本公开涉及酪氨酸-蛋白激酶2(tyk2)抑制剂的合成方法和所述合成的中间体化合物以及制备所述中间体的方法。还提供了包含通过所述合成方法制备的化合物的药学上可接受的组合物以及使用所述组合物治疗病症的方法。
背景技术：
1、蛋白激酶构成负责控制细胞内的多种信号转导过程的结构相关酶的大家族。蛋白激酶由于其结构和催化功能的保守性而被认为从共同的祖先基因演化而来。几乎所有激酶均含有类似的250-300个氨基酸的催化结构域。根据激酶所磷酸化的底物(例如，蛋白质-酪氨酸、蛋白质-丝氨酸/苏氨酸、脂质等)可将其分类成诸多家族。
2、一般而言，蛋白激酶通过实现从核苷三磷酸至在信号传导途径中所涉及的蛋白质受体的磷酰基转移来介导细胞内信号传导。这些磷酸化事件充当分子打开/关闭开关，其可调节或调控靶蛋白生物学功能。这些磷酸化事件最终响应于多种细胞外刺激和其他刺激而触发。此类刺激的实例包括环境和化学应力信号(例如，渗透性休克、热休克、紫外辐射、细菌内毒素和h2o2)、细胞因子(例如，白介素-1(il-1)、白介素-8(il-8)和肿瘤坏死因子α(tnf-α))和生长因子(例如，粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(gm-csf)和纤维母细胞生长因子(fgf))。细胞外刺激可影响一种或多种与以下有关的细胞反应：细胞生长、迁移、分化、激素分泌、转录因子活化、肌肉收缩、葡萄糖代谢、蛋白质合成的控制和细胞周期的调控。
3、许多疾病与由激酶介导的事件所触发的异常细胞反应相关。这些疾病包括但不限于自身免疫性疾病、炎症性疾病、骨病、代谢性疾病、神经性和神经退行性疾病、癌症、心血管疾病、过敏和哮喘、阿尔茨海默氏病(alzheimer’s disease)和激素相关疾病。
4、tyk2催化多种细胞因子受体下游的stat蛋白的磷酸化，所述受体包括i型干扰素受体以及il-12和il-23受体。tyk2依赖性受体由其细胞因子配体活化导致stat依赖性转录和对所述受体和表达所述受体的细胞类型具有特异性的细胞功能反应的活化。tyk2所调控的细胞因子信号传导途径在若干种免疫介导的病症中起关键作用。细胞因子il-12对于1型t辅助细胞(th1)的发育为必需的，所述细胞产生干扰素-γ，其为全身性自身免疫性病症(诸如全身性红斑狼疮)中的主要效应分子。细胞因子il-23对于th17细胞和先天性淋巴样细胞的扩增和存活至关重要，已显示所述两种细胞在自身免疫中发挥关键致病作用。il-23刺激驱动th17细胞产生关键促炎性细胞因子，包括il-17a、il-17f和il-22，所有所述细胞因子均为对诸如银屑病、银屑病性关节炎和脊柱关节炎的疾患的发病机制重要的效应分子。由于tyk2对il-23/th17/th22轴、il-12介导的th1功能以及i型干扰素驱动的对不同免疫途径和细胞类型的调节具有效应，预期抑制tyk2将影响多种免疫介导的病症。
5、化合物1：
6、
7、是tyk2抑制剂。参见美国专利第11,046,698号。仍然需要可以有效地提供大量(例如，千克规模或更大)化合物1以用于进一步临床研究和治疗的合成方法。本公开满足这一需要并且提供其他相关优点。
技术实现思路
1、在一个方面，本文描述了通过本文公开的方法产生的化合物1：
2、
3、或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
4、在一个方面，本文描述了一种用于制备化合物1：
5、
6、或其药学上可接受的盐或溶剂合物的方法。
7、在另一方面，本文描述了用于制备式i化合物：
8、
9、或其药学上可接受的盐的方法，其中pg是如本文定义的合适的氨基保护基团。
10、在另一方面，本文描述了用于制备式ii化合物：
11、
12、或其药学上可接受的盐的方法，其中pg是如本文定义的合适的氨基保护基团。
13、在一个方面，本文描述了一种式i化合物：
14、
15、或其药学上可接受的盐，其中：
16、pg是合适的氨基保护基团。
17、在一个方面，本文描述了一种式ii化合物：
18、
19、或其药学上可接受的盐，其中：
20、pg是如本文定义的合适的氨基保护基团。
21、在另一方面，描述了一种抑制患者中的tyk2蛋白激酶或其突变体的方法；所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的化合物1：
22、
23、或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中化合物1通过本文所述的方法产生。
24、其他方面、实施方案和特征将从以下描述、附图和权利要求书中显而易见。
1.一种用于制备化合物1：
2.如权利要求1所述的方法，所述方法还包括以下步骤：
3.如权利要求2所述的方法，所述方法还包括以下步骤：
4.如权利要求1-3中任一项所述的方法，其中pg是叔丁基氧基羰基(boc)、乙基氧基羰基、甲基氧基羰基、三氯乙基氧基羰基、烯丙基氧基羰基(alloc)、苄基氧代羰基(cbz)、烯丙基、苄基(bn)、芴基甲基羰基(fmoc)、乙酰基、氯乙酰基、二氯乙酰基、三氯乙酰基、三氟乙酰基、苯基乙酰基或苯甲酰基。
5.如权利要求1-4中任一项所述的方法，其中pg是叔丁基氧基羰基(boc)。
6.如权利要求1-5中任一项所述的方法，其中所述式i化合物是化合物2：
7.如权利要求2-6中任一项所述的方法，其中所述式ii化合物是化合物6：
8.如权利要求3-7中任一项所述的方法，其中所述式iii化合物是化合物7：
9.一种制备式i化合物：
10.如权利要求9所述的方法，所述方法还包括：
11.一种制备式ii化合物：
12.如权利要求9-11中任一项所述的方法，其中pg是叔丁基氧基羰基(boc)、乙基氧基羰基、甲基氧基羰基、三氯乙基氧基羰基、烯丙基氧基羰基(alloc)、苄基氧代羰基(cbz)、烯丙基、苄基(bn)、芴基甲基羰基(fmoc)、乙酰基、氯乙酰基、二氯乙酰基、三氯乙酰基、三氟乙酰基、苯基乙酰基或苯甲酰基。
13.如权利要求9-12中任一项所述的方法，其中pg是叔丁基氧基羰基(boc)。
14.如权利要求9或10所述的方法，其中所述式i化合物是化合物2：
15.如权利要求9-14中任一项所述的方法，其中所述式ii化合物是化合物6：
16.如权利要求10-15中任一项所述的方法，其中所述式iii化合物是化合物7：
17.一种化合物1或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其通过权利要求1-8中任一项所述的方法产生：
18.一种式i化合物：
19.如权利要求18所述的化合物，其中所述式i化合物是化合物2：
20.一种式ii化合物：
21.如权利要求20所述的化合物，其中所述式ii化合物是化合物6：
22.如权利要求18或20所述的化合物，其中pg是叔丁基氧基羰基(boc)、乙基氧基羰基、甲基氧基羰基、三氯乙基氧基羰基、烯丙基氧基羰基(alloc)、苄基氧代羰基(cbz)、烯丙基、苄基(bn)、芴基甲基羰基(fmoc)、乙酰基、氯乙酰基、二氯乙酰基、三氯乙酰基、三氟乙酰基、苯基乙酰基或苯甲酰基。
23.如权利要求18、20或22中任一项所述的化合物，其中pg是叔丁基氧基羰基(boc)。
24.一种抑制患者中的tyk2蛋白激酶或其突变体的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的化合物1：
