背景技术：
1、编码作为微管相关蛋白家族的成员的蛋白质微管相关蛋白tau(mapt)的微管相关蛋白tau(mapt)基因定位于染色体区17q21.31(染色体17上的碱基对45,894,382至46,028,334)中。mapt基因由16个外显子组成。可变mrna剪接产生六种mapt亚型，总共352-441个氨基酸。在六种mapt亚型的三种中，mapt的微管结合结构域含有三个重复区段(3r-tau亚型)，而在其它三种mapt亚型中，对应的结构域含有四个重复区段(4r-tau亚型)。
2、mapt转录物在全身，主要在中枢和外周神经系统中差异表达。野生型tau参与稳定神经元轴突中的微管，维持树状棘，和调节轴突运输、微管动力学和细胞分裂。在大约10％的患有原发性tau蛋白病的患者中发现了mapt的致病性变体。变体主要是错义突变，并且定位于外显子9-13(微管结合结构域)中，其中许多变体影响外显子10的可变剪接。
3、tau蛋白病是一类异质性的进行性神经退行性病症，其病理上特征在于脑中存在tau聚集体。在表型上，tau蛋白病显示出运动、认知和行为障碍的可变进展。人通常表达相等比率的3r-tau和4r-tau。在一些tau蛋白病如阿尔茨海默病中，死后脑组织的实验证据表明tau的不溶性聚集体由3r-tau和4r-tau组成。然而，散发性(spad)和快速进行性(rpad)阿尔茨海默病最近已通过4r-tau富集的聚集体表征(参见kim等人，science translationalmed.2022 14,eabg025)。在其它4r-tau蛋白病，如进行性核上性麻痹(psp)和皮质基底变性(cbd)中，4r-tau蛋白是tau的聚集倾向的种类。疾病中这些不同类型的聚集体的原因是未知的。
4、目前还没有针对4r-tau蛋白病的治愈性疗法，并且治疗仅旨在缓解症状和改善患者的生活质量。因此，需要可以有效且优选地优先抑制或调节4r-tau的表达的药剂，使得可以有效地治疗患有4r-tau相关病症如进行性核上性麻痹(psp)、皮质基底综合征(cbd)、嗜银颗粒病(agd)、伴早老性痴呆的多系统tau蛋白病(mstd)、球状胶质tau蛋白病(ggt)、散发性阿尔茨海默病(spad)、快速进行性阿尔茨海默病(rpad)或另一种4r-tau蛋白病的受试者。
技术实现思路
1、本公开提供了rnai组合物，其通过靶向mapt基因的外显子10内的特定热点区域实现对mapt基因的4r-tau rna转录物的rna诱导沉默复合物(risc)介导的切割。mapt基因可以在细胞内，例如，受试者(如人)体内的细胞。这些irna的使用使得能够在哺乳动物中靶向降解对应基因(mapt基因)的4r-tau mrna。
2、本公开的irna已被设计成靶向mapt基因的外显子10内的热点，例如，在基因的外显子中具有错义和/或缺失突变并且具有核苷酸修饰的组合的mapt基因。相对于对照水平，本公开的irna抑制4r-tau转录物的表达至少约25％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％或至少约95％，并降低含有义和反义的基因座的水平。不旨在受理论的限制，据信上述特性和特定靶位点的组合或子组合，或者这些irna的特定修饰赋予本公开的irna改善的功效、稳定性、效力、持久性和安全性。前述特性和特定靶位点的组合或亚组合，或者这些irna中的特定修饰也可相对于3r-tau亚型赋予本公开的irna对mapt基因的4r-tau亚型的增强的特异性。
3、在一个方面，本公开提供了一种用于抑制4r-tau的表达的双链核糖核酸(dsrna)剂，其中所述dsrna剂包括形成双链区的有义链和反义链，且其中所述有义链包含与seq idno:3的核苷酸1009-1053的核苷酸序列相差不超过3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，和所述反义链包含与seq id no:4的核苷酸1007-1053的核苷酸序列相差不超过3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。在特定实施方案中，有义链包含seq id no:3的核苷酸1009-1053的至少15个连续核苷酸，并且反义链包含seq id no:4的核苷酸1007-1053的至少15个连续核苷酸。
4、在另一方面，本公开提供了一种用于抑制4r-tau的表达的dsrna剂，其中所述dsrna剂包括形成双链区的有义链和反义链，其中所述反义链包含与编码4r-tau的mrna的互补区，并且其中所述互补区包含与seq id no:4的核苷酸1007-1053的核苷酸序列相差不超过3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。在特定实施方案中，互补区包含seq id no:4的核苷酸1007-1053的至少15个连续核苷酸。互补区可以完全存在于seq id no:4的核苷酸1007-1053内。
5、在又一方面，本公开提供了一种用于抑制4r-tau的表达的dsrna剂，其中所述dsrna剂包括形成双链区的有义链和反义链，其中所述反义链包含与编码4r-tau的mrna的互补区，并且其中互补区包含与表7或8中的任一反义核苷酸序列相差不超过3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。在特定实施方案中，有义链和反义链的核苷酸序列包含表7或8中的任一双链体的任何有义和反义核苷酸序列。
6、在根据前述任一方面的dsrna剂的一些实施方案，有义链包含与以下的任一核苷酸序列相差不超过三个核苷酸的至少15个连续核苷酸：seq id no:3的核苷酸1009-1029、1016-1036、1018-1038、1020-1040、1021-1041、1022-1042、1024-1044、1027-1047、1028-1048、1029-1049、1030-1050、1032-1052、1033-1053、1014-1048和1022-1048，并且反义链包含seq id no:4的对应核苷酸序列的至少15个连续核苷酸。
7、在一些实施方案中，反义链包含与选自以下的双链体的任一反义链核苷酸序列相差不超过三个核苷酸的至少15个连续核苷酸：ad-1423276、ad-1423283、ad-1423285、ad-1423287、ad-1423288、ad-1423289、ad-1423291、ad-1423294、ad-1423295、ad-1423296、ad-1423297、ad-1423299和ad-1423300。在具体实施方案中，反义链包含与选自以下的双链体的任一反义链核苷酸序列相差不超过三个核苷酸的至少15个连续核苷酸：ad-1423283、ad-1423291、ad-1423294和ad-1423295。
8、在一些实施方案中，dsrna剂能够在表达3r-tau和4r-tau亚型两者的细胞中将4r-tau亚型mrna表达降低至少约50％、55％、60％、65％、70％或75％，同时将3r-tau亚型mrna表达降低不超过约40％、35％、30％、25％、20％、15％、10％或5％。
9、在一些实施方案中，dsrna剂能够在表达3r-tau和4r-tau亚型两者的细胞中将4r-tau亚型mrna表达降低至少约70％，同时将3r-tau亚型mrna表达降低不超过约30％。
10、在一个实施方案中，本文所描述的有义链、反义链或有义链和反义链两者与一个或多个亲脂性部分缀合。
11、在一个实施方案中，亲脂性部分缀合于dsrna剂的双链区中的一个或多个内部位置。
12、在一个实施方案中，亲脂性部分通过接头或载体缀合。
13、在一个实施方案中，亲脂性部分的通过logkow测量的亲脂性超过0。
14、在一个实施方案中，通过双链rna剂的血浆蛋白结合测定中的未结合分数测量的双链rna剂的疏水性超过0.2。
15、在一个实施方案中，血浆蛋白结合测定是使用人血清白蛋白的电泳迁移率变动测定。
16、在一些实施方案中，dsrna剂包含至少一个修饰的核苷酸。
17、在一个实施方案中，本公开的dsrna剂中的不超过五个有义链核苷酸和不超过五个反义链核苷酸是未修饰的核苷酸。
18、在一个实施方案中，dsrna剂中的有义链的所有核苷酸和反义链的所有核苷酸是修饰的核苷酸。
19、在一些实施方案中，dsrna剂的至少一个修饰的核苷酸选自脱氧核苷酸、3'-末端脱氧胸苷(dt)核苷酸、2'-o-甲基修饰的核苷酸、2'-氟修饰的核苷酸、2'-脱氧修饰的核苷酸、锁核苷酸、解锁核苷酸、构象限制性核苷酸、约束乙基核苷酸、无碱基核苷酸、2'-氨基修饰的核苷酸、2'-o-烯丙基修饰的核苷酸、2'-c-烷基修饰的核苷酸、2'-羟基修饰的核苷酸、2'-甲氧基乙基修饰的核苷酸、2'-o-烷基修饰的核苷酸、吗啉代核苷酸、氨基磷酸酯、包含非天然碱基的核苷酸、四氢吡喃修饰的核苷酸、1,5-脱水己糖醇修饰的核苷酸、环己烯基修饰的核苷酸、包含5’-硫代磷酸酯基的核苷酸、包含5’-甲基膦酸酯基的核苷酸、包含5’-磷酸酯或5'-磷酸酯模拟物的核苷酸、包含乙烯基膦酸酯的核苷酸、包含腺苷-二醇核酸(gna)的核苷酸、包含胸苷-二醇核酸(gna)s-异构体的核苷酸、包含2-羟甲基-四氢呋喃-5-磷酸酯的核苷酸、包含2'-脱氧胸苷-3'-磷酸酯的核苷酸、包含2'-脱氧鸟苷-3'-磷酸酯的核苷酸和与胆甾醇基衍生物和十二烷酸双癸酰胺基团连接的末端核苷酸；及其组合。
20、在一个实施方案中，dsrna剂的修饰的核苷酸选自2'-脱氧-2'-氟修饰的核苷酸、2'-脱氧修饰的核苷酸、3'-末端脱氧胸苷核苷酸(dt)、锁核苷酸、无碱基核苷酸、2'-氨基修饰的核苷酸、2'-烷基修饰的核苷酸、吗啉代核苷酸、氨基磷酸酯和包含非天然碱基的核苷酸。
21、在一个实施方案中，dsrna剂的修饰的核苷酸包括3'-末端脱氧胸苷核苷酸(dt)的短序列。
22、在一个实施方案中，dsrna剂的核苷酸上的修饰是2'-o-甲基、3-rna和2'-脱氧-2’-氟修饰。
23、在一个实施方案中，dsrna剂的核苷酸上的修饰选自2'-o-甲基、2'-脱氧、gna和2'-脱氧-2’-氟修饰。
24、在一些实施方案中，dsrna剂进一步包含至少一个硫代磷酸酯核苷酸间键。
25、在一个实施方案中，dsrna剂包含6-8个硫代磷酸酯核苷酸间键。
26、在一个实施方案中，dsrna的每条链的长度不超过30个核苷酸。
27、在一个实施方案中，dsrna剂的至少一条链包含至少1个核苷酸的3'-突出端。在另一个实施方案中，dsrna剂的至少一条链包含至少2个核苷酸的3'-突出端。
28、在一些实施方案中，dsrna剂的双链区可以是长度15-30个核苷酸对；长度17-23个核苷酸对；长度17-25个核苷酸对；长度23-27个核苷酸对；长度19-21个核苷酸对；或长度21-23个核苷酸对。
29、在一些实施方案中，dsrna剂的每条链可以具有19-30个核苷酸；19-23个核苷酸；或21-23个核苷酸。
30、在一个实施方案中，一个或多个亲脂性部分与至少一条链上的一个或多个内部位置缀合，如通过接头或载体。
31、在一个实施方案中，内部位置包括除了至少一条链的每一端的末端两个位置以外的所有位置。
32、在另一个实施方案中，内部位置包括除了至少一条链的每一端的末端三个位置以外的所有位置。
33、在一个实施方案中，内部位置不包括有义链的切割位点区。
34、在一个实施方案中，内部位置包括除了从有义链的5'-端计数的位置9-12以外的所有位置。
35、在另一个实施方案中，内部位置包括除了从有义链的3'-端计数的位置11-13以外的所有位置。
36、在一个实施方案中，内部位置不包括反义链的切割位点区。
37、在一个实施方案中，内部位置包括除了从反义链的5'-端计数的位置12-14以外的所有位置。
38、在一个实施方案中，内部位置包括除了从3'-端计数的有义链上的位置11-13和从5'-端计数的反义链上的位置12-14以外的所有位置。
39、在一个实施方案中，一个或多个亲脂性部分与一个或多个内部位置缀合，所述一个或多个内部位置选自从每条链的5'-端计数的有义链上的位置4-8和13-18，以及反义链上的位置6-10和15-18。
40、在另一个实施方案中，一个或多个亲脂性部分与一个或多个内部位置缀合，所述一个或多个内部位置选自从每条链的5'-端计数的有义链上的位置5、6、7、15和17，以及反义链上的位置15和17。
41、在一个实施方案中，双链区中的内部位置不包括有义链的切割位点区。
42、在一个实施方案中，有义链的长度为21个核苷酸，反义链的长度为23个核苷酸，并且亲脂性部分与有义链的位置21、位置20、位置15、位置1、位置7、位置6或位置2或者反义链的位置16缀合。
43、在一个实施方案中，亲脂性部分与有义链的位置21、位置20、位置15、位置1或位置7缀合。
44、在另一个实施方案中，亲脂性部分与有义链的位置21、位置20或位置15缀合。
45、在又一实施方案中，亲脂性部分与有义链的位置20或位置15缀合。
46、在一个实施方案中，亲脂性部分与反义链的位置16缀合。
47、在一个实施方案中，亲脂性部分是脂族、脂环族或聚脂环族化合物。
48、在一个实施方案中，亲脂性部分选自脂质、胆固醇、视黄酸、胆酸、金刚烷乙酸、1-芘丁酸、二氢睾酮、1,3-双-o-(十六烷基)甘油、香叶基氧基己醇、十六烷基甘油、冰片、薄荷醇、1,3-丙二醇、十七烷基、棕榈酸、肉豆蔻酸、o3-(油酰基)石胆酸、o3-(油酰基)胆烯酸、二甲氧基三苯甲基或吩噁嗪。
49、在一个实施方案中，亲脂性部分含有饱和或不饱和c4-c30烃链，以及选自以下的任选的官能团：羟基、胺、羧酸、磺酸酯、磷酸酯、硫醇、叠氮化物和炔烃。
50、在一个实施方案中，亲脂性部分含有饱和或不饱和c6-c18烃链。
51、在一个实施方案中，亲脂性部分含有饱和或不饱和c16烃链。
52、在一个实施方案中，饱和或不饱和c16烃链与从链的5'-端计数的位置6缀合。
53、在一个实施方案中，dsrna剂的核苷酸上的修饰选自2'-o-甲基、2'-脱氧、3-rna和2'-脱氧-2'-氟修饰；和至少一个包含亲脂性部分(例如、2'-十六烷氧基)的核苷酸。
54、在一个实施方案中，dsrna剂的核苷酸上的修饰选自2'-o-甲基、2'-脱氧、gna和2'-脱氧-2'-氟修饰；和至少一个包含亲脂性部分(例如，2'-十六烷氧基)的核苷酸。
55、在一个实施方案中，亲脂性部分通过替代内部位置或双链区中的一个或多个核苷酸的载体缀合。
56、在一个实施方案中，载体是选自以下的环状基团：吡咯烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、[1,3]二氧戊环基、噁唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、喹喔啉基、哒嗪酮基、四氢呋喃基和十氢萘基；或是基于丝氨醇主链或二乙醇胺主链的无环部分。
57、在一个实施方案中，亲脂性部分通过含有醚、硫醚、脲、碳酸盐、胺、酰胺、马来酰亚胺-硫醚、二硫化物、磷酸二酯、磺酰胺键、点击反应的产物或氨基甲酸酯的接头与双链irna剂缀合。
58、在一个实施方案中，亲脂性部分与核碱基、糖部分或核苷间键缀合。
59、在一个实施方案中，亲脂性部分或靶向配体通过选自以下的生物接头缀合：dna、rna、二硫化物、酰胺、半乳糖胺的官能化单糖或寡糖、葡糖胺、葡萄糖、半乳糖、甘露糖以及其组合。
60、在一个实施方案中，有义链的3'-端通过端帽保护，所述端帽是具有胺的环状基团，所述环状基团选自吡咯烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、[1,3]二氧戊环基、噁唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、喹喔啉基、哒嗪酮基、四氢呋喃基和十氢萘基。
61、在一个实施方案中，dsrna剂进一步包含靶向神经元细胞的靶向配体。
62、在一个实施方案中，dsrna剂进一步包含存在于反义链的3'-端的第一核苷酸间键处，具有sp构型的键磷原子的末端手性修饰；存在于反义链的5'-端的第一核苷酸间键处，具有rp构型的键磷原子的末端手性修饰；以及
63、存在于有义链的5'-端的第一核苷酸间键处，具有rp构型或sp构型的键磷原子的末端手性修饰。
64、在另一个实施方案中，dsrna剂进一步包含存在于反义链的3'-端的第一核苷酸间键和第二核苷酸间键处，具有sp构型的键磷原子的末端手性修饰；存在于反义链的5'-端的第一核苷酸间键处，具有rp构型的键磷原子的末端手性修饰；以及存在于有义链的5'-端的第一核苷酸间键处，具有rp或sp构型的键磷原子的末端手性修饰。
65、在又一实施方案中，dsrna剂进一步包含存在于反义链的3'-端的第一核苷酸间键、第二核苷酸间键和第三核苷酸间键处，具有sp构型的键磷原子的末端手性修饰；存在于反义链的5'-端的第一核苷酸间键处，具有rp构型的键磷原子的末端手性修饰；以及存在于有义链的5'-端的第一核苷酸间键处，具有rp或sp构型的键磷原子的末端手性修饰。
66、在另一实施方案中，dsrna剂进一步包含存在于反义链的3'-端的第一核苷酸间键和第二核苷酸间键处，具有sp构型的键磷原子的末端手性修饰；存在于反义链的3'-端的第三核苷酸间键处，具有rp构型的键磷原子的末端手性修饰；存在于反义链的5'-端的第一核苷酸间键处，具有rp构型的键磷原子的末端手性修饰；以及存在于有义链的5'-端的第一核苷酸间键处，具有rp或sp构型的键磷原子的末端手性修饰。
67、在另一实施方案中，dsrna剂进一步包含存在于反义链的3'-端的第一核苷酸间键和第二核苷酸间键处，具有sp构型的键磷原子的末端手性修饰；存在于反义链的5'-端的第一核苷酸间键和第二核苷酸间键处，具有rp构型的键磷原子的末端手性修饰；以及存在于有义链的5'-端的第一核苷酸间键处，具有rp或sp构型的键磷原子的末端手性修饰。
68、在一个实施方案中，dsrna剂进一步包含在反义链的5'-端处磷酸酯或磷酸酯模拟物。
69、在一个实施方案中，磷酸酯模拟物是5'-乙烯基膦酸酯(vp)。
70、在一个实施方案中，在双链体的反义链的5′-端的1位处的碱基对是au碱基对。
71、在一个实施方案中，有义链具有总共21个核苷酸，并且反义链具有总共23个核苷酸。
72、本公开还提供包含本公开的dsrna剂和脂质制剂的细胞和药物组合物。
73、本公开还提供用于抑制编码4r-tau的基因的表达的药物组合物，其包含本公开的dsrna剂。
74、本公开还提供用于降低含外显子10的mapt转录物的异常表达(例如，过表达)的药物组合物，其包含本公开的dsrna剂。
75、在一个实施方案中，dsrna剂处于未缓冲的溶液中，如盐水或水。
76、在另一个实施方案中，dsrna剂处于缓冲溶液中，如包含乙酸盐、柠檬酸盐、醇溶谷蛋白、碳酸盐或磷酸盐或其任何组合的缓冲溶液；或磷酸盐缓冲盐水(pbs)。
77、在一个方面，本公开提供了一种抑制或降低细胞中的4r-tau的表达的方法，所述方法包括使细胞与本公开的dsrna剂或本公开的药物组合物接触，由此抑制细胞中的4r-tau表达。
78、在另一方面，本公开提供了一种降低细胞中含外显子10的mapt转录物的异常表达(过表达)的方法，所述方法包括使细胞与本公开的dsrna剂或本公开的药物组合物接触，由此降解细胞中的含外显子10的mapt转录物。
79、在一个实施方案中，细胞位于受试者体内。
80、在一个实施方案中，受试者是人。
81、在一个实施方案中，受试者患有4r-tau相关病症。
82、在一个实施方案中，受试者患有作为神经退行性病症的4r-tau相关病症。
83、在一个实施方案中，受试者的神经退行性病症与mapt基因编码蛋白4r-tau的异常相关。
84、在一个实施方案中，mapt基因编码蛋白4r-tau的异常导致4r-tau在受试者脑中的聚集。
85、在一个实施方案中，神经退行性病症是家族性病症。
86、在一个实施方案中，神经退行性病症是散发性病症。
87、在一个实施方案中，4r-tau相关病症是选自进行性核上性麻痹(psp)、进行性核上性麻痹-理查森综合征(psp-rs)、皮质基底综合征(cbd)、嗜银颗粒病(agd)、由tau导致的额颞叶变性(ftld-tau)、由mapt突变(例如，选自n279k、l284l、dn296、n296n、n296h、p301l、p301s、s305n和s305s的突变)导致的ftld-tau、伴早老性痴呆的多系统tau蛋白病(mstd)、球状胶质tau蛋白病(ggt)、与帕金森氏病相似的帕金森症、原发性进行性失语症的非流利变型(nfvppa)、额颞痴呆的行为变型(bvftd)、原发性运动不能伴步态冻结(pagf)、原发性侧索硬化(pls)、家族性多系统tau蛋白病伴早老性痴呆(fmstd)、家族性进行性皮质下胶质增生(家族性psg)、苍白球-脑桥-黑质变性(ppnd)、家族性额颞痴呆(例如，ftd-kumamoto)和n279k tau蛋白病的4r-tau蛋白病。
88、在一个实施方案中，4r-tau相关病症是作为快速进行性阿尔茨海默病(rpad)的4r-tau蛋白病。在一个实施方案中，4r-tau相关病症是作为散发性阿尔茨海默病(spad)的4r-tau蛋白病。
89、在一个实施方案中，4r-tau相关病症是4r-tau蛋白病进行性核上性麻痹(psp)和进行性核上性麻痹-理查森综合征(psp-rs)。在一个实施方案中，4r-tau相关病症是4r-tau蛋白病进行性核上性麻痹(psp)。
90、在一些实施方案中，相对于对照水平，使细胞与dsrna剂接触将4r-tau的表达抑制至少约25％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％或至少约95％。在一个实施方案中，dsrna剂将4r-tau的表达抑制至少约25％。
91、在一些实施方案中，相对于对照水平，抑制4r-tau的表达使受试者的血清中的4r-tau蛋白水平降低至少约25％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％或至少约95％。在一个实施方案中，dsrna剂使受试者的血清中的4r-tau蛋白水平降低至少约25％。
92、在一个方面，本公开提供了一种治疗患有受益于4r-tau的表达减少的病症的受试者的方法，包括向受试者施用治疗有效量的本公开的dsrna剂或本公开的药物组合物，由此治疗患有受益于4r-tau的表达减少的病症的受试者。
93、在另一方面，本公开提供了一种预防患有受益于4r-tau的表达减少的病症的受试者的至少一种症状的方法，包括向受试者施用预防有效量的本公开的dsrna剂或本公开的药物组合物，由此预防患有受益于4r-tau的表达减少的病症的受试者的至少一种症状。
94、在一个实施方案中，所述病症是4r-tau相关病症。
95、在一个实施方案中，所述病症与mapt基因编码蛋白4r-tau的异常相关。
96、在一个实施方案中，mapt基因编码蛋白4r-tau的异常导致4r-tau在受试者脑中的聚集。
97、在一个实施方案中，4r-tau相关病症是选自进行性核上性麻痹(psp)、进行性核上性麻痹-理查森综合征(psp-rs)、皮质基底综合征(cbd)、嗜银颗粒病(agd)、由tau导致的额颞叶变性(ftld-tau)、由mapt突变(例如，选自n279k、l284l、dn296、n296n、n296h、p301l、p301s、s305n和s305s的突变)导致的ftld-tau、伴早老性痴呆的多系统tau蛋白病(mstd)、球状胶质tau蛋白病(ggt)、与帕金森氏病相似的帕金森症、原发性进行性失语症的非流利变型(nfvppa)、额颞痴呆的行为变型(bvftd)、原发性运动不能伴步态冻结(pagf)、原发性侧索硬化(pls)、家族性多系统tau蛋白病伴早老性痴呆(fmstd)、家族性进行性皮质下胶质增生(家族性psg)、苍白球-脑桥-黑质变性(ppnd)、家族性额颞痴呆(例如，ftd-kumamoto)和n279k tau蛋白病的4r-tau蛋白病。
98、在某些实施方案中，4r-tau相关病症是4r-tau蛋白病，例如，选自进行性核上性麻痹(psp)、皮质基底综合征(cbd)、嗜银颗粒病(agd)、伴早老性痴呆的多系统tau蛋白病(mstd)、球状胶质tau蛋白病(ggt)、散发性(spad)阿尔茨海默病、快速进行性(rpad)阿尔茨海默病。
99、在一个实施方案中，所述受试者是人。
100、在一个实施方案中，施用本公开的dsrna剂或本公开的药物组合物导致受试者脑中4r-tau聚集的减少。
101、在一个实施方案中，对受试者施用药剂导致4r-tau聚集的减少。
102、在一个实施方案中，dsrna剂以约0.01mg/kg至约50mg/kg的剂量向受试者施用。
103、在另一个实施方案中，向受试者鞘内(it)或脑室内(icv)施用dsrna剂。
104、在又一实施例中，向受试者脑池内施用dsrna剂。非限制性的示例性脑池内施用包括通过枕下穿刺注射到脑髓池(cisterna magna)(小脑延髓池(cerebellomedullarycistern))中。
105、在一个实施方案中，本公开的方法进一步包括测定来自受试者的样品中的4r-tau水平。
106、在一个实施方案中，受试者样品中的4r-tau水平是血液、血清或脑脊液样品中的4r-tau蛋白水平。
107、在一个实施方案中，本公开的方法进一步包括向受试者施用另外的治疗剂。
108、在一个方面，本公开提供一种试剂盒，其包括本公开的dsrna剂或本公开的药物组合物。
109、在另一方面，本公开提供一种小瓶，其包括本公开的dsrna剂或本公开的药物组合物。
110、在又一方面，本公开提供一种注射器，其包括本公开的dsrna剂或本公开的药物组合物。
111、在另一方面，本公开提供一种鞘内泵，其包括本公开的dsrna剂或本公开的药物组合物。
1.一种用于抑制4r-tau的表达的双链核糖核酸(dsrna)剂，其中所述dsrna剂包含形成双链区的有义链和反义链，
2.根据权利要求1所述的dsrna剂，其中所述有义链包含seq id no:3的核苷酸1009-1053的至少15个连续核苷酸，并且所述反义链包含seq id no:4的核苷酸1007-1053的至少15个连续核苷酸。
3.一种用于抑制4r-tau的表达的双链核糖核酸(dsrna)剂，其中所述dsrna剂包含形成双链区的有义链和反义链，
4.根据权利要求3所述的dsrna剂，其中所述互补区包含seq id no:4的核苷酸1007-1053的至少15个连续核苷酸。
5.根据权利要求4所述的dsrna剂，其中所述互补区完全存在于seq id no:4的核苷酸1007-1053内。
6.一种用于抑制4r-tau的表达的双链核糖核酸(dsrna)剂，其中所述dsrna剂包含形成双链区的有义链和反义链，
7.根据权利要求6所述的dsrna剂，其中所述有义链和反义链的核苷酸序列包含表7或8中的任一双链体的任何有义和反义链核苷酸序列。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的dsrna剂，其中所述有义链包含与seq id no:3的核苷酸1009-1029、1016-1036、1018-1038、1020-1040、1021-1041、1022-1042、1024-1044、1027-1047、1028-1048、1029-1049、1030-1050、1032-1052、1033-1053、1014-1048和1022-1048的任一核苷酸序列相差不超过三个核苷酸的至少15个连续核苷酸，并且所述反义链包含seq id no:4的对应核苷酸序列的至少15个连续核苷酸。
9.根据权利要求1-7中任一项所述的dsrna剂，其中所述反义链包含与选自以下的双链体的任一反义链核苷酸序列相差不超过三个核苷酸的至少15个连续核苷酸：(a)ad-2204877、ad-1597146、ad-2204883、ad-2204885、ad-2204886、ad-1597147、ad-1597148、ad-2126092、ad-2126093、ad-2204890、ad-2204891、ad-1597149和ad-2204893；或(b)ad-1423276、ad-1423283、ad-1423285、ad-1423287、ad-1423288、ad-1423289、ad-1423291、ad-1423294、ad-1423295、ad-1423296、ad-1423297、ad-1423299和ad-1423300。
10.根据权利要求9所述的dsrna剂，其中所述反义链包含与选自以下的双链体的任一反义链核苷酸序列相差不超过三个核苷酸的至少15个连续核苷酸：(a)ad-1597146、ad-1597148、ad-2126092和ad-2126093；或(b)ad-1423283、ad-1423291、ad-1423294和ad-1423295。
11.根据权利要求9所述的dsrna剂，其中所述反义链包含与选自以下的双链体的任一反义链核苷酸序列相差不超过三个核苷酸的至少15个连续核苷酸：(a)ad-1597146、ad-1597148和ad-2126092；或(b)ad-1423283、ad-1423291和ad-1423294。
12.根据权利要求1-7中任一项所述的dsrna剂，其中所述dsrna剂能够在表达3r-tau和4r-tau亚型两者的细胞中将4r-tau亚型mrna表达降低至少约50％、55％、60％、65％、70％或75％，同时将3r-tau亚型mrna表达降低不超过约40％、35％、30％、25％、20％、15％、10％或5％。
13.根据权利要求1-7中任一项所述的dsrna剂，其中所述dsrna剂能够在表达3r-tau和4r-tau亚型两者的细胞中将4r-tau亚型mrna表达降低至少约70％，同时将3r-tau亚型mrna表达降低不超过约30％。
14.根据权利要求1-13中任一项所述的dsrna剂，其中所述有义链、所述反义链或者所述有义链和所述反义链两者缀合于一个或多个亲脂性部分。
15.根据权利要求14所述的dsrna剂，其中所述亲脂性部分缀合于所述dsrna剂的所述双链区中的一个或多个内部位置。
16.根据权利要求14或15所述的dsrna剂，其中所述亲脂性部分通过接头或载体缀合。
17.根据权利要求14-16中任一项所述的dsrna剂，其中通过logkow测量的，所述亲脂性部分的亲脂性超过0。
18.根据权利要求1-17中任一项所述的dsrna剂，其中通过所述双链rna剂的血浆蛋白结合测定中的未结合部分测量的，所述双链rna剂的疏水性超过0.2。
19.根据权利要求18所述的dsrna剂，其中所述血浆蛋白结合测定是使用人血清白蛋白的电泳迁移率变动测定。
20.根据权利要求1-19中任一项的dsrna剂，其中所述dsrna剂包含至少一个修饰的核苷酸。
21.根据权利要求20所述的dsrna剂，其中所述有义链的不超过5个核苷酸和所述反义链的不超过5个核苷酸是未修饰的核苷酸。
22.根据权利要求20所述的dsrna剂，其中所述有义链的所有核苷酸和所述反义链的所有核苷酸是修饰的核苷酸。
23.根据权利要求20-22中任一项所述的dsrna剂，其中所述修饰的核苷酸中的至少一个选自脱氧核苷酸、3'-末端脱氧胸苷(dt)核苷酸、2'-o-甲基修饰的核苷酸、2'-脱氧-2'-氟修饰的核苷酸、2'-脱氧修饰的核苷酸、锁核苷酸、解锁核苷酸、2'-5'连接的核苷酸(3'-rna)、构象限制性核苷酸、约束乙基核苷酸、无碱基核苷酸、2'-氨基修饰的核苷酸、2'-o-烯丙基修饰的核苷酸、2'-c-烷基修饰的核苷酸、2'-羟基修饰的核苷酸、2'-甲氧基乙基修饰的核苷酸、2'-o-烷基修饰的核苷酸、吗啉代核苷酸、氨基磷酸酯、包含非天然碱基的核苷酸、四氢吡喃修饰的核苷酸、1,5-脱水己糖醇修饰的核苷酸、环己烯基修饰的核苷酸、包含5’-硫代磷酸酯基的核苷酸、包含5’-甲基膦酸酯基的核苷酸、包含5’磷酸酯或5'磷酸酯模拟物的核苷酸、包含乙烯基膦酸酯的核苷酸、包含5’-乙烯基膦酸酯的核苷酸、二醇核酸(gna)、二醇核酸s-异构体(s-gna)、包含2-羟甲基-四氢呋喃-5-磷酸酯的核苷酸、包含2'-脱氧胸苷-3'磷酸酯的核苷酸、包含2'-脱氧鸟苷-3'-磷酸酯的核苷酸和与胆甾醇基衍生物和十二烷酸双癸酰胺基团连接的末端核苷酸；及其组合。
24.根据权利要求23所述的dsrna剂，其中所述修饰的核苷酸选自2'-脱氧-2'-氟修饰的核苷酸、2'-脱氧修饰的核苷酸、3'-末端脱氧胸苷核苷酸(dt)、锁核苷酸、无碱基核苷酸、2'-氨基修饰的核苷酸、2'-烷基修饰的核苷酸、吗啉代核苷酸、氨基磷酸酯和包含非天然碱基的核苷酸。
25.根据权利要求23所述的dsrna剂，其中所述修饰的核苷酸包括3'-末端脱氧胸苷核苷酸(dt)的短序列。
26.根据权利要求23所述的dsrna剂，其中所述核苷酸上的修饰选自2'-o-甲基修饰、2'-脱氧修饰、gna修饰和2'-脱氧-2'-氟修饰。
27.根据权利要求1-26中任一项所述的dsrna剂，其进一步包含至少一个硫代磷酸酯核苷酸间键。
28.根据权利要求27所述的dsrna剂，其中所述dsrna剂包含6-8个硫代磷酸酯核苷酸间键。
29.根据权利要求1-28中任一项所述的dsrna剂，其中每条链的长度不超过30个核苷酸。
30.根据权利要求1至29中任一项所述的dsrna剂，其中至少一条链包含至少1个核苷酸的3'突出端。
31.根据权利要求1至30中任一项所述的dsrna剂，其中至少一条链包含至少2个核苷酸的3'突出端。
32.根据权利要求1至31中任一项所述的dsrna剂，其中所述双链区的长度为15-30个核苷酸对。
33.根据权利要求32所述的dsrna剂，其中所述双链区的长度为17-23个核苷酸对。
34.根据权利要求32所述的dsrna剂，其中所述双链区的长度为17-25个核苷酸对。
35.根据权利要求32所述的dsrna剂，其中所述双链区的长度为23-27个核苷酸对。
36.根据权利要求32所述的dsrna剂，其中所述双链区的长度为19-21个核苷酸对。
37.根据权利要求32所述的dsrna剂，其中所述双链区的长度为21-23个核苷酸对。
38.根据权利要求1-37中任一项所述的dsrna剂，其中每条链具有19-30个核苷酸。
39.根据权利要求1-37中任一项所述的dsrna剂，其中每条链具有19-23个核苷酸。
40.根据权利要求1-37中任一项所述的dsrna剂，其中每条链具有21-23个核苷酸。
41.根据权利要求15-40中任一项所述的dsrna剂，其中一个或多个亲脂性部分缀合于至少一条链上的一个或多个内部位置。
42.根据权利要求41所述的dsrna剂，其中所述一个或多个亲脂性部分通过接头或载体缀合于至少一条链上的一个或多个内部位置。
43.根据权利要求42所述的dsrna剂，其中所述内部位置包括除了所述至少一条链的每一端的末端两个位置以外的所有位置。
44.根据权利要求42所述的dsrna剂，其中所述内部位置包括除了所述至少一条链的每一端的末端三个位置以外的所有位置。
45.根据权利要求42-44所述的dsrna剂，其中所述内部位置不包括所述有义链的切割位点区。
46.根据权利要求45所述的dsrna剂，其中所述内部位置包括除了从所述有义链的5'-端计数的位置9-12以外的所有位置。
47.根据权利要求45所述的dsrna剂，其中所述内部位置包括除了从所述有义链的3'-端计数的位置11-13以外的所有位置。
48.根据权利要求42-44所述的dsrna剂，其中所述内部位置不包括所述反义链的切割位点区。
49.根据权利要求48所述的dsrna剂，其中所述内部位置包括除了从所述反义链的5'-端计数的位置12-14以外的所有位置。
50.根据权利要求42-44所述的dsrna剂，其中所述内部位置包括除了从3'-端计数的所述有义链上的位置11-13和从5'-端计数的所述反义链上的位置12-14以外的所有位置。
51.根据权利要求15-50中任一项所述的dsrna剂，其中所述一个或多个亲脂性部分缀合于选自以下的一个或多个内部位置：从每条链的5'-端计数的所述有义链上的位置4-8和13-18，以及所述反义链上的位置6-10和15-18。
52.根据权利要求51所述的dsrna剂，其中所述一个或多个亲脂性部分缀合于选自以下的一个或多个内部位置：从每条链的5'-端计数的所述有义链上的位置5、6、7、15和17，以及所述反义链上的位置15和17。
53.根据权利要求15所述的dsrna剂，其中所述双链区中的所述内部位置不包括所述有义链的切割位点区。
54.根据权利要求14-53中任一项所述的dsrna剂，其中所述有义链的长度为21个核苷酸，所述反义链的长度为23个核苷酸，并且所述亲脂性部分缀合于所述有义链的位置21、位置20、位置15、位置1、位置7、位置6或位置2或者所述反义链的位置16。
55.根据权利要求54所述的dsrna剂，其中所述亲脂性部分缀合于所述有义链的位置21、位置20、位置15、位置1或位置7。
56.根据权利要求54所述的dsrna剂，其中所述亲脂性部分缀合于所述有义链的位置21、位置20或位置15。
57.根据权利要求54所述的dsrna剂，其中所述亲脂性部分缀合于所述有义链的位置20或位置15。
58.根据权利要求54所述的dsrna剂，其中所述亲脂性部分缀合于所述反义链的位置16。
59.根据权利要求14-58中任一项所述的dsrna剂，其中所述亲脂性部分是脂族、脂环族或多脂环族化合物。
60.根据权利要求59所述的dsrna剂，其中所述亲脂性部分选自脂质、胆固醇、视黄酸、胆酸、金刚烷乙酸、1-芘丁酸、二氢睾酮、1,3-双-o(十六烷基)甘油、香叶基氧基己醇、十六烷基甘油、冰片、薄荷醇、1,3-丙二醇、十七烷基、棕榈酸、肉豆蔻酸、o3-(油酰基)石胆酸、o3-(油酰基)胆烯酸、二甲氧基三苯甲基和吩噁嗪。
61.根据权利要求59所述的dsrna剂，其中所述亲脂性部分含有饱和或不饱和c4-c30烃链，以及选自羟基、胺、羧酸、磺酸酯、磷酸酯、硫醇、叠氮化物和炔烃的任选的官能团。
62.根据权利要求61所述的dsrna剂，其中所述亲脂性部分含有饱和或不饱和c6-c18烃链。
63.根据权利要求61所述的dsrna剂，其中所述亲脂性部分含有饱和或不饱和c16烃链。
64.根据权利要求62所述的dsrna剂，其中所述饱和或不饱和c16烃链缀合于从所述链的5'-端计数的位置6。
65.根据权利要求14-64中任一项所述的dsrna剂，其中所述亲脂性部分通过替代所述内部位置或所述双链区中的一个或多个核苷酸的载体缀合。
66.根据权利要求65所述的dsrna剂，其中所述载体是选自吡咯烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、[1,3]二氧戊环基、噁唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、喹喔啉基、哒嗪酮基、四氢呋喃基和十氢萘基的环状基团；或是基于丝氨醇主链或二乙醇胺主链的无环部分。
67.根据权利要求14-64中任一项所述的dsrna剂，其中所述亲脂性部分通过含有醚、硫醚、脲、碳酸酯、胺、酰胺、马来酰亚胺-硫醚、二硫化物、磷酸二酯、磺酰胺键、点击反应的产物或氨基甲酸酯的接头缀合于所述双链irna剂。
68.根据权利要求14-67中任一项所述的双链irna剂，其中所述亲脂性部分缀合于核碱基、糖部分或核苷间键。
69.根据权利要求14-68中任一项所述的dsrna剂，其中所述亲脂性部分或靶向配体通过选自dna、rna、二硫化物、酰胺、半乳糖胺的官能化单糖或寡糖、葡糖胺、葡萄糖、半乳糖、甘露糖及其组合的生物可切割接头缀合。
70.根据权利要求14-69中任一项所述的dsrna剂，其中所述有义链的3'-端通过端帽保护，所述端帽是具有胺的环状基团，所述环状基团选自吡咯烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、[1,3]二氧戊环基、噁唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、喹喔啉基、哒嗪酮基、四氢呋喃基和十氢萘基。
71.根据权利要求14-68中任一项所述的dsrna剂，其进一步包含靶向神经元细胞的靶向配体。
72.根据权利要求1-71中任一项所述的dsrna剂，其进一步包含：
73.根据权利要求1-71中任一项所述的dsrna剂，其进一步包含：
74.根据权利要求1-71中任一项所述的dsrna剂，其进一步包含：
75.根据权利要求1-71中任一项所述的dsrna剂，其进一步包含：
76.根据权利要求1-71中任一项所述的dsrna剂，其进一步包含：
77.根据权利要求1-76中任一项所述的dsrna剂，其进一步包含在所述反义链的5'端处的磷酸酯或磷酸酯模拟物。
78.根据权利要求77所述的dsrna剂，其中所述磷酸酯模拟物是5'-乙烯基膦酸酯(vp)。
79.根据权利要求1-78中任一项所述的dsrna剂，其中在所述双链体的反义链的5′端的1位处的碱基对是au碱基对。
80.根据权利要求1-79中任一项所述的dsrna剂，其中所述有义链具有总共21个核苷酸，并且所述反义链具有总共23个核苷酸。
81.一种细胞，其含有根据权利要求1-80中任一项所述的dsrna剂。
82.一种用于抑制编码4r-tau的基因的表达的药物组合物，其包含根据权利要求1-80中任一项所述的dsrna剂。
83.一种药物组合物，其包含根据权利要求1-80中任一项所述的dsrna剂及脂质制剂。
84.一种用于优先抑制含外显子10的mapt转录物的药物组合物，其包含根据权利要求1-80中任一项所述的dsrna剂。
85.根据权利要求82-84中任一项所述的药物组合物，其中所述dsrna剂在未缓冲的溶液中。
86.根据权利要求85所述的药物组合物，其中所述未缓冲的溶液是盐水或水。
87.根据权利要求82-84中任一项所述的药物组合物，其中所述dsrna剂在缓冲溶液中。
88.根据权利要求87所述的药物组合物，其中所述缓冲溶液包括乙酸盐、柠檬酸盐、醇溶谷蛋白、碳酸盐或磷酸盐或其任何组合。
89.根据权利要求87所述的药物组合物，其中所述缓冲溶液是磷酸盐缓冲盐水(pbs)。
90.一种抑制细胞中的4r-tau表达的方法，所述方法包括使所述细胞与根据权利要求1-80中任一项所述的dsrna剂或根据权利要求82-89中任一项所述的药物组合物接触，由此抑制所述细胞中的4r-tau表达。
91.一种减少细胞中含外显子10的mapt转录物的异常表达的方法，所述方法包括使所述细胞与根据权利要求1-80中任一项所述的dsrna剂或根据权利要求82-89中任一项所述的药物组合物接触，由此降解所述细胞中的含外显子10的mapt转录物。
92.根据权利要求91所述的方法，其中所述细胞在受试者体内。
93.根据权利要求92所述的方法，其中所述受试者是人。
94.根据权利要求93所述的方法，其中所述受试者患有4r-tau相关病症。
95.根据权利要求94所述的方法，其中所述4r-tau相关病症是神经退行性病症。
96.根据权利要求95所述的方法，其中所述神经退行性病症与mapt基因编码的蛋白4r-tau的异常相关。
97.根据权利要求96所述的方法，其中所述mapt基因编码的蛋白4r-tau的异常导致tau在受试者脑中的聚集。
98.根据权利要求96所述的方法，其中所述神经退行性病症是家族性病症。
99.根据权利要求96所述的方法，其中所述神经退行性病症是散发性病症。
100.根据权利要求96所述的方法，其中所述病症是选自以下的4r-tau蛋白病：进行性核上性麻痹(psp)、进行性核上性麻痹-理查森综合征(psp-rs)、皮质基底综合征(cbd)、嗜银颗粒病(agd)、由tau导致的额颞叶变性(ftld-tau)、由mapt突变导致的ftld-tau、伴早老性痴呆的多系统tau蛋白病(mstd)、球状胶质tau蛋白病(ggt)、与帕金森氏病相似的帕金森症、原发性进行性失语症的非流利变型(nfvppa)、额颞痴呆的行为变型(bvftd)、原发性运动不能伴步态冻结(pagf)、原发性侧索硬化(pls)、家族性多系统tau蛋白病伴早老性痴呆(fmstd)、家族性进行性皮质下胶质增生(家族性psg)、苍白球-脑桥-黑质变性(ppnd)、家族性额颞痴呆(例如，ftd-kumamoto)、n279k tau蛋白病、快速进行性阿尔茨海默病(rpad)和散发性阿尔茨海默病(spad)。
101.根据权利要求100所述的方法，其中所述4r-tau蛋白病选自进行性核上性麻痹(psp)、进行性核上性麻痹-理查森综合征(psp-rs)、皮质基底综合征(cbd)、嗜银颗粒病(agd)、伴早老性痴呆的多系统tau蛋白病(mstd)、球状胶质tau蛋白病(ggt)、快速进行性阿尔茨海默病(rpad)和散发性阿尔茨海默病(spad)。
102.根据权利要求101所述的方法，其中所述4r-tau蛋白病是进行性核上性麻痹(psp)。
103.根据权利要求101所述的方法，其中所述4r-tau蛋白病是快速进行性阿尔茨海默病(rpad)。
104.根据权利要求101所述的方法，其中所述4r-tau蛋白病是散发性阿尔茨海默病(spad)。
105.根据权利要求90-104中任一项所述的方法，其中使所述细胞与所述dsrna剂接触将4r-tau的表达抑制至少25％。
106.根据权利要求90-104中任一项所述的方法，其中抑制4r-tau的表达使所述受试者的血清中的4r-tau蛋白水平降低至少25％。
107.一种治疗患有受益于4r-tau表达减少的病症的受试者的方法，包括向所述受试者施用治疗有效量的根据权利要求1-80中任一项所述的dsrna剂或根据权利要求82-89中任一项所述的药物组合物，由此治疗患有所述受益于4r-tau表达减少的病症的所述受试者。
108.一种预防患有受益于4r-tau表达减少的病症的受试者的至少一种症状的方法，包括向所述受试者施用预防有效量的根据权利要求1-80中任一项所述的dsrna剂或根据权利要求82-89中任一项所述的药物组合物，由此预防患有所述受益于4r-tau表达减少的病症的所述受试者的至少一种症状。
109.根据权利要求107或108所述的方法，其中所述病症与mapt基因编码的蛋白4r-tau的异常相关。
110.根据权利要求109所述的方法，其中所述mapt基因编码的蛋白4r-tau的异常导致4r-tau在所述受试者脑中的聚集。
111.根据权利要求109所述的方法，其中所述病症是选自以下的4r-tau蛋白病：进行性核上性麻痹(psp)、进行性核上性麻痹-理查森综合征(psp-rs)、皮质基底综合征(cbd)、嗜银颗粒病(agd)、由tau导致的额颞叶变性(ftld-tau)、由mapt突变导致的ftld-tau、伴早老性痴呆的多系统tau蛋白病(mstd)、球状胶质tau蛋白病(ggt)、与帕金森氏病相似的帕金森症、原发性进行性失语症的非流利变型(nfvppa)、额颞痴呆的行为变型(bvftd)、原发性运动不能伴步态冻结(pagf)、原发性侧索硬化(pls)、家族性多系统tau蛋白病伴早老性痴呆(fmstd)、家族性进行性皮质下胶质增生(家族性psg)、苍白球-脑桥-黑质变性(ppnd)、家族性额颞痴呆(例如，ftd-kumamoto)、n279k tau蛋白病、快速进行性阿尔茨海默病(rpad)和散发性阿尔茨海默病(spad)。
112.根据权利要求111所述的方法，其中所述4r-tau蛋白病选自进行性核上性麻痹(psp)、进行性核上性麻痹-理查森综合征(psp-rs)、皮质基底综合征(cbd)、嗜银颗粒病(agd)、伴早老性痴呆的多系统tau蛋白病(mstd)、球状胶质tau蛋白病(ggt)、快速进行性阿尔茨海默病(rpad)和散发性阿尔茨海默病(spad)。
113.根据权利要求112所述的方法，其中所述4r-tau蛋白病是进行性核上性麻痹(psp)。
114.根据权利要求112所述的方法，其中所述4r-tau蛋白病是快速进行性阿尔茨海默病(rpad)。
115.根据权利要求112所述的方法，其中所述4r-tau蛋白病是散发性阿尔茨海默病(spad)。
116.根据权利要求107-115中任一项所述的方法，其中所述受试者是人。
117.根据权利要求116所述的方法，其中所述dsrna剂或所述药物组合物的施用导致所述受试者脑中tau聚集的减少。
118.根据权利要求107-117中任一项所述的方法，其中所述dsrna剂以约0.01mg/kg至约50mg/kg的剂量施用于所述受试者。
119.根据权利要求107-118中任一项所述的方法，其中所述dsrna剂鞘内(it)或脑室内(icv)施用于所述受试者。
120.根据权利要求107-118中任一项所述的方法，其中所述dsrna剂脑池内施用于所述受试者。
121.根据权利要求107-120中任一项所述的方法，其进一步包括测定来自所述受试者的样品中的4r-tau水平。
122.根据权利要求121所述的方法，其中所述受试者样品中的4r-tau水平是脑脊液样品中的4r-tau蛋白水平。
123.根据权利要求92-122中任一项所述的方法，其进一步包括向所述受试者施用另外的治疗剂。
124.一种试剂盒，其包括根据权利要求1-80中任一项所述的dsrna剂或根据权利要求82-89中任一项所述的药物组合物。
125.一种小瓶，其包括根据权利要求1-80中任一项所述的dsrna剂或根据权利要求82-89中任一项所述的药物组合物。
126.一种注射器，其包括根据权利要求1-80中任一项所述的dsrna剂或根据权利要求82-89中任一项所述的药物组合物。
127.一种鞘内泵，其包括根据权利要求1-80中任一项所述的dsrna剂或根据权利要求82-89中任一项所述的药物组合物。
128.一种固体组合物，其通过冻干根据权利要求82-89中任一项所述的药物组合物制备。
