发明领域本发明涉及医学、药理学、化学和制药业领域，且更特别地涉及1-(2-(1h-咪唑-4-基)-乙基)哌啶-2,6-二酮的新的晶型，包括其的药物组合物和药物剂型，它们可以用于治疗和/或预防咳嗽。
背景技术：
0、现有技术
1、咳嗽是患者经常寻求医疗帮助的患者主诉之一。通常，原因是咳嗽的性质，这关系到患者的生活质量。普遍认为咳嗽是与人呼吸系统损伤相关的疾病的症状。然而，在严重咳嗽期间，胸腔内压力和气流速度增加，这可能导致各种并发症。这些包括尤其是神经系统疾病，例如抑郁、头痛、对危险疾病的恐惧等。(参见p.v.dicpinigaitis et al.,prevalenceof depressive symptoms among patients with chronic cough,chest,2006,vol.130,no.6,pp.1839-1843,doi:10.1378/chest.130.6.1839)。
2、因此，旨在寻找用于预防和治疗咳嗽的有效方法的技术问题是亟待解决的。
3、ru2562773c2公开了1-(2-(1h-咪唑-4-基)乙基)哌啶-2,6-二酮及其用于治疗病毒性疾病的用途。
4、
5、此外，ru2552929c1公开了其用于治疗嗜酸性疾病的用途，以及wo2019050429a1公开了其用于治疗与异常细胞因子活性相关的疾病的用途。ru2020106386公开了一种液体口服剂型，其包括1-(2-(1h-咪唑-4-基)乙基)哌啶-2,6-二酮。wo2020106191a1公开了1-(2-(1h-咪唑-4-基)乙基)哌啶-2,6-二酮用于治疗具有类固醇耐药性的患者中的疾患的用途，特别是用于哮喘、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、胃病和咳嗽的对症治疗。现有技术没有提供关于1-(2-(1h-咪唑-4-基)乙基)哌啶-2,6-二酮的晶型的特性和药物用途的信息。
6、此外，应当注意，另一紧迫且局部的问题是开发具有发展速度加快的治疗效果的剂型，以防止严重后果的发生。这与对症药物更为相关。
7、应当进一步注意，大多数药物的缺点之一是在保质期期间活性物质缺乏稳定性。药物和药物组合物应当可长期储存，而活性组分的物理化学特性不会示出显著变化。
8、尚未解决的技术问题是1-(2-(1h-咪唑-4-基)乙基)哌啶-2,6-二酮的剂型的稳定性、治疗有效性和药代动力学参数(治疗效果的发展速度和生物利用度)不足。
技术实现思路
1、技术效果
2、本发明的目的是开发一种储存稳定、非吸湿的1-(2-(1h-咪唑-4-基)乙基)哌啶-2,6-二酮的新形式，其具有物理化学和药代动力学参数的最佳集合。
3、发明人意外地发现，1-(2-(1h-咪唑-4-基)乙基)哌啶-2,6-二酮的新晶型，其以前在现有技术中是未知的，在保持良好溶解性的同时具有降低的吸湿性和增加的储存稳定性。此外，包括特定新晶型的活性药物物质具有改善的压缩性以及良好的流动特性，没有明显的静电现象，同时保持了其治疗有效性。1-(2-(1h-咪唑-4-基)乙基)哌啶-2,6-二酮的新晶型也具有提高的生物利用度，这特别地表现在治疗效果的快速发展上。这些特性对于包括1-(2-(1h-咪唑-4-基)乙基)哌啶-2,6-二酮的新晶型的药物组合物和药物同样适用。
4、本发明所要达到的技术效果如下：
5、-提高1-(2-(1h-咪唑-4-基)乙基)哌啶-2,6-二酮的形式和包括其的活性药物物质、药物组合物和剂型的储存稳定性(3年)；
6、-提高1-(2-(1h-咪唑-4-基)乙基)哌啶-2,6-二酮的形式以及包括其的活性药物物质、药物组合物和剂型的长期(10年)稳定性；
7、-降低吸湿性，同时保持1-(2-(1h-咪唑-4-基)乙基)哌啶-2,6-二酮的形式的足够的溶解性；
8、-在保持良好流动性的同时改善包括1-(2-(1h-咪唑-4-基)乙基)哌啶-2,6-二酮的形式的活性药物物质、药物组合物和剂型的压缩性，而不出现明显的静电现象；
9、-提高1-(2-(1h-咪唑-4-基)乙基)哌啶-2,6-二酮的形式和包括其的活性药物物质、药物组合物和剂型的治疗有效性；
10、-1-(2-(1h-咪唑-4-基)乙基)哌啶-2,6-二酮和包括其的活性药物物质、药物组合物和剂型的提高的生物利用度、加快的治疗效果发展速度；以及
11、-扩展用于治疗和预防咳嗽的药物的范围。
12、稳定性被理解为物质、活性药物物质、药物组合物和药物的形式在选定期间内将化学、物理、微生物和生物制药特性保持在一定限度内的能力。
13、吸湿性被理解为物质从空气中吸收水蒸气(水分)的能力。水蒸气吸收的程度和强度取决于物质的化学组成、物质的形式以及空气中水蒸气的含量。
14、压缩性被理解为粉末颗粒在压力下凝聚形成稳定的固体剂型的能力。剂型的流动性表征了粉末均匀地填充给定形式的能力。
15、治疗有效性被理解为药物提供药理作用的能力。任何特定药物的治疗有效性都可以通过评估患者或动物在给药药物后的反应来确定；在这种情况下，具有高治疗有效性的药物将比具有低治疗有效性的药物提供更大的症状缓解和/或症状消失。
16、特定活性物质的不同晶体和无定形形式可能具有不同的特性，诸如溶出曲线、熔点、稳定性、吸湿性、颗粒形状、密度、生物利用度、带电性、压缩性、流动性等。在药物制造中应当考虑这些特性。特别是，强带电性和低压缩性不允许获得诸如片剂的剂型。药物化合物应当具有高溶解性和长时间储存性，而不展现物理化学性质的显著变化，例如不会浸透水，这可能导致药物化学组成的变化以及导致剂型例如片剂的松动和崩解。
17、1-(2-(1h-咪唑-4-基)乙基)哌啶-2,6-二酮的晶型
18、由于1-(2-(1h-咪唑-4-基)乙基)哌啶-2,6-二酮的新晶型，本技术问题得以解决，并实现了指定的技术效果。
19、
20、1-(2-(1h-咪唑-4-基)乙基)哌啶-2,6-二酮可以表示为内消旋结构。本发明包括1-(2-(1h-咪唑-4-基)乙基)哌啶-2,6-二酮的晶型，而不管描述内消旋结构的方法如何。内消旋结构包括：
21、咪唑基团的内消旋体：
22、
23、例如，1-(2-(1h-咪唑-4-基)乙基)哌啶-2,6-二酮和1-(2-(1h-咪唑-5-基)乙基)哌啶-2,6-二酮是内消旋体。因此，“1-(2-(1h-咪唑-4-基)乙基)哌啶-2,6-二酮的晶型”和“1-(2-(1h-咪唑-5-基)乙基)哌啶-2,6-二酮的晶型”是等价的概念。“1-(2-(1h-咪唑-4-基)乙基)哌啶-2,6-二酮”和“1-[2-(1h-咪唑-4-基)乙基]哌啶-2,6-二酮”的名称也是等价的。
24、内消旋体(内消旋结构)被理解为化学共振理论中的一种结构，它是由于分子中多个键和/或孤电子对的共轭而产生的。在1-(2-(1h-咪唑-4-基)乙基)哌啶-2,6-二酮中，咪唑基团处可能存在内消旋效应。
25、根据本发明的1-(2-(1h-咪唑-4-基)乙基)哌啶-2,6-二酮的晶型可以通过使用cu(kα)辐射获得的x射线粉末衍射图案中的峰位，2θ(度)来表征：16.3±0.2、23.8±0.2和24.5±0.2。在优选的实施方式中，根据本发明的1-(2-(1h-咪唑-4-基)乙基)哌啶-2,6-二酮的晶型可以通过使用cu(kα)辐射获得的x射线粉末衍射图案中的峰位，2θ(度)来表征：16.3±0.2、23.4±0.2、23.7±0.2、23.8±0.2、24.5±0.2、26.6±0.2和27.0±0.2。在另一实施方式中，根据本发明的1-(2-(1h-咪唑-4-基)乙基)哌啶-2,6-二酮的晶型可以通过使用cu(kα)辐射获得的x射线粉末衍射图案中的峰位，2θ(度)来表征：11.9±0.2、15.2±0.2、16.3±0.2、23.0±0.2、23.4±0.2、23.7±0.2、23.8±0.2、24.5±0.2、26.6±0.2、27.0±0.2、28.3±0.2、35.9±0.2和47.1±0.2。在更优选的实施方式中，根据本发明的1-(2-(1h-咪唑-4-基)乙基)哌啶-2,6-二酮的晶型可以通过图1所示的x射线粉末衍射图案来表征。
26、在另一实施方式中，根据本发明的1-(2-(1h-咪唑-4-基)乙基)哌啶-2,6-二酮的晶型可以通过晶格晶系和晶体单元晶胞参数来表征。晶胞是建立在晶格节点上的平行六面体，其在三维的平行转移(平移)可以构建整个晶格。晶格的参数是轴(a、b和c)的值以及其间的角度(α、β和γ)的值。在优选的实施方式中，根据本发明的1-(2-(1h-咪唑-4-基)乙基)哌啶-2,6-二酮的晶型的晶格体系是正交晶系。在斜方晶系的晶体中，晶体由矩形平行六面体(α＝β＝γ＝90°)构成。斜方晶系的晶格参数是轴的尺寸。在根据本发明的1-(2-(1h-咪唑-4-基)乙基)哌啶-2,6-二酮的晶型中，室温(296.15k)下的轴值为(以埃为单位，)9.5±0.3、15.0±0.3和15.0±0.3，且优选地9.4835、15.0520和14.9745。应该考虑到，观察到的单元晶胞参数取决于测量温度。
27、在本发明的上下文中，术语“晶型”被理解为固体形式的物质，其中分子在空间中占据有序位置并形成晶格。分子在晶格中的有序位置称为长程有序。作为任何物理和化学影响(不同条件下机械、热、压力、湿度、在各种溶剂中的溶解)的结果的某种化学组成的结构都可以极大地改变其特性。在大多数情况下，这是由于在外力或内应力的影响下晶体结构的变化或这种结构的变形引起的。一些药物活性物质可以形成多于一种类型的晶体结构。在晶体结构和特性上不同的晶型称为多晶型物。药物物质也可以以非晶相存在。物质的非晶态与晶态的不同之处在于物质中原子或分子的相互排列缺乏有序性(分子的相对排列的长程有序性)、分子间距离和更高的内能。
28、粉末x射线衍射通常用于研究晶型。
29、粉末x射线衍射法可以识别晶体的原子晶格状态中的甚至微小的变化，这些变化是其他方法无法检测到的。多晶样品的x射线衍射可以确定固体的状态(各种晶体和非晶形式或其组合)。结构研究是最重要的。确定物质的原子结构和特性之间的关系，允许建立对工艺过程的合理控制，并揭示在一个或另一个因素的影响下这些特性变化的原因，并可以更有意识地管理制备药物物质的工艺过程并朝着适当的方向进行改变。
30、粉末x射线衍射法基于对所研究材料的粉末或多晶样品上x射线的衍射产生的衍射图案的记录和后续分析。一般来说，晶体可以表示为与x射线束方向成θ角度的一系列平面。在衍射时，使用探测器或照像胶片记录x射线。为了获得来自晶体粉末的衍射图案，根据样品和初级束之间的角度2θ测量散射辐射的强度。根据乌尔夫-布拉格(wulff-bragg)公式nλ＝2dsinθ，可以计算晶体中的晶面间距。每种物质获得的数据都是严格独立的，因此x射线衍射图案明确地表征了所研究的物质(参见gpm.1.2.1.1.0011.15x射线粉末衍射测定法(x-ray powder diffractometry))。在x射线衍射图案中，晶体物质示出单独的、清晰的窄线(清楚的峰)，并且非晶物质示出宽的模糊的峰(晕)。
31、药物组合物
32、由于包括本发明的1-(2-(1h-咪唑-4-基)乙基)哌啶-2,6-二酮的晶型和至少一种药学上可接受的赋形剂的用于治疗和/或预防咳嗽的药物组合物，本技术问题得以解决，并且还实现了指定的技术效果。
33、药物组合物意指适用于人或动物并且包括活性药物物质的组合物(混合物、制剂等)。药物组合物中的活性药物物质包括为本发明的1-(2-(1h-咪唑-4-基)乙基)哌啶-2,6-二酮的晶型的活性物质。本领域技术人员将理解，本发明的药物组合物还将包括包含一种或多种其他活性药物成分的组合物。
34、在本发明的上下文中，术语“包括(include)”和“包括(comprise)”意指指定的药物组合物(药物、组分的组等)包括以下组分/成分，但不排除添加其他组分/成分。
35、优选地，药物组合物为固体形式。固体剂型的实例是粉末、颗粒、团块、胶囊、片剂、糖衣丸等。本领域技术人员将理解，本发明的药物组合物可以是确保保持活性药物物质的积极特性的任何其他形式。最优选地，固体形式是粉末、颗粒、胶囊或片剂。粉末是一种固体非剂型，由不同分散度的固体单个干颗粒组成，具有流动性。胶囊是一种固体剂型或非剂型，包括硬(通常是凝胶状)的包衣，其包封一种或多种活性物质，可添加或不添加赋形剂。颗粒是圆形、圆柱形或不规则形状的粒团(粉末颗粒的聚集体)形式的固体剂型，包括一种或多种活性成分并添加赋形剂。片剂是一种固体剂型，最常见地是通过压缩包括一种或多种活性成分的粉末或颗粒制备的，可添加或不添加赋形剂。
36、药物组合物中1-(2-(1h-咪唑-4-基)乙基)哌啶-2,6-二酮的晶型的定量含量选自0.01至99.99wt.％的范围，优选地1.00至80.00wt.％，更优选地10.00至60.00wt.％，例如5.00wt.％、10.00wt.％、15.00wt.％、20.00wt.％、25.00wt.％、30.00wt.％、35.00wt.％、40.00wt.％、45.00wt.％、50.00wt.％、55.00wt.％、60.00wt.％。
37、在另一优选的实施方式中，药物组合物包括有效量的本发明的1-(2-(1h-咪唑-4-基)乙基)哌啶-2,6-二酮的晶型。
38、在本发明的上下文中，术语“有效量”被理解为当给药于受试者时，足以对疾病、疾患或症状产生这样的治疗效果的药物组合物或药物的量。“有效量”可以变化，例如，取决于物质存在的形式，疾病、疾患和/或疾病或疾患的症状的性质，疾病、疾患和/或疾病或疾患的症状的严重程度，待治疗受试者的年龄，和/或待治疗受试者的体重。在任何特定情况下，适当的量对本领域技术人员来说都是显而易见的，或者可以通过常规实验来确定。
39、在优选的实施方式中，1-(2-(1h-咪唑-4-基)乙基)哌啶-2,6-二酮的晶型包含在药物组合物或药物中，并且以特定剂量使用。根据本发明的1-(2-(1h-咪唑-4-基)乙基)哌啶-2,6-二酮的晶型的剂量可以在每天1mg至1000mg的范围内，优选地60mg至500mg。优选地，在药物组合物或药物的固体形式中，1-(2-(1h-咪唑-4-基)乙基)哌啶-2,6-二酮以对应于推荐剂量的量存在。
40、如本文使用的，术语“剂量”根据剂型以每单位剂量、或单位体积、或单位重量的定量术语，或者对于一些类型的剂型，以每单位时间从剂型释放的活性物质的量，来表征一种或多种活性物质的含量。
41、本发明的药物组合物包括至少一种药学上可接受的赋形剂，其为活性物质的载体，在特定剂型中提供所需的体积/重量和药物的必要特征。优选地，药物组合物包括选自由以下组成的组的药学上可接受的赋形剂：填料、粘结剂、润滑剂、崩解剂、助流剂、防腐剂、调味剂和着色剂。
42、术语“赋形剂”或“稀释剂”意指用于使固体剂型形成给定体积或重量的添加剂。这样的赋形剂可以包括淀粉、葡萄糖、蔗糖、乳糖(奶糖)、碱式碳酸镁、氧化镁、氯化钠、碳酸氢钠、白土(高岭土)、明胶、微晶纤维素(mcc)、甲基纤维素(mc)、羧甲基纤维素钠盐(na cmc)、碳酸钙、二取代磷酸钙、甘氨酸(氨基乙酸)、糊精、支链淀粉、超支链淀粉、山梨糖醇、甘露醇、果胶等。该组不限于此列表。
43、术语“粘结剂”意指包括在片剂重量中以提供其必要的粘度的物质。这样的粘结剂可以包括水、乙醇、淀粉糊、糖浆、溶液的羧甲基纤维素(cmc)、羟乙基纤维素(hec)、羟丙基甲基纤维素(hpmc)、聚乙烯醇(pva)、聚乙烯吡咯烷酮(pvp)、海藻酸、海藻酸钠、明胶等。该组不限于此列表。
44、术语“助流剂”被理解为片剂制造过程中在压缩阶段使用的辅助物质，通过减少颗粒之间的摩擦来改善颗粒或粉末的流动。这样的助流剂可以包括淀粉、滑石、聚氧化乙烯-4000、硬脂酸、硬脂酸钙和硬脂酸镁等中的一种或多种。该组不限于此列表。
45、术语“润滑剂”意指有助于降低片剂表面与在其中形成片剂的冲压杯的壁之间的摩擦力的赋形剂，其在生产片剂的工艺过程中在压制阶段使用。润滑剂可以包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酰富马酸钠、聚乙二醇(分子量大于3350)、月桂醇硫酸酯钠、滑石、矿物油、亮氨酸和泊洛沙姆等中的一种或多种。该组不限于此列表。
46、术语“崩解剂”意指用于在液体介质中提供片剂的机械破坏来改善崩解或溶解的物质，这对于活性物质的快速释放是必需的。崩解剂可以是微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联维酮、羟基乙酸淀粉钠、淀粉、果胶、明胶、支链淀粉、超支链淀粉、琼脂、海藻酸、海藻酸钾和海藻酸钠、吐温-80等中的一种或多种。该组不限于此列表。
47、其他组分(矫味剂)用于改善味道(甜味剂)和气味(风味剂)。例如，这些包括糖、可可、香草醛。染料(颜料)用于改善药物组合物和剂型的外观。染料的实例为二氧化钛、靛洋红。
48、本领域技术人员可以选择药学上可接受的赋形剂的量、制剂和形式，只要完全或部分保留1-(2-(1h-咪唑-4-基)乙基)哌啶-2,6-二酮的晶型即可。
49、在优选的实施方式中，根据本发明的药物组合物包括(wt.％)：
50、1-(2-(1h-咪唑-4-基)乙基)哌啶-2,6-二酮的晶型20.0-30.0％
51、赋形剂：
52、
53、在更优选的实施方式中，根据本发明的药物组合物包括(wt.％)：
54、1-(2-(1h-咪唑-4-基)乙基)哌啶-2,6-二酮的晶型22.2％
55、赋形剂：
56、
57、
58、在更优选的实施方式中，根据本发明的药物组合物包括：
59、1-(2-(1h-咪唑-4-基)乙基)哌啶-2,6-二酮的晶型40.00mg
60、赋形剂：
61、
62、本发明的药物组合物的给药途径包括但不限于口服、吸入、局部、经皮、舌下和直肠途径。在优选的实施方式中，药物组合物口服或舌下给药。
63、在一些实施方式中，本发明的药物组合物可以使用制药领域已知的常规方法制备。
64、药物
65、由于包括本发明的1-(2-(1h-咪唑-4-基)乙基)哌啶-2,6-二酮的晶型或药物组合物的用于治疗和/或预防咳嗽的药物产品，本技术问题得以解决，并且还实现了指定的技术效果。
66、药物(药剂)是指适用于人或动物的剂型的活性药物物质或药物组合物。
67、在优选的实施方式中，本发明涉及固体剂型的药物。本发明的剂型包括但不限于片剂，特别是口腔片、泡腾片、薄膜包衣片、缓释片、常规片、控释片、口服分散片、冻干速溶片等；胶囊，诸如硬胶囊、软胶囊、明胶胶囊等；注射粉末，诸如冻干注射粉末、常规注射粉末等；溶液、气雾剂、喷雾剂、透皮药品诸如贴剂、颗粒剂、栓剂以及其他剂型。
68、本领域技术人员将理解，本发明的药物可以是确保保持活性药物物质的积极特性的任何形式。最优选地，固体形式是粉末、颗粒、胶囊或片剂。
69、本发明的药物可以是包括1-(2-(1h-咪唑-4-基)乙基)哌啶-2,6-二酮的晶型的活性药物物质和药物组合物。优选地，药物进一步包括至少一种药学上可接受的赋形剂，然而，其存在是任选的。
70、药物中1-(2-(1h-咪唑-4-基)乙基)哌啶-2,6-二酮的晶型的定量含量选自0.01至100wt.％的范围，优选地1.00至80.00wt.％，更优选地10.00至60.00wt.％，例如5.00wt.％、10.00wt.％、15.00wt.％、20.00wt.％、25.00wt.％、30.00wt.％、35.00wt.％、40.00wt.％、45.00wt.％、50.00wt.％、55.00wt.％、60.00wt.％。
71、在优选的实施方式中，本发明的药物是一种片剂，其包括根据提出的发明的药物组合物(wt.％)：
72、1-(2-(1h-咪唑-4-基)乙基)哌啶-2,6-二酮的晶型20.0-30.0％
73、赋形剂：
74、
75、以及薄膜包衣。
76、在更优选的实施方式中，本发明的药物是一种片剂，其包括根据提出的发明的药物组合物(wt.％)：
77、1-(2-(1h-咪唑-4-基)乙基)哌啶-2,6-二酮的晶型22.2％
78、赋形剂：
79、
80、以及分散薄膜包衣。
81、在又更优选的实施方式中，根据本发明的药物组合物包括：
82、1-(2-(1h-咪唑-4-基)乙基)哌啶-2,6-二酮的晶型40.00mg
83、赋形剂：
84、
85、以及分散薄膜包衣：欧巴代(opadry)ii 85f18422(白色)-7.20mg。
86、本发明的药物可以(但不限于)口服、胃肠外、通过吸入、皮下、腹腔内、局部、直肠给药。包括本发明的1-(2-(1h-咪唑-4-基)乙基)哌啶-2,6-二酮的新晶型或活性药物物质或药物组合物的药物，或包括治疗有效量的本发明的1-(2-(1h-咪唑-4-基)乙基)哌啶-2,6-二酮的新晶型的用于治疗咳嗽的药物组合物的治疗剂量，可以根据活性成分在体内的治疗有效性和生物利用度，它们从体内的代谢和排泄速率，以及根据患者的年龄、性别和疾病阶段，在患者中进行调节。
87、1-(2-(1h-咪唑-4-基)乙基)哌啶-2,6-二酮的晶型及包括其的药物组合物和药物的用途
88、本发明的1-(2-(1h-咪唑-4-基)乙基)哌啶-2,6-二酮的晶型、包括其的活性药物物质、药物组合物和药物可用于治疗咳嗽。
89、本发明的1-(2-(1h-咪唑-4-基)乙基)哌啶-2,6-二酮的晶型、包括其的活性药物物质、药物组合物可用于制备本发明的药物。
90、根据本发明要治疗和/或预防的咳嗽可以包括干咳、难治性咳嗽、病因不明的慢性咳嗽、由支气管哮喘引起的呼吸道疾病导致的咳嗽、copd、特发性肺纤维化、肺癌。优选地，根据本发明要治疗和/或预防的咳嗽是干咳。
91、在另一实施方式中，根据本发明要治疗和/或预防的咳嗽可以是由病毒感染引起的咳嗽。优选地，咳嗽可能是由急性呼吸道病毒感染(arvi)引起的。这样的急性呼吸道病毒感染意指影响上呼吸道的黏膜的感染性疾病。
92、在本发明的一种实施方式中，本发明的药物组合物或药物中1-(2-(1h-咪唑-4-基)乙基)哌啶-2,6-二酮的晶型以每天5mg至200mg的量给药，例如每天1-3次，每次5至20mg。最优选的剂量选择可以基于患者的年龄和/或体重以及所展现的症状的性质来确定。
93、在本发明的优选的实施方式中，咳嗽的治疗包括对症治疗，即旨在消除咳嗽症状的治疗，而不管其他可能疾病的病因发病机理如何。
94、附图简要说明
95、图1-表示本发明的1-(2-(1h-咪唑-4-基)乙基)哌啶-2,6-二酮的晶型的粉末x射线衍射图案。
96、图2-表示本发明的1-(2-(1h-咪唑-4-基)乙基)哌啶-2,6-二酮的晶型的粉末x射线衍射图案及其与计算图案的比较。蓝色曲线是实验，红色曲线是计算，并且灰色曲线是它们之间的差。
97、图3-表示本发明的1-(2-(1h-咪唑-4-基)乙基)哌啶-2,6-二酮的晶型中的1-(2-(1h-咪唑-4-基)乙基)哌啶-2,6-二酮分子的全视图。通过x射线衍射(xrd)分析鉴定了结构。
98、除非另有说明，否则在此上下文中使用的所有技术和特定术语在本领域中具有其共同含义。
99、发明的实现方式
100、本发明通过以下实施例进一步解释，但不限于此，这些实施例阐述了本发明。
101、实施例1.制备1-(2-(1h-咪唑-4-基)乙基)哌啶-2,6-二酮的新晶型
102、按照以下程序制备1-(2-(1h-咪唑-4-基)乙基)哌啶-2,6-二酮的晶型。
103、将3.0g的1-(2-(1h-咪唑-4-基)乙基)哌啶-2,6-二酮样品在瓷研钵中研磨1-2分钟。之后，在搅拌下将所得粉末溶解在加热至75℃的20ml的庚烷中。接下来，将混合物放入冰箱中，并在+5℃的温度下保持24小时。过滤沉淀的晶体并在减压(100mm hg)下干燥，直至晶体的重量随着进一步干燥停止减少。制备了白色晶体粉末形式的2.7g(90％)的1-(2-(1h-咪唑-4-基)乙基)哌啶-2,6-二酮。
104、所得晶型的粉末x射线衍射图案在bruker d8 advance衍射仪上记录，该衍射仪使用反射几何学，配备有用于单色化和聚焦的狭缝系统以及位置敏感的lynxeye探测器，在4-60°的角度范围内沿2θ角以0.02°的步长。
105、图1表示所得1-(2-(1h-咪唑-4-基)乙基)哌啶-2,6-二酮的晶型的x射线粉末衍射图案。表1列出了2θ角的位置及其相对强度。
106、表1.1-(2-(1h-咪唑-4-基)乙基)哌啶-2,6-二酮的晶型的角度(2θ(度))±0.2及其相对强度(i，％)
107、
108、
109、1-(2-(1h-咪唑-4-基)乙基)哌啶-2,6-二酮的晶型的粉末x射线衍射图案包括在以下衍射角2θ(±0.2°)处的强峰(最大值)：11.9、12.6、15.2、16.3、18.8、21.5、23.1、23.4、23.7、23.8、24.5、26.6、27.0、28.3、29.6、29.8、31.3、32.3、35.9、36.0、47.1、47.2。特征峰是16.3、23.4、23.7、23.8、24.5、26.6、27.0。最强峰为16.3、23.8和24.5。
110、使用单晶x射线衍射和粉末衍射数据阵列的全图谱精修(“rietveld法”)鉴定了所得相的晶体结构。测量在室温(296.15k)下进行。1-(2-(1h-咪唑-4-基)乙基)哌啶-2,6-二酮的晶型的样品的衍射图案的全视图及其与计算图案的比较在图2中示出。蓝色曲线表示实验，红色曲线表示计算，并且灰色曲线表示它们之间的差。表2中详列了单元晶胞参数。
111、表2.1-(2-(1h-咪唑-4-基)乙基)哌啶-2,6-二酮的形式的晶体结构参数
112、
113、还通过x射线衍射(xrd)研究了1-(2-(1h-咪唑-4-基)乙基)哌啶-2,6-二酮的晶型。分子在正交晶系中结晶，空间群pbca。所有测量均在100k的温度下使用mokα辐射进行。分子的全视图如图3所示。表3和表4列出了键长和角度。c10h13n3o2(m＝207.23g/mol)的晶体学信息：正交晶系，空间群pbca(编号61)，z＝8，t＝100k，μ(mokα)＝0.096mm-1，dcalc＝1.336g/cm3，收集了28937次反射(5.516°≤2θ≤61.102°)，其中3149次反射(rint＝0.0410,rσ＝0.0229)用于进一步计算。
114、表3.计算的原子间距离(键长)
115、
116、表4.计算的角度
117、 原子 原子 原子 角度/° 原子 原子 原子 角度/° c1 n1 c5 124.33(7) o2 c5 n1 119.50(8) c1 n1 c6 118.68(7) o2 c5 c4 122.50(8) c5 n1 c6 117.00(7) n1 c5 c4 117.99(7) c9 n2 c8 105.47(7) n1 c6 c7 110.59(7) c9 n3 c10 106.99(7) c8 c7 c6 113.27(7) o1 c1 n1 120.31(8) n2 c8 c7 121.48(8) o1 c1 c2 122.56(8) c10 c8 n2 109.16(7) n1 c1 c2 117.13(7) c10 c8 c7 129.33(8) c1 c2 c3 111.94(7) n2 c9 n3 112.01(8) c4 c3 c2 108.60(7) c8 c10 n3 106.36(7) c5 c4 c3 113.46(7)
118、在单晶研究中获得的晶胞轴值与基于粉末x射线衍射数据计算的值相差1-3％。这是由于在100k的温度下研究了单晶，而在室温下研究了粉末相的事实。
119、将所得1-(2-(1h-咪唑-4-基)乙基)哌啶-2,6-二酮的晶型用于通过额外的干燥步骤(在co2流中干燥、喷雾干燥方法、真空下干燥等)制备活性药物成分(api)至恒定重量。产出物为白色细粉末。将成品药物物质放入密封瓶中。
120、实施例2.1-(2-(1h-咪唑-4-基)乙基)哌啶-2,6-二酮的新晶型的储存稳定性研究
121、活性药物物质(其是1-(2-(1h-咪唑-4-基)乙基)哌啶-2,6-二酮的晶型)的稳定性根据gpm.1.1.0009.15药物保质期(drug shelf life)，rf国家药典(rf nationalpharmacopoeia)通过加速老化法进行评估。通常，在升高的温度下，药物中发生的物理化学过程会加速，导致质量随时间发生不希望的变化。因此，在升高的温度下，人为地缩短了将受控药物质量指标保持在可接受限度内的时间(实验保质期)。
122、1-(2-(1h-咪唑-4-基)乙基)哌啶-2,6-二酮的晶型的预期储存条件为在不超过25℃的温度下3年。
123、储存温度(ts)下的保质期(s)与在升高的实验储存温度(te)下的实验保质期(se)之间的关系由范托夫(van't hoff)方程表示：
124、s＝k·se；k＝a(te-ts)/10；
125、其中a是温度系数，取其等于2.5。
126、为加速老化实验所选择的储存条件为65℃下28天。为了进行这项研究，将1-(2-(1h-咪唑-4-基)乙基)哌啶-2,6-二酮的晶型的样品在65℃的温度下放置在气候室中28天。接下来，记录所得样品的x射线衍射图案。所得图片中没有额外的反射，这表明了形式的纯度和晶体结构的保存。因此，1-(2-(1h-咪唑-4-基)乙基)哌啶-2,6-二酮的晶型在选定的储存条件下保持稳定。
127、实施例3.1-(2-(1h-咪唑-4-基)乙基)哌啶-2,6-二酮的新晶型的溶解性研究
128、1-(2-(1h-咪唑-4-基)乙基)哌啶-2,6-二酮的晶型的溶解性的测定按照gpm.1.2.1.0005.15溶解性(solubility)，rf国家药典进行。使用ph 6.8的磷酸盐缓冲液作为人唾液的模型。
129、将1.0ml磷酸盐缓冲液添加到1.0g的1-(2-(1h-咪唑-4-基)乙基)哌啶-2,6-二酮的晶型中，并在25℃下连续摇动所得悬浮液10分钟。该物质没有完全溶解；溶液呈浑浊状。
130、接下来，将1.0ml的磷酸盐缓冲液添加到100mg的1-(2-(1h-咪唑-4-基)乙基)哌啶-2,6-二酮的晶型中，并重复上述程序。晶型完全溶解。根据gpm.1.2.1.0005.15，该物质应归类为易溶。
131、实施例4.1-(2-(1h-咪唑-4-基)乙基)哌啶-2,6-二酮的晶型的吸湿性研究
132、1-(2-(1h-咪唑-4-基)乙基)哌啶-2,6-二酮的晶型的吸湿性根据gpm.1.2.1.0010.15干燥失重(weight loss on drying)，rf国家药典进行评估。
133、将1-(2-(1h-咪唑-4-基)乙基)哌啶-2,6-二酮的晶型置于80％相对湿度和25℃的气候室中24小时。接下来，将所得物质的称重样品放入称量瓶中，称重至恒重。在干燥器中用氧化磷(v)进行干燥12小时。此后，将称量瓶从干燥器中取出，盖上盖子并称重。
134、使用下式计算干燥后的重量损失：
135、x＝(m2-m3)/(m2-m1)
136、其中m1是带盖的称量瓶的重量，m2是干燥前物质与称量瓶一起的重量；以及m3是干燥后物质与称量瓶的重量。
137、研究发现，干燥后的重量损失为1.24％，这使得该物质被归类为轻微吸湿。
138、以类似的方式研究了根据现有技术(ru 2562773c2)制备的物质。
139、通过hplc分析两种干燥物质。根据现有技术制备的物质示出5-[2-(1h-咪唑-4-基)乙氨基]-5-氧亚基戊酸(vitaglutam)的杂质的含量小于0.5wt.％。1-(2-(1h-咪唑-4-基)乙基)哌啶-2,6-二酮的晶型具有的外来杂质的含量小于0.1wt.％。
140、实施例5.制备包括1-(2-(1h-咪唑-4-基)乙基)哌啶-2,6-二酮的新晶型的药物组合物
141、根据表2中公开的组合物，将实施例1中制备的1-(2-(1h-咪唑-4-基)乙基)哌啶-2,6-二酮的晶型的药物物质用于制备药物组合物。
142、对于每种组合物，将药物物质与表5中列出的赋形剂混合，并充分搅拌最终混合物。
143、表5.包括1-(2-(1h-咪唑-4-基)乙基)哌啶-2,6-二酮的晶型作为活性物质的本发明的药物组合物的成分
144、
145、
146、实施例6.制备包括1-(2-(1h-咪唑-4-基)乙基)哌啶-2,6-二酮的晶型的药物
147、将实施例5中制备的药物组合物在由具有直径为10mm的孔的钢基体和两个上下放置的镀铬棒(上冲头和下冲头)组成的压片机上压片。下冲头固定了基体中倒入药物组合物的空间。接下来，上冲头压缩组合物。然后从模具中依次取出上冲头和下冲头，弹出片剂。对于压片，选择实施例5中描述的组合物的第一组合物。
148、将包括1-(2-(1h-咪唑-4-基)乙基)哌啶-2,6-二酮的晶型的药物制备为直径为10mm且高度为3mm的片剂形式。该片剂还另外涂覆有欧巴代ii。
149、片剂组成：
150、1-(2-(1h-咪唑-4-基)乙基)哌啶-2,6-二酮的晶型40.00mg
151、赋形剂：
152、
1.一种1-(2-(1h-咪唑-4-基)乙基)哌啶-2,6-二酮的晶型，其特征在于，在粉末x射线衍射图案中的峰位，2θ(度)：16.3±0.2、23.8±0.2和24.5±0.2。
2.根据权利要求1所述的晶型，其特征在于，在使用cu(kα)辐射获得的粉末x射线衍射图案中的峰位，2θ(度)：16.3±0.2、23.4±0.2、23.7±0.2、23.8±0.2、24.5±0.2、26.6±0.2和27.0±0.2。
3.一种1-(2-(1h-咪唑-4-基)乙基)哌啶-2,6-二酮的晶型，其特征在于，晶格的正交晶系以及晶胞轴的值，(埃)：9.5±0.3、15.0±0.3和15.0±0.3。
4.根据权利要求3所述的1-(2-(1h-咪唑-4-基)乙基)哌啶-2,6-二酮的晶型，其特征在于，室温(296.15k)下晶胞轴的值，(埃)：9.4835、15.0520和14.9745。
5.一种用于治疗和/或预防咳嗽的药物组合物，包括治疗有效量的根据权利要求1至4中任一项所述的1-(2-(1h-咪唑-4-基)乙基)哌啶-2,6-二酮的晶型以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
6.根据权利要求5所述的药物组合物，包括(wt.％)：
7.根据权利要求6所述的药物组合物，包括(wt.％)：
8.根据权利要求5所述的药物组合物，包括：
9.一种用于治疗和/或预防咳嗽的药物，包括治疗有效量的根据权利要求1至4中任一项所述的1-(2-(1h-咪唑-4-基)乙基)哌啶-2,6-二酮的晶型或根据权利要求5至8中任一项所述的药物组合物。
10.根据权利要求9所述的药物，以片剂或胶囊的形式制成。
11.根据权利要求9所述的药物，包括：
12.根据权利要求1-4中任一项所述的1-(2-(1h-咪唑-4-基)乙基)哌啶-2,6-二酮的晶型用于制备根据权利要求9至11中任一项所述的药物的用途。
13.根据权利要求1至4中任一项所述的1-(2-(1h-咪唑-4-基)乙基)哌啶-2,6-二酮的晶型用于治疗和/或预防咳嗽的用途。
