有效量的活性剂，其中所述颗粒被配置成绕过血脑屏障，其中所述活性成分是合成d-β羟基丁酸酯，并且其中靶向递送是递送到脑。2、根据所述组合物的一些实施例，所述颗粒的大小为直径大于10nm、直径大于15nm、直径大于20nm、直径大于30nm、直径大于40nm、直径大于50nm、直径大于60nm、直径大于70nm、直径大于80nm、直径大于90nm、直径大于100nm、直径大于200nm、直径大于300nm、直径大于400nm、直径大于500nm、直径大于600nm、直径大于700nm、直径大于800nm、直径大于900nm、直径大于1000nm、直径大于2000nm、直径大于3000nm、直径大于4000nm、直径大于5000nm、直径大于6000nm、直径大于7000nm、直径大于8000nm、直径大于9000nm或直径大于10,000nm。根据所述组合物的一些实施例，所述合成d-β羟基丁酸酯分散遍及所述颗粒；或者所述颗粒是用所述d-β羟基丁酸酯浸渍的；或者所述颗粒包括基质，并且所述基质包括所述d-β羟基丁酸酯。根据所述组合物的一些实施例，将所述合成d-β羟基丁酸酯整合到聚合物载体中可以实现控释，包含迟释和缓释。根据所述组合物的一些实施例，所述聚合物包括粘膜粘附性聚合物、热响应性聚合物或两者。根据所述组合物的一些实施例，所述合成d-β羟基丁酸酯的一部分吸附或弱结合到所述颗粒的表面并且有助于快速的初始释放或爆发释放。根据所述组合物的一些实施例，所述颗粒具有任何级释放动力学，包含零级释放、一级释放、二级释放、迟释、缓释、速释、长期释放或其组合。根据所述组合物的一些实施例，所述合成d-β羟基丁酸酯从所述颗粒的释放是通过扩散、腐蚀或两者进行的。根据所述组合物的一些实施例，所述组合物被调配用于鼻内递送。3、根据所述组合物的一些实施例，所述粘膜粘附性聚合物包含壳聚糖、海藻酸盐和纤维素或其衍生物。4、根据所述组合物的一些实施例，热可逆聚合物包含明胶、角叉菜胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素(hpmc)、木葡聚糖、聚(n-异丙基丙烯酰胺-c-丙烯酸)、聚(n-异丙基丙烯酰胺)(pnipaam)/聚氧化乙烯(peo)、泊咯沙姆(普朗尼克)或peo/聚乳酸-共-乙醇酸(plga)。5、根据所述组合物的一些实施例，所述聚合物选自纤维素衍生物、聚丙烯酸酯、淀粉、明胶、磷脂、壳聚糖、聚-n-烷基丙烯酰胺/聚-n-异丙基丙烯酰胺、环糊精、泊咯沙姆和甲基纤维素。6、根据所述组合物的一些实施例，当被调配用于鼻内递送时，施用约25mg/剂的最大量以实现范围为约85mg/天至约800mg/天，包含端值的最小每日剂量。7、根据另一方面，本公开提供了一种用于促进脑健康的方法，所述方法包括(a)将含有活性成分的组合物调配为颗粒的悬浮液，所述颗粒包括可生物降解聚合物，所述可生物降解聚合物含有有效量的所述活性成分；(b)向受试者施用包括所述活性成分的所述组合物，其中所述活性成分是d-β羟基丁酸酯；以及(c)使所述组合物靶向脑，其中所述d-β羟基丁酸酯的爆发释放和控释可以在所述脑中产生有效的d-β羟基丁酸酯水平。8、根据所述方法的一些实施例，所述颗粒的大小为直径大于10nm、直径大于15nm、直径大于20nm、直径大于30nm、直径大于40nm、直径大于50nm、直径大于60nm、直径大于70nm、直径大于80nm、直径大于90nm、直径大于100nm、直径大于200nm、直径大于300nm、直径大于400nm、直径大于500nm、直径大于600nm、直径大于700nm、直径大于800nm、直径大于900nm、直径大于1000nm、直径大于2000nm、直径大于3000nm、直径大于4000nm、直径大于5000nm、直径大于6000nm、直径大于7000nm、直径大于8000nm、直径大于9000nm或直径大于10,000nm。根据所述方法的一些实施例，所述合成d-β羟基丁酸酯分散遍及所述颗粒；或者所述颗粒是用所述d-β羟基丁酸酯浸渍的；或者所述颗粒包括基质，并且所述基质包括所述d-β羟基丁酸酯。根据所述方法的一些实施例，将所述合成d-β羟基丁酸酯整合到聚合物载体中可以实现控释，包含迟释和缓释。根据所述方法的一些实施例，所述聚合物包括粘膜粘附性聚合物、热响应性聚合物或两者。根据所述方法的一些实施例，所述合成d-β羟基丁酸酯的一部分吸附或弱结合到所述颗粒的表面并且有助于快速的初始释放或爆发释放。根据所述方法的一些实施例，所述颗粒具有任何级释放动力学，包含零级释放、一级释放、二级释放、迟释、缓释、速释、长期释放或其组合。根据所述方法的一些实施例，所述合成d-β羟基丁酸酯从所述颗粒的释放是通过扩散、腐蚀或两者进行的。根据所述方法的一些实施例，所述组合物被调配用于口服递送或鼻内递送。9、根据所述方法的一些实施例，所述粘膜粘附性聚合物包含壳聚糖、海藻酸盐和纤维素或其衍生物。10、根据所述方法的一些实施例，热可逆聚合物包含明胶、角叉菜胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素(hpmc)、木葡聚糖、聚(n-异丙基丙烯酰胺-c-丙烯酸)、聚(n-异丙基丙烯酰胺)(pnipaam)/聚氧化乙烯(peo)、泊咯沙姆(普朗尼克)或peo/聚乳酸-共-乙醇酸(plga)。11、根据所述方法的一些实施例，所述聚合物选自纤维素衍生物、聚丙烯酸酯、淀粉、明胶、磷脂、壳聚糖、聚-n-烷基丙烯酰胺/聚-n-异丙基丙烯酰胺、环糊精、泊咯沙姆和甲基纤维素。12、根据所述方法的一些实施例，当被调配用于鼻内递送时，施用约25mg/剂的最大量以实现范围为约85mg/天至约800mg/天，包含端值的最小每日剂量。13、根据另一方面，本公开提供了一种用于降低易感获得性脑损伤或在其它方面有患上所述获得性脑损伤风险的受试者的因所述获得性脑损伤而引起的脑损害的风险的方法，所述方法包括施用药物组合物，所述药物组合物包括药学上可接受的载体和调配物，所述调配物包括治疗量的api，其中所述api是合成d-β羟基丁酸酯，其中所述施用是通过鼻内(in)进行的，其中所述施用包括靶向递送到所述受试者的鼻腔的嗅觉区；其中所述靶向递送在脑中实现有效量的所述api，并且其中所述有效量的所述药物组合物：(i)消除或降低所述获得性脑损伤的风险，或(ii)减轻所述获得性脑损伤的严重程度，或(iii)延缓所述获得性脑损伤的发作；或(iv)其组合。14、根据所述方法的一些实施例，所述获得性脑损伤是创伤性脑损伤。根据所述方法的一些实施例，所述施用是神经保护性的。根据所述方法的一些实施例，所述受试者患上所述获得性脑损伤的风险是通过参与所述获得性脑损伤是已知风险的事件而增加的。根据所述方法的一些实施例，所述施用是在所述事件之前1分钟内、5分钟内、10分钟内、15分钟内、30分钟内、45分钟内、1小时内、2小时内、3小时内、4小时内、5小时内、6小时内、7小时内、8小时内、9小时内、10小时内、11小时内、12小时内、13小时内、14小时内、15小时内、16小时内、17小时内、18小时内、19小时内、20小时内、21小时内、22小时内、23小时内、24小时内、1天内、2天内、3天内、4天内、5天内、6天内、7天内、8天内、9天内、10天内、11天内、12天内、13天内、14天内、15天内、16天内、17天内、18天内、19天内、20天内、21天内等25mg/剂的最大量。根据所述方法的一些实施例，所述药物组合物包括液体喷雾剂调配物或干粉调配物。根据所述方法的一些实施例，所述药物组合物包括被调配为溶液、悬浮液或分散体的活性物质。根据所述方法的一些实施例，所述药物组合物的最小每日剂量含有约85mg/天至约800mg/天，包含端值的所述api。15、根据所述方法的一些实施例，所述创伤性脑损伤包括脑震荡。根据所述方法的一些实施例，所述事件是军事行动或体育事件。根据所述方法的一些实施例，所述体育事件是曲棍球、足球、英式足球、棒球、马球、英式橄榄球、马术、赛车、体操、登山、篮球、综合武术、巴西柔术、泰拳、跆拳道、踢拳、拳击、摔跤、长曲棍球、垒球、啦啦队、排球、沙滩排球、高山滑雪、水上滑雪、尾波滑水、单板滑雪、滑板、皮划艇、手球、骑自行车、山地骑行、绕桶赛、牛背骑术、基地跳伞、跳伞、滑翔伞、网球、壁球、自行车越野赛(bmx)、摩托车越野赛、冲浪、大型雪橇、小型雪橇、钢架雪车、球戏、板棍球、卡莫奇(camogie)、板球、跳水、场地曲棍球、花样滑冰、速度滑冰、帆船运动、跳台滑雪、极限飞盘、水球或帆板运动。16、根据所述方法的一些实施例，所述药物组合物是作为液体喷雾剂递送的，所述液体喷雾剂包括液滴大小分布，所述液滴大小分布包括含有所述api的液滴。根据所述方法的一些实施例，所述干粉调配物在雾化时包括包含所述api的由极细颗粒构成的云状物。根据所述方法的一些实施例，所述调配物是用赋形剂调配的。17、根据所述方法的一些实施例，含有治疗量的所述api的所述液体喷雾剂的所述液滴大小分布范围为约20μ至约120μm，包含端值。根据所述方法的一些实施例，颗粒分布耗尽将以其它方式进入肺中的较小颗粒。18、根据另一方面，本公开提供了一种用于治疗受试者的脑损伤的症状的方法，所述脑损伤包括神经炎症，所述方法包括施用药物组合物，所述药物组合物包括药学上可接受的载体和调配物，所述调配物包括治疗量的api，其中所述api是合成d-β羟基丁酸酯，其中所述施用是通过鼻内(in)进行的；其中所述施用包括靶向递送到所述受试者的鼻腔的嗅觉区，其中所述靶向递送在脑中实现有效量的所述api，并且其中所述有效量的所述药物组合物实现一种或多种治疗效果，所述一种或多种治疗效果包含：(i)降低所述获得性脑损伤的严重程度；或(ii)限制所治疗的所述获得性脑损伤所特有的症状的发展；或(iii)限制所治疗的所述获得性脑损伤所特有的症状的恶化；或(iv)限制先前已经患有所述获得性脑损伤的受试者的所述获得性脑损伤的复发；或限制先前对所述获得性脑损伤无症状的受试者的症状的复发。19、根据所述方法的一些实施例，所述获得性脑损伤是创伤性脑损伤。根据所述方法的一些实施例，所述施用是神经保护性的。根据所述方法的一些实施例，所述受试者患上所述获得性脑损伤的风险是通过参与所述获得性脑损伤是已知风险的事件而增加的。根据所述方法的一些实施例，所述施用是在获得所述获得性脑损伤的事件之后在所述脑损伤的1分钟内、5分钟内、10分钟内、15分钟内、30分钟内、45分钟内、1小时内、2小时内、3小时内、4小时内、5小时内、6小时内、7小时内、8小时内、9小时内、10小时内、11小时内、12小时内、13小时内、14小时内、15小时内、16小时内、17小时内、18小时内、19小时内、20小时内、21小时内、22小时内、23小时内、24小时内、1天内、2天内、3天内、4天内、5天内、6天内、7天内、8天内、9天内、10天内、11天内、12天内、13天内、14天内、15天内、16天内、17天内、18天内、19天内、20天内、21天内25mg/剂，持续至少1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、11小时、12小时、13小时、14小时、15小时、16小时、17小时、18小时、19小时、20小时、21小时、22小时、23小时、至少24小时、至少1天、至少2天、至少3天、至少4天、至少5天、至少6天、至少7天、至少8天、至少9天、至少10天、至少11天、至少12天、至少13天、至少14天、至少15天、至少16天、至少17天、至少18天、至少19天、至少20天、至少21天等。根据所述方法的一些实施例，所述药物组合物包括液体喷雾剂调配物或干粉调配物。根据所述方法的一些实施例，所述药物组合物包括被调配为溶液、悬浮液或分散体的活性物质。根据所述方法的一些实施例，所述药物组合物的最小每日剂量含有约85mg/天至约800mg/天，包含端值的所述api。根据所述方法的一些实施例，所述创伤性脑损伤包括脑震荡。根据所述方法的一些实施例，所述事件是军事行动或体育事件。根据所述方法的一些实施例，所述体育事件是曲棍球、足球、英式足球、棒球、马球、英式橄榄球、马术、赛车、体操、登山、篮球、综合武术、巴西柔术、泰拳、跆拳道、踢拳、拳击、摔跤、长曲棍球、垒球、啦啦队、排球、沙滩排球、高山滑雪、水上滑雪、尾波滑水、单板滑雪、滑板、皮划艇、手球、骑自行车、山地骑行、绕桶赛、牛背骑术、基地跳伞、跳伞、滑翔伞、网球、壁球、自行车越野赛(bmx)、摩托车越野赛、冲浪、大型雪橇、小型雪橇、钢架雪车、球戏、板棍球、卡莫奇、板球、跳水、场地曲棍球、花样滑冰、速度滑冰、帆船运动、跳台滑雪、极限飞盘、水球或帆板运动。根据所述方法的一些实施例，所述药物组合物是作为液体喷雾剂递送的，所述液体喷雾剂包括液滴大小分布，所述液滴大小分布包括含有所述api的液滴。根据所述方法的一些实施例，所述干粉调配物在雾化时包括包含所述api的由极细颗粒构成的云状物。根据所述方法的一些实施例，所述调配物是用赋形剂调配的。根据所述方法的一些实施例，含有治疗量的所述api的所述液体喷雾剂的所述液滴大小分布范围为约20μ至约120μm，包含端值。20、根据另一方面，本公开提供了一种用于降低易感获得性脑损伤或在其它方面有患上所述获得性脑损伤风险的受试者的所述获得性脑损伤的风险以及用于在所述受试者已经获得所述获得性脑损伤之后治疗所述脑损伤的症状的方法，其中所述受试者患上所述获得性脑损伤的风险是通过参与获得性脑损伤是已知风险的事件而增加的；所述方法包括(a)在事件之前施用药物组合物，所述药物组合物包括药学上可接受的载体和调配物，所述调配物包括治疗量的api，其中所述api是合成d-β羟基丁酸酯，其中所述施用是通过鼻内(in)进行的并且是神经保护性的，其中所述施用包括靶向递送到所述受试者的鼻腔的嗅觉区；其中所述靶向递送在脑中实现有效量的所述api，并且其中所述有效量的所述药物组合物(i)消除或降低所述获得性脑损伤的风险，或(ii)减轻所述获得性脑损伤的严重程度，或(iii)延缓所述获得性脑损伤的发作；或(iv)其组合；以及(b)在所述事件中获得所述脑损伤之后继续所述鼻内(in)施用，其中所述有效量的所述药物组合物实现一种或多种治疗效果，所述一种或多种治疗效果包括：(i')降低所述获得性脑损伤的严重程度；(ii')限制所治疗的所述获得性脑损伤所特有的症状的发展；(iii')限制所治疗的所述获得性脑损伤所特有的症状的恶化；(iv')限制先前已经患有所述获得性脑损伤的受试者的所述获得性脑损伤的复发；或(v')限制先前对所述获得性脑损伤无症状的受试者的症状的复发；(vi')或其组合。21、根据所述方法的一些实施例，所述获得性脑损伤是创伤性脑损伤。根据所述方法的一些实施例，所述药物组合物包括液体喷雾剂调配物或干粉调配物。根据所述方法的一些实施例，所述药物组合物包括被调配为溶液、悬浮液或分散体的所述api。根据所述方法的一些实施例，所述药物组合物的最小每日剂量含有约85mg/天至约800mg/天，包含端值的所述api。根据所述方法的一些实施例，所述创伤性脑损伤包括脑震荡。根据所述方法的一些实施例，所述事件是军事行动或体育事件。根据所述方法的一些实施例，所述体育事件是曲棍球、足球、英式足球、棒球、马球、英式橄榄球、马术、赛车、体操、登山、篮球、综合武术、巴西柔术、泰拳、跆拳道、踢拳、拳击、摔跤、长曲棍球、垒球、啦啦队、排球、沙滩排球、高山滑雪、水上滑雪、尾波滑水、单板滑雪、滑板、皮划艇、手球、骑自行车、山地骑行、绕桶赛、牛背骑术、基地跳伞、跳伞、滑翔伞、网球、壁球、自行车越野赛(bmx)、摩托车越野赛、冲浪、大型雪橇、小型雪橇、钢架雪车、球戏、板棍球、卡莫奇、板球、跳水、场地曲棍球、花样滑冰、速度滑冰、帆船运动、跳台滑雪、极限飞盘、水球或帆板运动。根据所述方法的一些实施例，所述施用在所述事件之前至少1天、至少2天、至少3天、至少4天、至少5天、至少6天、至少7天、至少8天、至少9天、至少10天、至少11天、至少12天、至少13天、至少14天、至少15天、至少16天、至少17天、至少18天、至少19天、至少20天、至少21天内，以可耐受频率，例如每2分钟、5分钟、10分钟、20分钟、30分钟、40分钟、50分钟或60分钟，以25mg/剂的最大量进行至少1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、11小时、12小时、13小时、14小时、15小时、16小时、17小时、18小时、19小时、20小时、21小时、22小时、23小时、24小时；并且在获得所述脑损伤之后，以可耐受频率，例如每2分钟、5分钟、10分钟、20分钟、30分钟、40分钟、50分钟或60分钟，以最多25mg/剂进行至少1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、11小时、12小时、13小时、14小时、15小时、16小时、17小时、18小时、19小时、20小时、21小时、22小时、23小时或至少24小时、至少1天、至少2天、至少3天、至少4天、至少5天、至少6天、至少7天、至少8天、至少9天、至少10天、至少11天、至少12天、至少13天、至少14天、至少15天、至少16天、至少17天、至少18天、至少19天、至少20天、至少21天。22、根据所述方法的一些实施例，所述药物组合物是作为液体喷雾剂递送的，所述液体喷雾剂包括液滴大小分布，所述液滴大小分布包括含有所述api的液滴。根据所述方法的一些实施例，所述干粉调配物在雾化时包括云状物，所述云状物包括包含所述api的细颗粒分布。根据所述方法的一些实施例，所述调配物是用赋形剂调配的。根据所述方法的一些实施例，含有治疗量的所述api的所述液体喷雾剂的所述液滴大小分布范围为约20μ至约120μm，包含端值。根据所述方法的一些实施例，颗粒分布耗尽将以其它方式进入肺中的较小颗粒。23、根据另一方面，本公开提供了一种药物组合物，所述药物组合物用于降低易感获得性脑损伤或在其它方面有患上所述获得性脑损伤风险的受试者的因所述获得性脑损伤而引起的脑损害的风险，所述组合物包括药学上可接受的载体和调配物，所述调配物包括治疗量的api，其中所述api是合成的d-β-羟基丁酸酯，其中治疗包括(a)在所述受试者参与获得性脑损伤是已知风险的事件之前；(b)在所述受试者参与所述事件之后；或在两者，将25mg/剂靶向递送到所述受试者的鼻腔的嗅觉区，其用于治疗所述受试者的包括神经炎症的所述获得性脑损伤的症状。24、根据供使用的药物组合物的一些实施例，所述靶向递送在所述受试者的脑中实现有效量的所述api。根据一些实施例，所述有效量的所述药物组合物限制所述获得性脑损伤所特有的症状的发展；和/或限制所述获得性脑损伤所特有的症状的恶化；和/或限制先前已经患有所述获得性脑损伤的受试者的所述获得性脑损伤的复发；和/或限制先前对所述获得性脑损伤无症状的受试者的症状的复发。25、根据供使用的药物组合物的一些实施例，所述获得性脑损伤是创伤性脑损伤；和/或所述脑损害包括神经炎症；和/或所述事件是体育事件；和/或所述事件是军事行动；和/或所述施用是神经保护性的；和/或所述药物组合物包括被调配为溶液、悬浮液或分散体的所述api；和/或所述施用是约85mg/天至约800mg/天包含端值的最小量的所述api。根据供使用的药物组合物的一些实施例，所述创伤性脑损伤包括脑震荡。根据供使用的药物组合物的一些实施例，所述体育事件是曲棍球、足球、英式足球、棒球、马球、英式橄榄球、马术、赛车、摩托运动、滑雪、体操、登山、篮球、综合武术、巴西柔术、泰拳、跆拳道、踢拳、拳击、摔跤、长曲棍球、垒球、啦啦队、排球、沙滩排球、高山滑雪、水上滑雪、尾波滑水、单板滑雪、滑板、皮划艇、手球、骑自行车、山地骑行、绕桶赛、牛背骑术、基地跳伞、跳伞、滑翔伞、网球、壁球、自行车越野赛(bmx)、摩托车越野赛、冲浪、大型雪橇、小型雪橇、钢架雪车、球戏、板棍球、卡莫奇、板球、跳水、场地曲棍球、花样滑冰、速度滑冰、帆船运动、跳台滑雪、极限飞盘、水球或帆板运动。当前第1页12当前第1页12
技术特征：1.一种组合物，其包括包封在颗粒的悬浮液中的活性成分，所述颗粒包括可生物降解聚合物，所述可生物降解聚合物含有有效量的活性剂，其中所述颗粒被配置成绕过血脑屏障，其中所述活性成分是合成d-β羟基丁酸酯，并且其中靶向递送是递送到脑。
2.根据权利要求1所述的组合物，
3.根据权利要求2所述的组合物，其中所述粘膜粘附性聚合物包含壳聚糖、海藻酸盐和纤维素或其衍生物。
4.根据权利要求3所述的组合物，其中热可逆聚合物包含明胶、角叉菜胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素(hpmc)、木葡聚糖、聚(n-异丙基丙烯酰胺-c-丙烯酸)、聚(n-异丙基丙烯酰胺)(pnipaam)/聚氧化乙烯(peo)、泊咯沙姆(普朗尼克(pluronic))或peo/聚乳酸-共-乙醇酸(plga)。
5.根据权利要求3所述的组合物，其中所述聚合物选自纤维素衍生物、聚丙烯酸酯、淀粉、明胶、磷脂、壳聚糖、聚-n-烷基丙烯酰胺/聚-n-异丙基丙烯酰胺、环糊精、泊咯沙姆和甲基纤维素。
6.根据权利要求2所述的组合物，其中当被调配用于鼻内递送时，施用约25mg/剂的最大量以实现范围为约85mg/天至约800mg/天，包含端值的最小每日剂量。
7.一种用于促进脑健康的方法，所述方法包括(a)将含有活性成分的组合物调配为颗粒的悬浮液，所述颗粒包括可生物降解聚合物，所述可生物降解聚合物含有有效量的所述活性成分；(b)向受试者施用包括所述活性成分的所述组合物，其中所述活性成分是d-β羟基丁酸酯；以及(c)使所述组合物靶向脑，其中所述d-β羟基丁酸酯的爆发释放和控释能够在所述脑中产生有效的d-β羟基丁酸酯水平。
8.根据权利要求7所述的方法，
9.根据权利要求8所述的方法，其中所述粘膜粘附性聚合物包含壳聚糖、海藻酸盐和纤维素或其衍生物。
10.根据权利要求9所述的方法，其中热可逆聚合物包含明胶、角叉菜胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素(hpmc)、木葡聚糖、聚(n-异丙基丙烯酰胺-c-丙烯酸)、聚(n-异丙基丙烯酰胺)(pnipaam)/聚氧化乙烯(peo)、泊咯沙姆(普朗尼克)或peo/聚乳酸-共-乙醇酸(plga)。
11.根据权利要求9所述的方法，其中所述聚合物选自纤维素衍生物、聚丙烯酸酯、淀粉、明胶、磷脂、壳聚糖、聚-n-烷基丙烯酰胺/聚-n-异丙基丙烯酰胺、环糊精、泊咯沙姆和甲基纤维素。
12.根据权利要求8所述的方法，其中当被调配用于鼻内递送时，施用约25mg/剂的最大量以实现范围为约85mg/天至约800mg/天，包含端值的最小每日剂量。
13.一种用于降低易感获得性脑损伤或在其它方面有患上所述获得性脑损伤风险的受试者的因所述获得性脑损伤而引起的脑损害的风险的方法，所述方法包括施用药物组合物，所述药物组合物包括药学上可接受的载体和调配物，所述调配物包括治疗量的api，其中所述api是合成d-β羟基丁酸酯，
14.根据权利要求13所述的方法，
15.根据权利要求14所述的方法，其中所述创伤性脑损伤包括脑震荡。
16.根据权利要求14所述的方法，其中所述事件是军事行动或体育事件。
17.根据权利要求16所述的方法，其中所述体育事件是曲棍球、足球、英式足球、棒球、马球、英式橄榄球、马术、赛车、体操、登山、篮球、综合武术、巴西柔术、泰拳、跆拳道、踢拳、拳击、摔跤、长曲棍球、垒球、啦啦队、排球、沙滩排球、高山滑雪、水上滑雪、尾波滑水、单板滑雪、滑板、皮划艇、手球、骑自行车、山地骑行、绕桶赛、牛背骑术、基地跳伞、跳伞、滑翔伞、网球、壁球、自行车越野赛(bmx)、摩托车越野赛、冲浪、大型雪橇、小型雪橇、钢架雪车、球戏、板棍球、卡莫奇(camogie)、板球、跳水、场地曲棍球、花样滑冰、速度滑冰、帆船运动、跳台滑雪、极限飞盘、水球或帆板运动。
18.根据权利要求14所述的方法，其中
19.根据权利要求18所述的方法，其中含有治疗量的所述api的所述液体喷雾剂的所述液滴大小分布范围为约20μ至约120μm，包含端值。
20.根据权利要求18所述的方法，其中颗粒分布耗尽将以其它方式进入肺中的较小颗粒。
21.一种用于治疗受试者的脑损伤的症状的方法，所述脑损伤包括神经炎症，所述方法包括施用药物组合物，所述药物组合物包括药学上可接受的载体和调配物，所述调配物包括治疗量的api，其中所述api是合成d-β羟基丁酸酯，
22.根据权利要求21所述的方法，
23.根据权利要求22所述的方法，其中所述创伤性脑损伤包括脑震荡。
24.根据权利要求22所述的方法，其中所述事件是军事行动或体育事件。
25.根据权利要求24所述的方法，其中所述体育事件是曲棍球、足球、英式足球、棒球、马球、英式橄榄球、马术、赛车、体操、登山、篮球、综合武术、巴西柔术、泰拳、跆拳道、踢拳、拳击、摔跤、长曲棍球、垒球、啦啦队、排球、沙滩排球、高山滑雪、水上滑雪、尾波滑水、单板滑雪、滑板、皮划艇、手球、骑自行车、山地骑行、绕桶赛、牛背骑术、基地跳伞、跳伞、滑翔伞、网球、壁球、自行车越野赛(bmx)、摩托车越野赛、冲浪、大型雪橇、小型雪橇、钢架雪车、球戏、板棍球、卡莫奇、板球、跳水、场地曲棍球、花样滑冰、速度滑冰、帆船运动、跳台滑雪、极限飞盘、水球或帆板运动。
26.根据权利要求22所述的方法，其中
27.根据权利要求26所述的方法，其中含有治疗量的所述api的所述液体喷雾剂的所述液滴大小分布范围为约20μ至约120μm，包含端值。
28.一种用于降低易感获得性脑损伤或在其它方面有患上所述获得性脑损伤风险的受试者的所述获得性脑损伤的风险以及用于在所述受试者已经获得所述获得性脑损伤之后治疗所述脑损伤的症状的方法，其中所述受试者患上所述获得性脑损伤的风险是通过参与获得性脑损伤是已知风险的事件而增加的；所述方法包括
29.根据权利要求28所述的方法，
30.根据权利要求29所述的方法，其中所述创伤性脑损伤包括脑震荡。
31.根据权利要求29所述的方法，其中所述事件是军事行动或体育事件。
32.根据权利要求31所述的方法，其中所述体育事件是曲棍球、足球、英式足球、棒球、马球、英式橄榄球、马术、赛车、体操、登山、篮球、综合武术、巴西柔术、泰拳、跆拳道、踢拳、拳击、摔跤、长曲棍球、垒球、啦啦队、排球、沙滩排球、高山滑雪、水上滑雪、尾波滑水、单板滑雪、滑板、皮划艇、手球、骑自行车、山地骑行、绕桶赛、牛背骑术、基地跳伞、跳伞、滑翔伞、网球、壁球、自行车越野赛(bmx)、摩托车越野赛、冲浪、大型雪橇、小型雪橇、钢架雪车、球戏、板棍球、卡莫奇、板球、跳水、场地曲棍球、花样滑冰、速度滑冰、帆船运动、跳台滑雪、极限飞盘、水球或帆板运动。
33.根据权利要求29所述的方法，
34.根据权利要求29所述的方法，其中
35.根据权利要求34所述的方法，其中含有治疗量的所述api的所述液体喷雾剂的所述液滴大小分布范围为约20μ至约120μm，包含端值。
36.根据权利要求34所述的方法，其中颗粒分布耗尽将以其它方式进入肺中的较小颗粒。
37.一种药物组合物，其用于降低易感获得性脑损伤或在其它方面有患上所述获得性脑损伤风险的受试者的因所述获得性脑损伤而引起的脑损害的风险，所述组合物包括药学上可接受的载体和调配物，所述调配物包括治疗量的api，其中所述api是合成的d-β-羟基丁酸酯，其中治疗包括(a)在所述受试者参与获得性脑损伤是已知风险的事件之前；(b)在所述受试者参与所述事件之后；或在两者，将25mg/剂的最大量靶向递送到所述受试者的鼻腔的嗅觉区，其用于治疗所述受试者的包括神经炎症的所述获得性脑损伤的症状。
38.根据权利要求37所述的供使用的药物组合物，
39.根据权利要求37所述的供使用的药物组合物，
40.根据权利要求39所述的供使用的药物组合物，其中所述创伤性脑损伤包括脑震荡。
41.根据权利要求39所述的供使用的药物组合物，其中所述体育事件是曲棍球、足球、英式足球、棒球、马球、英式橄榄球、马术、赛车、摩托运动、滑雪、体操、登山、篮球、综合武术、巴西柔术、泰拳、跆拳道、踢拳、拳击、摔跤、长曲棍球、垒球、啦啦队、排球、沙滩排球、高山滑雪、水上滑雪、尾波滑水、单板滑雪、滑板、皮划艇、手球、骑自行车、山地骑行、绕桶赛、牛背骑术、基地跳伞、跳伞、滑翔伞、网球、壁球、自行车越野赛(bmx)、摩托车越野赛、冲浪、大型雪橇、小型雪橇、钢架雪车、球戏、板棍球、卡莫奇、板球、跳水、场地曲棍球、花样滑冰、速度滑冰、帆船运动、跳台滑雪、极限飞盘、水球或帆板运动。
技术总结本公开提供了一种组合物，所述组合物包括包封在颗粒的悬浮液中的活性成分，所述颗粒包括可生物降解聚合物，所述可生物降解聚合物含有有效量的所述活性成分，其中所述颗粒被配置成绕过血脑屏障，其中保健药剂是合成D‑β羟基丁酸酯，并且其中靶向递送是递送到脑。本公开进一步提供了一种用于促进在包括神经炎症的创伤性脑损伤之后脑愈合的方法和用于促进脑健康的方法。本公开进一步提供了一种药物组合物，所述药物组合物用于降低易感获得性脑损伤或在其它方面有患上所述获得性脑损伤风险的受试者因所述获得性脑损伤而引起的脑损害的风险，所述组合物包括药学上可接受的载体和调配物，所述调配物包括治疗量的API，其中所述API是合成的D‑β‑羟基丁酸酯，其中治疗包括(a)在所述受试者参与获得性脑损伤是已知风险的事件之前；(b)在所述受试者参与所述事件之后；或在两者，通过鼻内施用所述组合物靶向递送到所述受试者的鼻腔的嗅觉区，所述药物组合物用于治疗所述受试者的包括神经炎症的所述获得性脑损伤的症状，其中所述治疗是神经保护性的。
技术研发人员：E·奥利维尔
受保护的技术使用者：2508生物科学有限责任公司
技术研发日：技术公布日：2024/11/11
