本公开涉及降解和/或破坏造血祖细胞激酶1(hpk1)的二价化合物(例如，异双功能化合物)、包含一种或多种所述二价化合物的组合物、及其用于在有需要的受试者中治疗hpk1介导的疾病的使用方法。本公开还涉及用于设计此类二价化合物的方法。
背景技术：
1、与仅抑制目标酶的催化活性的传统酶抑制剂不同，异双功能化合物，也称为蛋白水解靶向嵌合体(proteolysis-targeted chimera，protac)，除了抑制酶活性以外，还结合并诱导酶的降解，从而消除蛋白潜在的支架功能(scaffolding function)(buckley和crews，2014)。本文中公开的hpk1降解剂提供了治疗hpk1介导的疾病的新机理。此外，与抑制hpk1的催化活性相反，降解剂靶向hpk1以进行降解的能力有望克服耐药性，无论是由于先前治疗中使用的药物引起的耐药性或者是由基因突变、扩增或其它所引起的获得性耐药。
2、lewis thomas和frank macfarlane burnet首先引入免疫系统持续监视宿主是否出现新生癌细胞并且在它们成为肿瘤之前将它们清除的概念(burnet，1970)。虽然数条证据表明我们的免疫系统可以完成此类任务(corthay，2014)，但是此类概念的最直接的支持来自靶向阻碍抗肿瘤免疫作用的抑制性分子的免疫肿瘤学药物的开发，使得免疫系统积极地参与并且清除先前难以治疗的癌症(ribas和wolchok，2018)。免疫检查点抑制剂方法的成功为如何可以激发耗竭的免疫系统以重新接触癌细胞提供了路线(roadmap)。该理论框架促进了对可以用作新型免疫检查点靶点的新型免疫检查点受体的探索。
3、造血祖细胞激酶1(hpk1，也称为map4k1)(t细胞抗原受体(tcr)信号转导通路的细胞内负调节因子)为ste20丝氨酸/苏氨酸激酶的khs亚家族的成员(hu等人，1996；kiefer等人，1996)。其为除了激酶结构域以外还包括富含脯氨酸的基序(proline-rich motif)和c端香橼同源结构域(c-terminal citron homology domain)的多模块结构域蛋白(multimodular-domain protein)。这些额外的结构域表明hpk1可以执行除了其激酶功能以外的功能。在所检查的所有胚胎组织中均检测到hpk1转录物，但是其表达谱在新生儿出生后第1天转变为造血细胞限制模式(hematopoietic cell-restricted pattern)(kiefer等人，1996)，引起hpk1可以在造血细胞中执行特定功能的猜测。该胞质ste20激酶被募集至tcr复合物(ling等人，2001)并且在tcr参与时诱导其激酶活性(liou等人，2000)。hpk1的过表达以激酶依赖性方式抑制tcr诱导的ap-1依赖性基因转录的激活，表明需要hpk1的激酶活性来抑制erk mapk通路(liou等人，2000)。认为这种erk mapk通路的阻断为负调节tcr诱导的il-2基因转录的抑制机理。
技术实现思路
1、本公开总体上涉及降解和/或破坏hpk1的二价化合物(例如，双功能化合物)并且涉及用于治疗hpk1介导的疾病(即，取决于hpk1、过表达hpk1、取决于hpk1活性、或包括相对于相同物种和组织类型的野生型组织升高的hpk1活性水平的疾病)的方法。重要的是要注意，由于hpk1降解剂/破坏剂具有双重功能(酶抑制加蛋白降解/破坏)，因此本公开的二价化合物会是比目前可用的抑制hpk1的酶活性但是不影响hpk1蛋白水平的hpk1抑制剂显著更有效的治疗剂。本公开进一步提供用于鉴定如本文中所述的hpk1降解剂/破坏剂的方法。
2、更具体地，本公开提供包含缀合至降解/破坏标签的hpk1配体的二价化合物。
3、在一些方面，如下所示，hpk1降解剂/破坏剂具有“pi-连接基团-el”的形式：
4、
5、其中pi(目标蛋白)包含hpk1配体(例如，hpk1抑制剂)并且el(e3连接酶)包含降解/破坏标签(例如，e3连接酶配体)。以下说明示例性hpk1配体(pi)、示例性降解/破坏标签(el)和示例性连接基团(连接基团)。
6、hpk1配体
7、在实施方案中，(hpk1)配体包括根据式1a的部分：
8、
9、式1a
10、其中，
11、二价化合物的“连接基团”部分连接至z；
12、x选自o或s；
13、r1、r2、r3、r4、r7和r8选自氢、卤素、氧代基、cn、no2、or11、sr11、nr11r12、c(o)r11、c(o)or11、c(o)nr11r12、s(o)r11、s(o)2r11、s(o)2nr11r12、nr13c(o)or11、nr13c(o)r11、nr13c(o)nr11r12、nr13s(o)r11、nr13s(o)2r11、nr13s(o)2nr11r12、任选取代的c1-c8烷基、任选取代的c2-c8烯基、任选取代的c2-c8炔基、任选取代的c1-c8烷氧基、任选取代的c1-c8烷氧基c1-c8烷基、任选取代的c1-c8烷基氨基c1-c8烷基、任选取代的3元至8元环烷基、任选取代的c3-c8环烷氧基、任选取代的3元至8元杂环基、任选取代的芳基、和任选取代的杂芳基；其中
14、r11、r12和r13独立地选自氢、任选取代的c1-c8烷基、任选取代的c1-c8烷氧基c1-c8烷基、任选取代的c1-c8烷基氨基c1-c8烷基、任选取代的c3-c10环烷基、任选取代的3元至20元杂环基、任选取代的c2-c8烯基、任选取代的c2-c8炔基、任选取代的芳基、和任选取代的杂芳基，或
15、r11和r12、r11和r13、r12和r13与它们所连接的原子一起形成任选取代的3元至20元环烷基环或杂环基环；
16、r5和r6独立地选自氢、任选取代的c1-c8烷基、任选取代的c2-c8烯基、任选取代的c2-c8炔基、任选取代的c1-c8烷氧基、任选取代的c1-c8烷氧基c1-c8烷基、任选取代的c1-c8烷基氨基c1-c8烷基、任选取代的3元至8元环烷基、任选取代的c3-c8环烷氧基、任选取代的4元至8元杂环基、任选取代的芳基、和任选取代的杂芳基；
17、r17、r18、r19和r20在每次出现时独立地选自氢、卤素、cn、oh、nh2、任选取代的c1-c8烷基、任选取代的c3-c8环烷基、任选取代的c3-c8环烷氧基、任选取代的c1-c8烷氧基c1-c8烷基、任选取代的c1-c8烷基氨基c1-c8烷基、任选取代的3元至8元杂环基、任选取代的c1-c8烷氧基、任选取代的c1-c8烷氧基烷基、任选取代的c1-c8卤代烷基、任选取代的c1-c8羟基烷基、任选取代的c1-c8烷基氨基、和任选取代的c1-c8烷基氨基c1-c8烷基；
18、m、n独立地选自0、1、2、3和4；和
19、w、q和z在每次出现时独立地选自空、co、co2、ch2、nh、nh-co、co-nh、ch2-nh-co、ch2-co-nh、nh-co-ch2、co-nh-ch2、ch2-nh-ch2-co-nh、ch2-nh-ch2-nh-co、-co-nh、co-nh-ch2-nh-ch2、ch2-nh-ch2、cr21r22、c(o)nr21、c(s)nr21、o、s、so、so2、so2nr21、nr21、nr21co、nr121conr22、nr21c(s)、任选取代的c1-c8烷基、任选取代的c1-c8烷氧基、任选取代的c1-c8烷氧基c1-c8烷基、任选取代的c1-c8卤代烷基、任选取代的c1-c8羟基烷基、任选取代的c2-c8烯基、任选取代的c2-c8炔基、任选取代的3元至8元环烷基、任选取代的c3-c8环烷氧基、任选取代的3元至8元杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的c3-c13稠合的环烷基、任选取代的c3-c13稠合的杂环基、任选取代的c3-c13桥连的环烷基、任选取代的c3-c13桥连的杂环基、任选取代的c3-c13螺环烷基、和任选取代的c3-c13螺杂环基；其中
20、r21和r22独立地选自氢、任选取代的c1-c8烷基、任选取代的3元至8元环烷基、任选取代的c3-c8环烷氧基、任选取代的3元至8元杂环基、任选取代的c1-c8烷氧基、任选取代的c1-c8烷氧基烷基、任选取代的c1-c8卤代烷基、任选取代的c1-c8羟基烷基、任选取代的c1-c8烷基氨基、和任选取代的c1-c8烷基氨基c1-c8烷基。
21、在实施方案中，(hpk1)配体包括根据式3a的部分：
22、
23、式3a
24、其中
25、二价化合物的“连接基团”部分独立地连接至r1或r3；
26、x选自cr2或n；
27、r1选自空、氢、c(o)r6、c(o)or6、c(o)nr6r7、s(o)r6、s(o)2r6、s(o)2nr6r7、nr8c(o)or6、nr8c(o)r6、nr8c(o)nr6r7、nr8s(o)r6、nr8s(o)2r6、nr8s(o)2nr6r7、任选取代的c1-c8烷基、任选取代的c2-c8烯基、任选取代的c2-c8炔基、任选取代的c1-c8烷氧基、任选取代的c1-c8烷氧基c1-c8烷基、任选取代的c1-c8烷基氨基c1-c8烷基、任选取代的3元至8元环烷基、任选取代的c3-c8环烷氧基、任选取代的3元至8元杂环基、任选取代的芳基、和任选取代的杂芳基；其中
28、r6为空或二价部分，所述二价部分选自任选取代的c1-c8烷基、任选取代的c2-c8烯基、任选取代的c2-c8炔基、任选取代的c1-c8烷氧基、任选取代的c1-c8烷氧基c1-c8烷基、任选取代的c1-c8烷基氨基c1-c8烷基、任选取代的3元至8元环烷基、任选取代的c3-c8环烷氧基、任选取代的3元至8元杂环基、任选取代的芳基、和任选取代的杂芳基；
29、r2独立地选自氢、卤素、氧代基、cn、no2、or9、sr9、nr9r10、c(o)r9、c(o)or9、c(o)nr9r10、s(o)r9、s(o)2r9、s(o)2nr9r10、nr11c(o)or9、nr11c(o)r9、nr11c(o)nr9r10、nr11s(o)r9、nr11s(o)2r9、nr11s(o)2nr9r10、任选取代的c1-c8烷基、任选取代的c2-c8烯基、任选取代的c2-c8炔基、任选取代的c1-c8烷氧基、任选取代的c1-c8烷氧基c1-c8烷基、任选取代的c1-c8烷基氨基c1-c8烷基、任选取代的3元至8元环烷基、任选取代的c3-c8环烷氧基、任选取代的3元至8元杂环基、任选取代的芳基、和任选取代的杂芳基；其中
30、r9、r10和r11独立地选自氢、任选取代的c1-c8烷基、任选取代的c1-c8烷氧基c1-c8烷基、任选取代的c1-c8烷基氨基c1-c8烷基、任选取代的c3-c10环烷基、任选取代的3元至20元杂环基、任选取代的c2-c8烯基、任选取代的c2-c8炔基、任选取代的芳基、和任选取代的杂芳基；或
31、r9和r10、r9和r11、r10和r11与它们所连接的原子一起形成任选取代的3元至20元环烷基环或杂环基环；
32、ar选自空、芳基和杂芳基，其各自被r3取代并且任选地被独立地选自以下取代基中的一个或多个取代基取代：氢、卤素、氧代基、cn、no2、or12、sr12、nr12r13、ocor12、oco2r12、oconr12r13、cor12、co2r12、conr12r13、sor12、so2r12、so2nr12r13、nr14co2r12、nr14cor12、nr14c(o)nr12r13、nr14sor12、nr14so2r12、nr14so2nr12r13、任选取代的c1-c8烷基、任选取代的c2-c8烯基、任选取代的c2-c8炔基、任选取代的c1-c8烷氧基、任选取代的c1-c8烷氧基c1-c8烷基、任选取代的c1-c8烷基氨基c1-c8烷基、任选取代的3元至8元环烷基、任选取代的c3-c8环烷氧基、任选取代的4元至8元杂环基、任选取代的芳基、和任选取代的杂芳基；其中
33、r12、r13和r14独立地选自氢、任选取代的c1-c8烷基、任选取代的c2-c8烯基、任选取代的c2-c8炔基、任选取代的c1-c8烷氧基、任选取代的c1-c8烷氧基c1-c8烷基、任选取代的c1-c8烷基氨基c1-c8烷基、任选取代的3元至8元环烷基、任选取代的c3-c8环烷氧基、任选取代的4元至8元杂环基、任选取代的芳基、和任选取代的杂芳基；或
34、r12和r13、r12和r14与它们所连接的原子一起形成4元至20元杂环基环；
35、r3选自空、or15、sr15、nr15r16、oc(o)r15、oc(o)or15、oconr15r16、c(o)r15、c(o)or15、conr15r16、s(o)r15、s(o)2r15、so2nr15r16、nr17c(o)or15、nr17c(o)r15、nr17c(o)nr15r16、nr14s(o)r15、nr17s(o)2r15、nr17s(o)2nr15r16、任选取代的c1-c8亚烷基、任选取代的c2-c8亚烯基、任选取代的c2-c8亚炔基、任选取代的c3-c8亚环烷基、任选取代的3元至8元亚杂环基、任选取代的芳基、和任选取代的杂芳基；其中
36、r15为空或二价部分，所述二价部分选自任选取代的c1-c8亚烷基、任选取代的c2-c8亚烯基、任选取代的c2-c8亚炔基、任选取代的c3-c8亚环烷基、任选取代的3元至8元亚杂环基、任选取代的芳基、和任选取代的杂芳基；
37、r16和r17独立地选自任选取代的c1-c8烷基、任选取代的c1-c8烷氧基c1-c8烷基、任选取代的c1-c8烷基氨基c1-c8烷基、任选取代的c3-c8环烷基、任选取代的3元至8元杂环基、任选取代的c2-c8烯基、任选取代的c2-c8炔基、任选取代的芳基、和任选取代的杂芳基；或
38、r15和r16、r15和r17、r16和r17与它们所连接的原子一起形成3元至20元环烷基环或杂环基环。
39、在实施方案中，(hpk1)配体包括根据式3b的部分：
40、
41、式3b
42、其中
43、二价化合物的“连接基团”部分独立地连接至r1或r3；
44、x选自cr2或n；
45、r1和r3独立地选自空、氢、c(o)r6、c(o)or6、c(o)nr6r7、s(o)r6、s(o)2r6、s(o)2nr6r7、nr8c(o)or6、nr8c(o)r6、nr8c(o)nr6r7、nr8s(o)r6、nr8s(o)2r6、nr8s(o)2nr6r7、任选取代的c1-c8烷基、任选取代的c2-c8烯基、任选取代的c2-c8炔基、任选取代的c1-c8烷氧基、任选取代的c1-c8烷氧基c1-c8烷基、任选取代的c1-c8烷基氨基c1-c8烷基、任选取代的3元至8元环烷基、任选取代的c3-c8环烷氧基、任选取代的3元至8元杂环基、任选取代的芳基、和任选取代的杂芳基；其中
46、r6为空或二价部分，所述二价部分选自任选取代的c1-c8烷基、任选取代的c2-c8烯基、任选取代的c2-c8炔基、任选取代的c1-c8烷氧基、任选取代的c1-c8烷氧基c1-c8烷基、任选取代的c1-c8烷基氨基c1-c8烷基、任选取代的3元至8元环烷基、任选取代的c3-c8环烷氧基、任选取代的3元至8元杂环基、任选取代的芳基、和任选取代的杂芳基；
47、r7和r8独立地选自氢、任选取代的c1-c8烷基、任选取代的c1-c8烷氧基c1-c8烷基、任选取代的c1-c8烷基氨基c1-c8烷基、任选取代的c3-c10环烷基、任选取代的3元至20元杂环基、任选取代的c2-c8烯基、任选取代的c2-c8炔基、任选取代的芳基、和任选取代的杂芳基；或
48、r6和r7与它们所连接的原子一起形成任选取代的3元至20元环烷基环或杂环基环；
49、r2独立地选自氢、卤素、氧代基、cn、no2、or9、sr9、nr9r10、c(o)r9、c(o)or9、c(o)nr9r10、s(o)r9、s(o)2r9、s(o)2nr9r10、nr11c(o)or9、nr11c(o)r9、nr11c(o)nr9r10、nr11s(o)r9、nr11s(o)2r9、nr11s(o)2nr9r10、任选取代的c1-c8烷基、任选取代的c2-c8烯基、任选取代的c2-c8炔基、任选取代的c1-c8烷氧基、任选取代的c1-c8烷氧基c1-c8烷基、任选取代的c1-c8烷基氨基c1-c8烷基、任选取代的3元至8元环烷基、任选取代的c3-c8环烷氧基、任选取代的3元至8元杂环基、任选取代的芳基、和任选取代的杂芳基；其中
50、r9、r10和r11独立地选自氢、任选取代的c1-c8烷基、任选取代的c1-c8烷氧基c1-c8烷基、任选取代的c1-c8烷基氨基c1-c8烷基、任选取代的c3-c10环烷基、任选取代的3元至20元杂环基、任选取代的c2-c8烯基、任选取代的c2-c8炔基、任选取代的芳基、和任选取代的杂芳基；或
51、r9和r10、r9和r11、r10和r11与它们所连接的原子一起形成任选取代的3元至20元环烷基环或杂环基环；
52、每个r4独立地选自空、氢、卤素、氧代基、cn、no2、or18、sr18、nr18r19、ocor18、oco2r18、oconr18r19、cor18、co2r18、conr18r19、sor18、so2r18、so2nr18r19、nr20co2r18、nr20cor18、nr20c(o)nr18r19、nr20sor18、nr20so2r18、nr7so2nr5r6、任选取代的c1-c8烷基、任选取代的c2-c8烯基、任选取代的c2-c8炔基、任选取代的c1-c8烷氧基、任选取代的c1-c8烷氧基c1-c8烷基、任选取代的c1-c8烷基氨基c1-c8烷基、任选取代的3元至8元环烷基、任选取代的c3-c8环烷氧基、任选取代的4元至8元杂环基、任选取代的芳基、和任选取代的杂芳基；其中
53、r18、r19和r20独立地选自氢、任选取代的c1-c8烷基、任选取代的c2-c8烯基、任选取代的c2-c8炔基、任选取代的c1-c8烷氧基、任选取代的c1-c8烷氧基c1-c8烷基、任选取代的c1-c8烷基氨基c1-c8烷基、任选取代的3元至8元环烷基、任选取代的c3-c8环烷氧基、任选取代的4元至8元杂环基、任选取代的芳基、和任选取代的杂芳基；或
54、r18和r19、r18和r20与它们所连接的原子一起形成4元至20元杂环基环；和
55、n独立地选自0、1、2、3、4和5。
56、在实施方案中，(hpk1)配体包括根据式1的部分：
57、
58、式1
59、其中
60、二价化合物的“连接基团”部分连接至r9；
61、x选自o或s；
62、y选自o、s、nr10；其中
63、r10独立地选自氢、任选取代的c1-c8烷基、任选取代的c1-c8烷氧基c1-c8烷基、任选取代的c1-c8烷基氨基c1-c8烷基、任选取代的c3-c10环烷基、任选取代的3元至20元杂环基、任选取代的c2-c8烯基、任选取代的c2-c8炔基、任选取代的芳基、和任选取代的杂芳基；
64、r1、r2、r3、r4、r7和r8选自氢、卤素、氧代基、cn、no2、or11、sr11、nr11r12、c(o)r11、c(o)or11、c(o)nr11r12、s(o)r11、s(o)2r11、s(o)2nr11r12、nr13c(o)or11、nr13c(o)r11、nr13c(o)nr11r12、nr13s(o)r11、nr13s(o)2r11、nr13s(o)2nr11r12、任选取代的c1-c8烷基、任选取代的c2-c8烯基、任选取代的c2-c8炔基、任选取代的c1-c8烷氧基、任选取代的c1-c8烷氧基c1-c8烷基、任选取代的c1-c8烷基氨基c1-c8烷基、任选取代的3元至8元环烷基、任选取代的c3-c8环烷氧基、任选取代的3元至8元杂环基、任选取代的芳基、和任选取代的杂芳基；其中
65、r11、r12和r13独立地选自氢、任选取代的c1-c8烷基、任选取代的c1-c8烷氧基c1-c8烷基、任选取代的c1-c8烷基氨基c1-c8烷基、任选取代的c3-c10环烷基、任选取代的3元至20元杂环基、任选取代的c2-c8烯基、任选取代的c2-c8炔基、任选取代的芳基、和任选取代的杂芳基，或
66、r11和r12、r11和r13、r12和r13与它们所连接的原子一起形成任选取代的3元至20元环烷基环或杂环基环；
67、r5和r6独立地选自氢、任选取代的c1-c8烷基、任选取代的c2-c8烯基、任选取代的c2-c8炔基、任选取代的c1-c8烷氧基、任选取代的c1-c8烷氧基c1-c8烷基、任选取代的c1-c8烷基氨基c1-c8烷基、任选取代的3元至8元环烷基、任选取代的c3-c8环烷氧基、任选取代的4元至8元杂环基、任选取代的芳基、和任选取代的杂芳基；
68、r9选自or14、sr14、nr14r15、c(o)r14、c(o)or14、c(o)nr14r15、s(o)r14、s(o)2r14、s(o)2nr14r15、nr16c(o)or14、nr16c(o)r14、nr16c(o)nr14r15、nr16s(o)r14、nr16s(o)2r14、nr16s(o)2nr14r15、任选取代的c1-c8烷基、任选取代的c2-c8烯基、任选取代的c2-c8炔基、任选取代的c1-c8烷氧基、任选取代的c1-c8烷氧基c1-c8烷基、任选取代的c1-c8烷基氨基c1-c8烷基、任选取代的3元至8元环烷基、任选取代的c3-c8环烷氧基、任选取代的3元至8元杂环基、任选取代的芳基、和任选取代的杂芳基；其中
69、r14为空或二价部分，所述二价部分选自任选取代的c1-c8亚烷基、任选取代的c2-c8亚烯基、任选取代的c2-c8亚炔基、任选取代的c3-c8亚环烷基、任选取代的3元至8元亚杂环基、任选取代的芳基、和任选取代的杂芳基；
70、r15和r16独立地选自任选取代的c1-c8烷基、任选取代的c1-c8烷氧基c1-c8烷基、任选取代的c1-c8烷基氨基c1-c8烷基、任选取代的c3-c8环烷基、任选取代的3元至8元杂环基、任选取代的c2-c8烯基、任选取代的c2-c8炔基、任选取代的芳基、和任选取代的杂芳基；或
71、r14和r15、r14和r16、r15和r16与它们所连接的原子一起形成3元至20元环烷基环或杂环基环。
72、在实施方案中，(hpk1)配体包括根据式1a的部分：
73、
74、式1a
75、其中，
76、二价化合物的“连接基团”部分连接至z；
77、r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7和r8的定义与式1相同；
78、r17、r18、r19和r20在每次出现时独立地选自氢、卤素、cn、oh、nh2、任选取代的c1-c8烷基、任选取代的c3-c8环烷基、任选取代的c3-c8环烷氧基、任选取代的c1-c8烷氧基c1-c8烷基、任选取代的c1-c8烷基氨基c1-c8烷基、任选取代的3元至8元杂环基、任选取代的c1-c8烷氧基、任选取代的c1-c8烷氧基烷基、任选取代的c1-c8卤代烷基、任选取代的c1-c8羟基烷基、任选取代的c1-c8烷基氨基、和任选取代的c1-c8烷基氨基c1-c8烷基；
79、m、n独立地选自0、1、2、3和4；和
80、w、q和z在每次出现时独立地选自空、co、co2、ch2、nh、nh-co、co-nh、ch2-nh-co、ch2-co-nh、nh-co-ch2、co-nh-ch2、ch2-nh-ch2-co-nh、ch2-nh-ch2-nh-co、-co-nh、co-nh-ch2-nh-ch2、ch2-nh-ch2、cr21r22、c(o)nr21、c(s)nr21、o、s、so、so2、so2nr21、nr21、nr21co、nr121conr22、nr21c(s)、任选取代的c1-c8烷基、任选取代的c1-c8烷氧基、任选取代的c1-c8烷氧基c1-c8烷基、任选取代的c1-c8卤代烷基、任选取代的c1-c8羟基烷基、任选取代的c2-c8烯基、任选取代的c2-c8炔基、任选取代的3元至8元环烷基、任选取代的c3-c8环烷氧基、任选取代的3元至8元杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的c3-c13稠合的环烷基、任选取代的c3-c13稠合的杂环基、任选取代的c3-c13桥连的环烷基、任选取代的c3-c13桥连的杂环基、任选取代的c3-c13螺环烷基、和任选取代的c3-c13螺杂环基；其中
81、r21和r22独立地选自氢、任选取代的c1-c8烷基、任选取代的3元至8元环烷基、任选取代的c3-c8环烷氧基、任选取代的3元至8元杂环基、任选取代的c1-c8烷氧基、任选取代的c1-c8烷氧基烷基、任选取代的c1-c8卤代烷基、任选取代的c1-c8羟基烷基、任选取代的c1-c8烷基氨基、和任选取代的c1-c8烷基氨基c1-c8烷基。
82、在实施方案中，(hpk1)配体包括根据式1b的部分：
83、
84、式1b，
85、其中
86、x、y、w、q、r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r17、r18、r19和r20的定义与式1a相同；
87、二价化合物的“连接基团”部分连接至末端n；
88、m、n独立地选自0、1、2、3和4；
89、r23和r24在每次出现时独立地选自氢、卤素、cn、oh、nh2、任选取代的c1-c8烷基、任选取代的c3-c8环烷基、任选取代的c3-c8环烷氧基、任选取代的3元至8元杂环基、任选取代的c1-c8烷氧基、任选取代的c1-c8烷氧基烷基、任选取代的c1-c8卤代烷基、任选取代的c1-c8羟基烷基、任选取代的c1-c8烷基氨基、和任选取代的c1-c8烷基氨基c1-c8烷基。
90、在实施方案中，(hpk1)配体包括根据式1c的部分：
91、
92、式1c，
93、其中；
94、x、y、w、q、r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r17、r18、r19、r20和r23的定义与式1b相同；
95、二价化合物的“连接基团”部分连接至z；
96、m、n独立地选自0、1、2、3和4；
97、z独立地选自cr25或n；和
98、r25独立地选自空、氢、c(o)r26、c(o)or26、c(o)nr26r27、s(o)r26、s(o)2r26、s(o)2nr26r27、nr28c(o)or26、nr28c(o)r26、nr28c(o)nr26r27、nr28s(o)r26、nr28s(o)2r26、nr28s(o)2nr26r27、任选取代的c1-c8烷基、任选取代的c2-c8烯基、任选取代的c2-c8炔基、任选取代的c1-c8烷氧基、任选取代的c1-c8烷氧基c1-c8烷基、任选取代的c1-c8烷基氨基c1-c8烷基、任选取代的3元至8元环烷基、任选取代的c3-c8环烷氧基、任选取代的3元至8元杂环基、任选取代的芳基、和任选取代的杂芳基；其中
99、r26为空或二价部分，所述二价部分选自任选取代的c1-c8烷基、任选取代的c2-c8烯基、任选取代的c2-c8炔基、任选取代的c1-c8烷氧基、任选取代的c1-c8烷氧基c1-c8烷基、任选取代的c1-c8烷基氨基c1-c8烷基、任选取代的3元至8元环烷基、任选取代的c3-c8环烷氧基、任选取代的3元至8元杂环基、任选取代的芳基、和任选取代的杂芳基；
100、r27和r28独立地选自氢、任选取代的c1-c8烷基、任选取代的c1-c8烷氧基c1-c8烷基、任选取代的c1-c8烷基氨基c1-c8烷基、任选取代的c3-c10环烷基、任选取代的3元至20元杂环基、任选取代的c2-c8烯基、任选取代的c2-c8炔基、任选取代的芳基、和任选取代的杂芳基；或
101、r26和r27与它们所连接的原子一起形成任选取代的3元至20元环烷基环或杂环基环。
102、在实施方案中，(hpk1)配体包括根据式2的部分：
103、
104、式2
105、其中
106、二价化合物的“连接基团”部分连接至r1或r4；
107、x选自cr5或n；
108、r1和r2独立地选自空、氢、c(o)r6、c(o)or6、c(o)nr6r7、s(o)r6、s(o)2r6、s(o)2nr6r7、nr8c(o)or6、nr8c(o)r6、nr8c(o)nr6r7、nr8s(o)r6、nr8s(o)2r6、nr8s(o)2nr6r7、任选取代的c1-c8烷基、任选取代的c2-c8烯基、任选取代的c2-c8炔基、任选取代的c1-c8烷氧基、任选取代的c1-c8烷氧基c1-c8烷基、任选取代的c1-c8烷基氨基c1-c8烷基、任选取代的3元至8元环烷基、任选取代的c3-c8环烷氧基、任选取代的3元至8元杂环基、任选取代的芳基、和任选取代的杂芳基；其中
109、r6为空或二价部分，所述二价部分选自任选取代的c1-c8烷基、任选取代的c2-c8烯基、任选取代的c2-c8炔基、任选取代的c1-c8烷氧基、任选取代的c1-c8烷氧基c1-c8烷基、任选取代的c1-c8烷基氨基c1-c8烷基、任选取代的3元至8元环烷基、任选取代的c3-c8环烷氧基、任选取代的3元至8元杂环基、任选取代的芳基、和任选取代的杂芳基；
110、r7和r8独立地选自氢、任选取代的c1-c8烷基、任选取代的c1-c8烷氧基c1-c8烷基、任选取代的c1-c8烷基氨基c1-c8烷基、任选取代的c3-c10环烷基、任选取代的3元至20元杂环基、任选取代的c2-c8烯基、任选取代的c2-c8炔基、任选取代的芳基、和任选取代的杂芳基；或
111、r6和r7与它们所连接的原子一起形成任选取代的3元至20元环烷基环或杂环基环；和
112、r3、r4和r5独立地选自氢、卤素、氧代基、cn、no2、or9、sr9、nr10r11、c(o)r9、c(o)or9、c(o)nr10r11、s(o)r9、s(o)2r9、s(o)2nr10r11、nr12c(o)or10、nr9c(o)r10、nr9c(o)nr10r11、nr9s(o)r10、nr9s(o)2r10、nr9s(o)2nr10r11、任选取代的c1-c8烷基、任选取代的c2-c8烯基、任选取代的c2-c8炔基、任选取代的c1-c8烷氧基、任选取代的3元至8元环烷基、任选取代的c3-c8环烷氧基、任选取代的3元至8元杂环基、任选取代的芳基、和任选取代的杂芳基；其中
113、r9、r10和r11独立地选自氢、任选取代的c1-c8烷基、任选取代的c1-c8烷氧基c1-c8烷基、任选取代的c1-c8烷基氨基c1-c8烷基、任选取代的c3-c10环烷基、任选取代的3元至20元杂环基、任选取代的c2-c8烯基、任选取代的c2-c8炔基、任选取代的芳基、和任选取代的杂芳基；或
114、r9和r10、r10和r11与它们所连接的原子一起形成任选取代的3元至20元环烷基环或杂环基环。
115、在实施方案中，(hpk1)配体包括根据式2a或式2b的部分：
116、
117、其中
118、二价化合物的“连接基团”部分连接至r1；
119、r1、r2、r3和r5的定义与式2相同；
120、ar选自空、芳基和杂芳基，其各自任选地被独立地选自以下取代基中的一个或多个取代基取代：氢、卤素、氧代基、cn、no2、or12、sr12、nr12r13、ocor12、oco2r12、oconr12r13、cor12、co2r12、conr12r13、sor12、so2r12、so2nr12r13、nr14co2r12、nr14cor12、nr14c(o)nr12r13、nr14sor12、nr14so2r12、nr14so2nr12r13、任选取代的c1-c8烷基、任选取代的c2-c8烯基、任选取代的c2-c8炔基、任选取代的c1-c8烷氧基、任选取代的c1-c8烷氧基c1-c8烷基、任选取代的c1-c8烷基氨基c1-c8烷基、任选取代的3元至8元环烷基、任选取代的c3-c8环烷氧基、任选取代的4元至8元杂环基、任选取代的芳基、和任选取代的杂芳基；其中
121、r12、r13和r14独立地选自氢、任选取代的c1-c8烷基、任选取代的c2-c8烯基、任选取代的c2-c8炔基、任选取代的c1-c8烷氧基、任选取代的c1-c8烷氧基c1-c8烷基、任选取代的c1-c8烷基氨基c1-c8烷基、任选取代的3元至8元环烷基、任选取代的c3-c8环烷氧基、任选取代的4元至8元杂环基、任选取代的芳基、和任选取代的杂芳基；或
122、r12和r13、r13和r14与它们所连接的原子一起形成3元至20元杂环基环。
123、在实施方案中，(hpk1)配体包括根据式2c或式2d的部分：
124、
125、其中
126、二价化合物的“连接基团”部分连接至r1；
127、r1、r2、r3和r5的定义与式2相同；
128、r15、r16、r17和r18独立地选自氢、卤素、氧代基、cn、no2、or19、sr19、nr20r21、ocor19、oco2r19、oconr20r21、cor19、co2r19、conr20r21、sor19、so2r19、so2nr20r21、nr19co2r20、nr19cor20、nr19c(o)nr20r21、nr19sor20、nr19so2r20、nr19so2nr20r21、任选取代的c1-c8烷基、任选取代的c2-c8烯基、任选取代的c2-c8炔基、任选取代的c1-c8烷氧基、任选取代的c1-c8烷氧基c1-c8烷基、任选取代的c1-c8烷基氨基c1-c8烷基、任选取代的3元至8元环烷基、任选取代的c3-c8环烷氧基、任选取代的4元至8元杂环基、任选取代的芳基、和任选取代的杂芳基；其中
129、r19、r20和r21独立地选自氢、任选取代的c1-c8烷基、任选取代的c2-c8烯基、任选取代的c2-c8炔基、任选取代的c1-c8烷氧基、任选取代的c1-c8烷氧基c1-c8烷基、任选取代的c1-c8烷基氨基c1-c8烷基、任选取代的3元至8元环烷基、任选取代的c3-c8环烷氧基、任选取代的4元至8元杂环基、任选取代的芳基、和任选取代的杂芳基；或
130、r19和r20、r20和r21与它们所连接的原子一起形成3元至20元杂环基环；和
131、r15和r16、r16和r17与它们所连接的原子一起形成任选取代的4元至20元环烷基环或杂环基环。
132、在实施方案中，(hpk1)配体包括根据式2e或式2f的部分：
133、
134、其中
135、二价化合物的“连接基团”部分连接至r1；
136、r1、r2、r3、r5、r15、r16、r17和r18的定义与式2c和式2d相同。
137、r22独立地选自氢、卤素、氧代基、芳基、cn、no2、or23、sr23、nr24r25、c(o)r23、c(o)or23、c(o)nr24r25、s(o)r23、s(o)2r23、s(o)2nr24r25、nr24c(o)or23、nr24c(o)r23、nr23c(o)nr24r25、nr24s(o)r23、nr24s(o)2r23、nr23s(o)2nr24r2、任选取代的c1-c8烷基、任选取代的c2-c8烯基、任选取代的c2-c8炔基、任选取代的c1-c8烷氧基、任选取代的3元至8元环烷基、任选取代的c3-c8环烷氧基、任选取代的3元至8元杂环基、任选取代的芳基、和任选取代的杂芳基；其中
138、r23、r24和r25独立地选自氢、任选取代的c1-c8烷基、任选取代的c1-c8烷氧基c1-c8烷基、任选取代的c1-c8烷基氨基c1-c8烷基、任选取代的c3-c10环烷基、任选取代的3元至20元杂环基、任选取代的c2-c8烯基、任选取代的c2-c8炔基、任选取代的芳基、和任选取代的杂芳基；或
139、r23和r24、r23和r25与它们所连接的原子一起形成任选取代的3元至20元环烷基环或杂环基环；和
140、r15和r16、r16和r17与它们所连接的原子一起形成任选取代的4元至20元环烷基环或杂环基环。
141、在实施方案中，(hpk1)配体包括根据式2g或式2h的部分：
142、
143、其中
144、二价化合物的“连接基团”部分连接至r1；
145、r1、r2、r3、r5、r15、r16、r17和r18的定义与式2c和式2d相同。
146、x为co、ch2或so2；
147、n为0至1；
148、r26和r27独立地选自氢、卤素、任选取代的c1-c8烷基、任选取代的c1-c8烷氧基c1-c8烷基、任选取代的c1-c8烷基氨基c1-c8烷基、任选取代的c3-c10环烷基、任选取代的3元至20元杂环基、任选取代的c2-c8烯基、任选取代的c2-c8炔基、任选取代的芳基、和任选取代的杂芳基；或
149、r26和r27与它们所连接的原子一起形成任选取代的3元至20元环烷基环或杂环基环；和
150、r15和r16、r16和r17与它们所连接的原子一起形成任选取代的4元至20元环烷基环或杂环基环。
151、在实施方案中，(hpk1)配体包括根据式2k、式2l、式2m和式2n的部分：
152、
153、其中
154、二价化合物的“连接基团”部分连接至r9；
155、r1、r2、r3、r5、r15、r16、r17和r18的定义与式2c和式2d相同；
156、n和m独立地选自1、2和3；
157、r28、r29和r30独立地选自氢、卤素、任选取代的c1-c8烷基、任选取代的c1-c8烷氧基c1-c8烷基、任选取代的c1-c8烷基氨基c1-c8烷基、任选取代的c3-c10环烷基、任选取代的3元至20元杂环基、任选取代的c2-c8烯基、任选取代的c2-c8炔基、任选取代的芳基、和任选取代的杂芳基；或
158、r29和r30与它们所连接的原子一起形成任选取代的3元至20元环烷基环或杂环基环；和
159、r15和r16、r16和r17与它们所连接的原子一起形成任选取代的4元至20元环烷基环或杂环基环。
160、在实施方案中，(hpk1)配体包括根据式2o或式2p的部分：
161、
162、其中
163、二价化合物的“连接基团”部分连接至z；
164、r1、r2、r3、r5、r15、r16、r17和r18的定义与式2c和式2d相同；
165、w、q和z在每次出现时独立地选自空、co、co2、ch2、nh、nh-co、co-nh、ch2-nh-co、ch2-co-nh、nh-co-ch2、co-nh-ch2、ch2-nh-ch2-co-nh、ch2-nh-ch2-nh-co、-co-nh、co-nh-ch2-nh-ch2、ch2-nh-ch2、cr35r36、c(o)nr35、c(s)nr35、o、s、so、so2、so2nr35、nr35、nr35co、nr35conr36、nr35c(s)、任选取代的c1-c8烷基、任选取代的c1-c8烷氧基、任选取代的c1-c8烷氧基c1-c8烷基、任选取代的c1-c8卤代烷基、任选取代的c1-c8羟基烷基、任选取代的c2-c8烯基、任选取代的c2-c8炔基、任选取代的3元至8元环烷基、任选取代的c3-c8环烷氧基、任选取代的3元至8元杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的c3-c13稠合的环烷基、任选取代的c3-c13稠合的杂环基、任选取代的c3-c13桥连的环烷基、任选取代的c3-c13桥连的杂环基、任选取代的c3-c13螺环烷基、和任选取代的c3-c13螺杂环基，其中
166、r35和r36独立地选自氢、任选取代的c1-c8烷基、任选取代的3元至8元环烷基、任选取代的c3-c8环烷氧基、任选取代的3元至8元杂环基、任选取代的c1-c8烷氧基、任选取代的c1-c8烷氧基烷基、任选取代的c1-c8卤代烷基、任选取代的c1-c8羟基烷基、任选取代的c1-c8烷基氨基、和任选取代的c1-c8烷基氨基c1-c8烷基；
167、r31、r32、r33和r34独立地选自氢、卤素、任选取代的c1-c8烷基、任选取代的c1-c8烷氧基c1-c8烷基、任选取代的c1-c8烷基氨基c1-c8烷基、任选取代的c3-c10环烷基、任选取代的3元至20元杂环基、任选取代的c2-c8烯基、任选取代的c2-c8炔基、任选取代的芳基、和任选取代的杂芳基；或
168、r31和r32、r33和r34与它们所连接的原子一起形成任选取代的3元至20元环烷基环或杂环基环；
169、r15和r16、r16和r17与它们所连接的原子一起形成任选取代的4元至20元环烷基环或杂环基环；和
170、m、n独立地选自0、1、2、3和4。
171、在实施方案中，(hpk1)配体包括根据式3的部分：
172、
173、式3
174、其中
175、二价化合物的“连接基团”部分独立地连接至r1或r3；
176、x选自cr2或n；
177、r1和r3独立地选自空、氢、c(o)r6、c(o)or6、c(o)nr6r7、s(o)r6、s(o)2r6、s(o)2nr6r7、nr8c(o)or6、nr8c(o)r6、nr8c(o)nr6r7、nr8s(o)r6、nr8s(o)2r6、nr8s(o)2nr6r7、任选取代的c1-c8烷基、任选取代的c2-c8烯基、任选取代的c2-c8炔基、任选取代的c1-c8烷氧基、任选取代的c1-c8烷氧基c1-c8烷基、任选取代的c1-c8烷基氨基c1-c8烷基、任选取代的3元至8元环烷基、任选取代的c3-c8环烷氧基、任选取代的3元至8元杂环基、任选取代的芳基、和任选取代的杂芳基；其中
178、r6为空或二价部分，所述二价部分选自任选取代的c1-c8烷基、任选取代的c2-c8烯基、任选取代的c2-c8炔基、任选取代的c1-c8烷氧基、任选取代的c1-c8烷氧基c1-c8烷基、任选取代的c1-c8烷基氨基c1-c8烷基、任选取代的3元至8元环烷基、任选取代的c3-c8环烷氧基、任选取代的3元至8元杂环基、任选取代的芳基、和任选取代的杂芳基；
179、r7和r8独立地选自氢、任选取代的c1-c8烷基、任选取代的c1-c8烷氧基c1-c8烷基、任选取代的c1-c8烷基氨基c1-c8烷基、任选取代的c3-c10环烷基、任选取代的3元至20元杂环基、任选取代的c2-c8烯基、任选取代的c2-c8炔基、任选取代的芳基、和任选取代的杂芳基；或
180、r6和r7与它们所连接的原子一起形成任选取代的3元至20元环烷基环或杂环基环；
181、r2独立地选自氢、卤素、氧代基、cn、no2、or9、sr9、nr9r10、c(o)r9、c(o)or9、c(o)nr9r10、s(o)r9、s(o)2r9、s(o)2nr9r10、nr11c(o)or9、nr11c(o)r9、nr11c(o)nr9r10、nr11s(o)r9、nr11s(o)2r9、nr11s(o)2nr9r10、任选取代的c1-c8烷基、任选取代的c2-c8烯基、任选取代的c2-c8炔基、任选取代的c1-c8烷氧基、任选取代的c1-c8烷氧基c1-c8烷基、任选取代的c1-c8烷基氨基c1-c8烷基、任选取代的3元至8元环烷基、任选取代的c3-c8环烷氧基、任选取代的3元至8元杂环基、任选取代的芳基、和任选取代的杂芳基；其中
182、r9、r10和r11独立地选自氢、任选取代的c1-c8烷基、任选取代的c1-c8烷氧基c1-c8烷基、任选取代的c1-c8烷基氨基c1-c8烷基、任选取代的c3-c10环烷基、任选取代的3元至20元杂环基、任选取代的c2-c8烯基、任选取代的c2-c8炔基、任选取代的芳基、和任选取代的杂芳基；或
183、r9和r10、r9和r11、r10和r11与它们所连接的原子一起形成任选取代的3元至20元环烷基环或杂环基环。
184、在实施方案中，(hpk1)配体包括根据式3a的部分：
185、
186、式3a
187、其中
188、二价化合物的“连接基团”部分独立地连接至r1或r3；
189、x选自cr2或n；
190、r1和r2的定义与式3相同；
191、ar选自空、芳基和杂芳基，其各自被r3取代并且任选地被独立地选自以下取代基中的一个或多个取代基取代：氢、卤素、氧代基、cn、no2、or12、sr12、nr12r13、ocor12、oco2r12、oconr12r13、cor12、co2r12、conr12r13、sor12、so2r12、so2nr12r13、nr14co2r12、nr14cor12、nr14c(o)nr12r13、nr14sor12、nr14so2r12、nr14so2nr12r13、任选取代的c1-c8烷基、任选取代的c2-c8烯基、任选取代的c2-c8炔基、任选取代的c1-c8烷氧基、任选取代的c1-c8烷氧基c1-c8烷基、任选取代的c1-c8烷基氨基c1-c8烷基、任选取代的3元至8元环烷基、任选取代的c3-c8环烷氧基、任选取代的4元至8元杂环基、任选取代的芳基、和任选取代的杂芳基；其中
192、r12、r13和r14独立地选自氢、任选取代的c1-c8烷基、任选取代的c2-c8烯基、任选取代的c2-c8炔基、任选取代的c1-c8烷氧基、任选取代的c1-c8烷氧基c1-c8烷基、任选取代的c1-c8烷基氨基c1-c8烷基、任选取代的3元至8元环烷基、任选取代的c3-c8环烷氧基、任选取代的4元至8元杂环基、任选取代的芳基、和任选取代的杂芳基；或
193、r12和r13、r12和r14与它们所连接的原子一起形成4元至20元杂环基环；
194、r3选自空、or15、sr15、nr15r16、oc(o)r15、oc(o)or15、oconr15r16、c(o)r15、c(o)or15、conr15r16、s(o)r15、s(o)2r15、so2nr15r16、nr17c(o)or15、nr17c(o)r15、nr17c(o)nr15r16、nr14s(o)r15、nr17s(o)2r15、nr17s(o)2nr15r16、任选取代的c1-c8亚烷基、任选取代的c2-c8亚烯基、任选取代的c2-c8亚炔基、任选取代的c3-c8亚环烷基、任选取代的3元至8元亚杂环基、任选取代的芳基、和任选取代的杂芳基；其中
195、r15为空或二价部分，所述二价部分选自任选取代的c1-c8亚烷基、任选取代的c2-c8亚烯基、任选取代的c2-c8亚炔基、任选取代的c3-c8亚环烷基、任选取代的3元至8元亚杂环基、任选取代的芳基、和任选取代的杂芳基；
196、r16和r17独立地选自任选取代的c1-c8烷基、任选取代的c1-c8烷氧基c1-c8烷基、任选取代的c1-c8烷基氨基c1-c8烷基、任选取代的c3-c8环烷基、任选取代的3元至8元杂环基、任选取代的c2-c8烯基、任选取代的c2-c8炔基、任选取代的芳基、和任选取代的杂芳基；或
197、r15和r16、r15和r17、r16和r17与它们所连接的原子一起形成3元至20元环烷基环或杂环基环。
198、在实施方案中，(hpk1)配体包括根据式3b的部分：
199、
200、式3b
201、其中
202、二价化合物的“连接基团”部分独立地连接至r1或r3；
203、x选自cr2或n；
204、r1、r2和r3的定义与式3相同；
205、每个r4独立地选自空、氢、卤素、氧代基、cn、no2、or18、sr18、nr18r19、ocor18、oco2r18、oconr18r19、cor18、co2r18、conr18r19、sor18、so2r18、so2nr18r19、nr20co2r18、nr20cor18、nr20c(o)nr18r19、nr20sor18、nr20so2r18、nr7so2nr5r6、任选取代的c1-c8烷基、任选取代的c2-c8烯基、任选取代的c2-c8炔基、任选取代的c1-c8烷氧基、任选取代的c1-c8烷氧基c1-c8烷基、任选取代的c1-c8烷基氨基c1-c8烷基、任选取代的3元至8元环烷基、任选取代的c3-c8环烷氧基、任选取代的4元至8元杂环基、任选取代的芳基、和任选取代的杂芳基；其中
206、r18、r19和r20独立地选自氢、任选取代的c1-c8烷基、任选取代的c2-c8烯基、任选取代的c2-c8炔基、任选取代的c1-c8烷氧基、任选取代的c1-c8烷氧基c1-c8烷基、任选取代的c1-c8烷基氨基c1-c8烷基、任选取代的3元至8元环烷基、任选取代的c3-c8环烷氧基、任选取代的4元至8元杂环基、任选取代的芳基、和任选取代的杂芳基；或
207、r18和r19、r18和r20与它们所连接的原子一起形成4元至20元杂环基环；和
208、n独立地选自0、1、2、3、4和5。
209、在实施方案中，(hpk1)配体包括根据式3c、式3d和式3e的部分：
210、
211、其中
212、二价化合物的“连接基团”部分独立地连接至r1或r3；
213、x选自cr2或n；
214、r1、r2、r3和r4的定义与式3b相同；
215、r5在每次出现时独立地选自氢、c(o)r21、c(o)or21、c(o)nr21r22、s(o)r21、s(o)2r21、s(o)2nr21r22、nr23c(o)or21、nr23c(o)r21、nr23c(o)nr21r22、nr23s(o)r21、nr23s(o)2r21、nr23s(o)2nr21r22、任选取代的c1-c8烷基、任选取代的c2-c8烯基、任选取代的c2-c8炔基、任选取代的c1-c8烷氧基、任选取代的c1-c8烷氧基c1-c8烷基、任选取代的c1-c8烷基氨基c1-c8烷基、任选取代的3元至8元环烷基、任选取代的c3-c8环烷氧基、任选取代的3元至8元杂环基、任选取代的芳基、和任选取代的杂芳基；其中
216、r21、r22和r23独立地选自氢、任选取代的c1-c8烷基、任选取代的c2-c8烯基、任选取代的c2-c8炔基、任选取代的c1-c8烷氧基、任选取代的c1-c8烷氧基c1-c8烷基、任选取代的c1-c8烷基氨基c1-c8烷基、任选取代的3元至8元环烷基、任选取代的c3-c8环烷氧基、任选取代的4元至8元杂环基、任选取代的芳基、和任选取代的杂芳基；或
217、r21和r22、r21和r23与它们所连接的原子一起形成3元至20元杂环基环；和
218、n独立地选自0、1、2、3、4和5。
219、在实施方案中，(hpk1)配体包括根据式3f或式3g的部分：
220、
221、其中
222、二价化合物的“连接基团”部分独立地连接至r3或者独立地连接至一个r1；
223、x选自cr2或n；
224、r1、r2、r3和r4的定义与式3b相同。
225、ar选自空、芳基和杂芳基，其各自被r1取代；
226、n和m独立地选自0、1、2、3、4和5。
227、在实施方案中，(hpk1)配体包括根据式3h或式3k的部分：
228、
229、其中
230、二价化合物的“连接基团”部分独立地连接至r1或r3；
231、x选自cr2或n；
232、r1、r2、r3、r4和r5的定义与式3c、式3d、式3e相同；
233、ar选自空、芳基和杂芳基，其各自被r1取代；
234、n和m独立地选自0、1、2、3、4和5。
235、在实施方案中，(hpk1)配体包括根据式3l的部分：
236、
237、式3l
238、其中
239、二价化合物的“连接基团”部分独立地连接至r1或r3；
240、x选自cr2或n；
241、r1、r2、r3和r4的定义与式3b相同；
242、ar选自空、芳基和杂芳基；
243、n独立地选自0、1、2、3、4和5；
244、y、z在每次出现时独立地选自空、co、co2、ch2、cr24r25、c(o)nr24、c(s)nr24、o、s、so、so2、so2nr24、nr24、nr24co、nr24conr24、nr24c(s)、任选取代的c1-c8烷基、任选取代的c1-c8烷氧基、任选取代的c1-c8烷氧基c1-c8烷基、任选取代的c1-c8卤代烷基、任选取代的c1-c8羟基烷基、任选取代的c2-c8烯基、任选取代的c2-c8炔基、任选取代的3元至8元环烷基、任选取代的c3-c8环烷氧基、任选取代的3元至8元杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的c3-c13稠合的环烷基、任选取代的c3-c13稠合的杂环基、任选取代的c3-c13桥连的环烷基、任选取代的c3-c13桥连的杂环基、任选取代的c3-c13螺环烷基、和任选取代的c3-c13螺杂环基；其中
245、r24和r25独立地选自氢、任选取代的c1-c8烷基、任选取代的3元至8元环烷基、任选取代的c3-c8环烷氧基、任选取代的3元至8元杂环基、任选取代的c1-c8烷氧基、任选取代的c1-c8烷氧基烷基、任选取代的c1-c8卤代烷基、任选取代的c1-c8羟基烷基、任选取代的c1-c8烷基氨基、和任选取代的c1-c8烷基氨基c1-c8烷基；
246、w在每次出现时独立地选自空、co、ch2、(ch2)mcr26r27、(cr26r27)m、so、so2，
247、其中
248、r26和r27独立地选自氢、任选取代的c1-c8烷基、任选取代的3元至8元环烷基、任选取代的c3-c8环烷氧基、任选取代的3元至8元杂环基、任选取代的c1-c8烷氧基、任选取代的c1-c8烷氧基烷基、任选取代的c1-c8卤代烷基、任选取代的c1-c8羟基烷基、任选取代的c1-c8烷基氨基、和任选取代的c1-c8烷基氨基c1-c8烷基；
249、和
250、m＝0-5。
251、在实施方案中，(hpk1)配体包括根据式3m的部分：
252、
253、式3m
254、其中
255、二价化合物的“连接基团”部分独立地连接至r1或r3；
256、x选自cr2或n；
257、w、r1、r2、r3和r4的定义与式3l相同。
258、n独立地选自0、1、2、3、4和5。
259、在实施方案中，(hpk1)配体包括根据式4的部分：
260、
261、式4
262、其中
263、二价化合物的“连接基团”部分连接至r3；
264、x选自cr2或n；
265、y选自cr7或n；
266、每个r1独立地选自空、氢、卤素、氧代基、cn、no2、or8、sr8、nr8r9、ocor8、oco2r8、oconr8r9、cor8、co2r8、conr8r9、sor8、so2r8、so2nr8r9、nr10co2r8、nr10cor8、nr10c(o)nr8r9、nr10sor8、nr10so2r8、nr10so2nr8r9、任选取代的c1-c8烷基、任选取代的c2-c8烯基、任选取代的c2-c8炔基、任选取代的c1-c8烷氧基、任选取代的c1-c8烷氧基c1-c8烷基、任选取代的c1-c8烷基氨基c1-c8烷基、任选取代的3元至8元环烷基、任选取代的c3-c8环烷氧基、任选取代的4元至8元杂环基、任选取代的芳基、和任选取代的杂芳基；其中
267、r8、r9和r10独立地选自氢、任选取代的c1-c8烷基、任选取代的c2-c8烯基、任选取代的c2-c8炔基、任选取代的c1-c8烷氧基、任选取代的c1-c8烷氧基c1-c8烷基、任选取代的c1-c8烷基氨基c1-c8烷基、任选取代的3元至8元环烷基、任选取代的c3-c8环烷氧基、任选取代的4元至8元杂环基、任选取代的芳基、和任选取代的杂芳基；或
268、r8和r9、r8和r10与它们所连接的原子一起形成4元至20元杂环基环；和
269、n独立地选自0、1、2、3、4和5；
270、r2和r7独立地选自氢、卤素、氧代基、cn、no2、or11、sr11、nr11r12、c(o)r11、c(o)or11、c(o)nr11r12、s(o)r11、s(o)2r11、s(o)2nr11r12、nr13c(o)or10、nr13c(o)r11、nr13c(o)nr11r12、nr13s(o)r11、nr13s(o)2r11、nr13s(o)2nr11r12、任选取代的c1-c8烷基、任选取代的c2-c8烯基、任选取代的c2-c8炔基、任选取代的c1-c8烷氧基、任选取代的c1-c8烷氧基c1-c8烷基、任选取代的c1-c8烷基氨基c1-c8烷基、任选取代的3元至8元环烷基、任选取代的c3-c8环烷氧基、任选取代的3元至8元杂环基、任选取代的芳基、和任选取代的杂芳基；其中
271、r11、r12和r13独立地选自氢、任选取代的c1-c8烷基、任选取代的c1-c8烷氧基c1-c8烷基、任选取代的c1-c8烷基氨基c1-c8烷基、任选取代的c3-c10环烷基、任选取代的3元至20元杂环基、任选取代的c2-c8烯基、任选取代的c2-c8炔基、任选取代的芳基、和任选取代的杂芳基；或
272、r11和r12、r11和r13、r12和r13与它们所连接的原子一起形成任选取代的3元至20元环烷基环或杂环基环；
273、r3选自空、氢、c(o)r14、c(o)or14、c(o)nr14r15、s(o)r14、s(o)2r14、s(o)2nr14r15、nr16c(o)or14、nr16c(o)r14、nr16c(o)nr14r15、nr16s(o)r14、nr16s(o)2r14、nr16s(o)2nr14r15、任选取代的c1-c8烷基、任选取代的c2-c8烯基、任选取代的c2-c8炔基、任选取代的c1-c8烷氧基、任选取代的c1-c8烷氧基c1-c8烷基、任选取代的c1-c8烷基氨基c1-c8烷基、任选取代的3元至8元环烷基、任选取代的c3-c8环烷氧基、任选取代的3元至8元杂环基、任选取代的芳基、和任选取代的杂芳基；其中
274、r14为空或二价部分，所述二价部分选自任选取代的c1-c8烷基、任选取代的c2-c8烯基、任选取代的c2-c8炔基、任选取代的c1-c8烷氧基、任选取代的c1-c8烷氧基c1-c8烷基、任选取代的c1-c8烷基氨基c1-c8烷基、任选取代的3元至8元环烷基、任选取代的c3-c8环烷氧基、任选取代的3元至8元杂环基、任选取代的芳基、和任选取代的杂芳基；
275、r15和r16独立地选自氢、任选取代的c1-c8烷基、任选取代的c1-c8烷氧基c1-c8烷基、任选取代的c1-c8烷基氨基c1-c8烷基、任选取代的c3-c10环烷基、任选取代的3元至20元杂环基、任选取代的c2-c8烯基、任选取代的c2-c8炔基、任选取代的芳基、和任选取代的杂芳基；或
276、r14和r15与它们所连接的原子一起形成任选取代的3元至20元环烷基环或杂环基环；
277、r4、r5和r6独立地选自氢、卤素、氧代基、cn、no2、or17、sr17、nr18r19、ocor17、oco2r17、oconr18r19、cor17、co2r17、conr18r19、sor17、so2r17、so2nr18r19、nr17co2r18、nr17cor18、nr17c(o)nr18r19、nr17sor18、nr17so2r18、nr17so2nr18r19、任选取代的c1-c8烷基、任选取代的c2-c8烯基、任选取代的c2-c8炔基、任选取代的c1-c8烷氧基、任选取代的c1-c8烷氧基c1-c8烷基、任选取代的c1-c8烷基氨基c1-c8烷基、任选取代的3元至8元环烷基、任选取代的c3-c8环烷氧基、任选取代的4元至8元杂环基、任选取代的芳基、和任选取代的杂芳基；其中
278、r17、r18和r19独立地选自氢、任选取代的c1-c8烷基、任选取代的c2-c8烯基、任选取代的c2-c8炔基、任选取代的c1-c8烷氧基、任选取代的c1-c8烷氧基c1-c8烷基、任选取代的c1-c8烷基氨基c1-c8烷基、任选取代的3元至8元环烷基、任选取代的c3-c8环烷氧基、任选取代的4元至8元杂环基、任选取代的芳基、和任选取代的杂芳基；或
279、r17和r18、r18和r19与它们所连接的原子一起形成3元至20元杂环基环。
280、在实施方案中，(hpk1)配体包括根据式4a的部分：
281、
282、式4a
283、其中
284、二价化合物的“连接基团”部分连接至r3；
285、x选自cr2或n；
286、y选自cr7或n；
287、r1、r2、r3、r4、r5、r6和r7的定义与式4相同。
288、在实施方案中，(hpk1)配体包括根据式4b的部分：
289、
290、式4b
291、其中
292、二价化合物的“连接基团”部分连接至r3；
293、x选自cr2或n；
294、y选自cr7或n；和
295、r2、r3、r4、r5和r7的定义与式4相同。
296、在实施方案中，(hpk1)配体包括根据式5的部分：
297、
298、式5
299、其中
300、二价化合物的“连接基团”部分独立地连接至r3或r7；
301、x选自cr2或n；
302、每个r1独立地选自空、氢、卤素、氧代基、cn、no2、or8、sr8、nr8r9、ocor8、oco2r8、oconr8r9、cor8、co2r8、conr8r9、sor8、so2r8、so2nr8r9、nr10co2r8、nr10cor8、nr10c(o)nr8r9、nr10sor8、nr10so2r8、nr10so2nr8r9、任选取代的c1-c8烷基、任选取代的c2-c8烯基、任选取代的c2-c8炔基、任选取代的c1-c8烷氧基、任选取代的c1-c8烷氧基c1-c8烷基、任选取代的c1-c8烷基氨基c1-c8烷基、任选取代的3元至8元环烷基、任选取代的c3-c8环烷氧基、任选取代的4元至8元杂环基、任选取代的芳基、和任选取代的杂芳基；其中
303、r8、r9和r10独立地选自氢、任选取代的c1-c8烷基、任选取代的c2-c8烯基、任选取代的c2-c8炔基、任选取代的c1-c8烷氧基、任选取代的c1-c8烷氧基c1-c8烷基、任选取代的c1-c8烷基氨基c1-c8烷基、任选取代的3元至8元环烷基、任选取代的c3-c8环烷氧基、任选取代的4元至8元杂环基、任选取代的芳基、和任选取代的杂芳基；或
304、r8和r9、r8和r10与它们所连接的原子一起形成4元至20元杂环基环；和
305、n独立地选自0、1、2、3、4和5；
306、r2选自氢、卤素、氧代基、cn、no2、or11、sr11、nr11r12、c(o)r11、c(o)or11、c(o)nr11r12、s(o)r11、s(o)2r11、s(o)2nr11r12、nr13c(o)or10、nr13c(o)r11、nr13c(o)nr11r12、nr13s(o)r11、nr13s(o)2r11、nr13s(o)2nr11r12、任选取代的c1-c8烷基、任选取代的c2-c8烯基、任选取代的c2-c8炔基、任选取代的c1-c8烷氧基、任选取代的c1-c8烷氧基c1-c8烷基、任选取代的c1-c8烷基氨基c1-c8烷基、任选取代的3元至8元环烷基、任选取代的c3-c8环烷氧基、任选取代的3元至8元杂环基、任选取代的芳基、和任选取代的杂芳基；其中
307、r11、r12和r13独立地选自氢、任选取代的c1-c8烷基、任选取代的c1-c8烷氧基c1-c8烷基、任选取代的c1-c8烷基氨基c1-c8烷基、任选取代的c3-c10环烷基、任选取代的3元至20元杂环基、任选取代的c2-c8烯基、任选取代的c2-c8炔基、任选取代的芳基、和任选取代的杂芳基；或
308、r11和r12、r11和r13、r12和r13与它们所连接的原子一起形成任选取代的3元至20元环烷基环或杂环基环；
309、r3和r7独立地选自空、氢、c(o)r14、c(o)or14、c(o)nr14r15、s(o)r14、s(o)2r14、s(o)2nr14r15、nr16c(o)or14、nr16c(o)r14、nr16c(o)nr14r15、nr16s(o)r14、nr16s(o)2r14、nr16s(o)2nr14r15、任选取代的c1-c8烷基、任选取代的c2-c8烯基、任选取代的c2-c8炔基、任选取代的c1-c8烷氧基、任选取代的c1-c8烷氧基c1-c8烷基、任选取代的c1-c8烷基氨基c1-c8烷基、任选取代的3元至8元环烷基、任选取代的c3-c8环烷氧基、任选取代的3元至8元杂环基、任选取代的芳基、和任选取代的杂芳基；其中
310、r14为空或二价部分，所述二价部分选自任选取代的c1-c8烷基、任选取代的c2-c8烯基、任选取代的c2-c8炔基、任选取代的c1-c8烷氧基、任选取代的c1-c8烷氧基c1-c8烷基、任选取代的c1-c8烷基氨基c1-c8烷基、任选取代的3元至8元环烷基、任选取代的c3-c8环烷氧基、任选取代的3元至8元杂环基、任选取代的芳基、和任选取代的杂芳基；
311、r15和r16独立地选自氢、任选取代的c1-c8烷基、任选取代的c1-c8烷氧基c1-c8烷基、任选取代的c1-c8烷基氨基c1-c8烷基、任选取代的c3-c10环烷基、任选取代的3元至20元杂环基、任选取代的c2-c8烯基、任选取代的c2-c8炔基、任选取代的芳基、和任选取代的杂芳基；或
312、r14和r15与它们所连接的原子一起形成任选取代的3元至20元环烷基环或杂环基环；
313、r4、r5和r6独立地选自氢、卤素、氧代基、cn、no2、or17、sr17、nr18r19、ocor17、oco2r17、oconr18r19、cor17、co2r17、conr18r19、sor17、so2r17、so2nr18r19、nr17co2r18、nr17cor18、nr17c(o)nr18r19、nr17sor18、nr17so2r18、nr17so2nr18r19、任选取代的c1-c8烷基、任选取代的c2-c8烯基、任选取代的c2-c8炔基、任选取代的c1-c8烷氧基、任选取代的c1-c8烷氧基c1-c8烷基、任选取代的c1-c8烷基氨基c1-c8烷基、任选取代的3元至8元环烷基、任选取代的c3-c8环烷氧基、任选取代的4元至8元杂环基、任选取代的芳基、和任选取代的杂芳基；其中
314、r17、r18和r19独立地选自氢、任选取代的c1-c8烷基、任选取代的c2-c8烯基、任选取代的c2-c8炔基、任选取代的c1-c8烷氧基、任选取代的c1-c8烷氧基c1-c8烷基、任选取代的c1-c8烷基氨基c1-c8烷基、任选取代的3元至8元环烷基、任选取代的c3-c8环烷氧基、任选取代的4元至8元杂环基、任选取代的芳基、和任选取代的杂芳基；或
315、r17和r18、r18和r19与它们所连接的原子一起形成3元至20元杂环基环。
316、在实施方案中，(hpk1)配体包括根据式6的部分：
317、
318、式6
319、其中
320、二价化合物的“连接基团”部分独立地连接至r3或r8；
321、x选自cr2或n；
322、y选自cr6或n；
323、z选自cr7或n或s；
324、每个r1独立地选自空、氢、卤素、氧代基、cn、no2、or9、sr9、nr9r10、ocor9、oco2r9、oconr9r10、cor9、co2r9、conr9r10、sor9、so2r9、so2nr9r10、nr11co2r9、nr11cor9、nr11c(o)nr9r10、nr11sor9、nr11so2r9、nr11so2nr9r10、任选取代的c1-c8烷基、任选取代的c2-c8烯基、任选取代的c2-c8炔基、任选取代的c1-c8烷氧基、任选取代的c1-c8烷氧基c1-c8烷基、任选取代的c1-c8烷基氨基c1-c8烷基、任选取代的3元至8元环烷基、任选取代的c3-c8环烷氧基、任选取代的4元至8元杂环基、任选取代的芳基、和任选取代的杂芳基；其中
325、r9、r10和r11独立地选自氢、任选取代的c1-c8烷基、任选取代的c2-c8烯基、任选取代的c2-c8炔基、任选取代的c1-c8烷氧基、任选取代的c1-c8烷氧基c1-c8烷基、任选取代的c1-c8烷基氨基c1-c8烷基、任选取代的3元至8元环烷基、任选取代的c3-c8环烷氧基、任选取代的4元至8元杂环基、任选取代的芳基、和任选取代的杂芳基；或
326、r9和r10、r9和r11与它们所连接的原子一起形成4元至20元杂环基环；和
327、n独立地选自0、1、2、3、4和5；
328、r2、r6和r7独立地选自氢、卤素、氧代基、cn、no2、or12、sr12、nr12r13、c(o)r12、c(o)or12、c(o)nr12r13、s(o)r12、s(o)2r12、s(o)2nr12r13、nr14c(o)or11、nr14c(o)r12、nr14c(o)nr12r13、nr14s(o)r12、nr14s(o)2r12、nr14s(o)2nr12r13、任选取代的c1-c8烷基、任选取代的c2-c8烯基、任选取代的c2-c8炔基、任选取代的c1-c8烷氧基、任选取代的c1-c8烷氧基c1-c8烷基、任选取代的c1-c8烷基氨基c1-c8烷基、任选取代的3元至8元环烷基、任选取代的c3-c8环烷氧基、任选取代的3元至8元杂环基、任选取代的芳基、和任选取代的杂芳基；其中
329、r12、r13和r14独立地选自氢、任选取代的c1-c8烷基、任选取代的c1-c8烷氧基c1-c8烷基、任选取代的c1-c8烷基氨基c1-c8烷基、任选取代的c3-c10环烷基、任选取代的3元至20元杂环基、任选取代的c2-c8烯基、任选取代的c2-c8炔基、任选取代的芳基、和任选取代的杂芳基；或
330、r12和r13、r12和r14、r13和r14与它们所连接的原子一起形成任选取代的3元至20元环烷基环或杂环基环；
331、r3和r8独立地选自空、氢、c(o)r15、c(o)or15、c(o)nr15r16、s(o)r15、s(o)2r15、s(o)2nr15r16、nr17c(o)or15、nr16c(o)r15、nr17c(o)nr15r16、nr17s(o)r15、nr17s(o)2r15、nr17s(o)2nr15r16、任选取代的c1-c8烷基、任选取代的c2-c8烯基、任选取代的c2-c8炔基、任选取代的c1-c8烷氧基、任选取代的c1-c8烷氧基c1-c8烷基、任选取代的c1-c8烷基氨基c1-c8烷基、任选取代的3元至8元环烷基、任选取代的c3-c8环烷氧基、任选取代的3元至8元杂环基、任选取代的芳基、和任选取代的杂芳基；其中
332、r15为空或二价部分，所述二价部分选自任选取代的c1-c8烷基、任选取代的c2-c8烯基、任选取代的c2-c8炔基、任选取代的c1-c8烷氧基、任选取代的c1-c8烷氧基c1-c8烷基、任选取代的c1-c8烷基氨基c1-c8烷基、任选取代的3元至8元环烷基、任选取代的c3-c8环烷氧基、任选取代的3元至8元杂环基、任选取代的芳基、和任选取代的杂芳基；
333、r16和r17独立地选自氢、任选取代的c1-c8烷基、任选取代的c1-c8烷氧基c1-c8烷基、任选取代的c1-c8烷基氨基c1-c8烷基、任选取代的c3-c10环烷基、任选取代的3元至20元杂环基、任选取代的c2-c8烯基、任选取代的c2-c8炔基、任选取代的芳基、和任选取代的杂芳基；或
334、r15和r16与它们所连接的原子一起形成任选取代的3元至20元环烷基环或杂环基环；
335、r4和r5独立地选自氢、卤素、氧代基、cn、no2、or18、sr18、nr19r20、ocor18、oco2r18、oconr19r20、cor18、co2r18、conr19r20、sor18、so2r18、so2nr19r20、nr18co2r19、nr18cor19、nr18c(o)nr19r20、nr18sor19、nr18so2r19、nr19so2nr19r20、任选取代的c1-c8烷基、任选取代的c2-c8烯基、任选取代的c2-c8炔基、任选取代的c1-c8烷氧基、任选取代的c1-c8烷氧基c1-c8烷基、任选取代的c1-c8烷基氨基c1-c8烷基、任选取代的3元至8元环烷基、任选取代的c3-c8环烷氧基、任选取代的4元至8元杂环基、任选取代的芳基、和任选取代的杂芳基；其中
336、r18、r19和r20独立地选自氢、任选取代的c1-c8烷基、任选取代的c2-c8烯基、任选取代的c2-c8炔基、任选取代的c1-c8烷氧基、任选取代的c1-c8烷氧基c1-c8烷基、任选取代的c1-c8烷基氨基c1-c8烷基、任选取代的3元至8元环烷基、任选取代的c3-c8环烷氧基、任选取代的4元至8元杂环基、任选取代的芳基、和任选取代的杂芳基；或
337、r18和r19、r19和r20与它们所连接的原子一起形成3元至20元杂环基环。
338、在实施方案中，(hpk1)配体包括根据式7的部分：
339、
340、式7
341、其中
342、二价化合物的“连接基团”部分独立地连接至r2或r5；
343、x选自cr3或n；
344、r1和r4各自独立地选自空、氢、卤素、氧代基、cn、no2、or6、sr6、nr6r7、ocor6、oco2r6、oconr6r7、cor6、co2r6、conr6r7、sor6、so2r6、so2nr6r7、nr8co2r6、nr8cor6、nr8c(o)nr6r7、nr8sor6、nr8so2r6、nr8so2nr6r7、任选取代的c1-c8烷基、任选取代的c2-c8烯基、任选取代的c2-c8炔基、任选取代的c1-c8烷氧基、任选取代的c1-c8烷氧基c1-c8烷基、任选取代的c1-c8烷基氨基c1-c8烷基、任选取代的3元至8元环烷基、任选取代的c3-c8环烷氧基、任选取代的4元至8元杂环基、任选取代的芳基、和任选取代的杂芳基；其中
345、r6、r7和r8独立地选自氢、任选取代的c1-c8烷基、任选取代的c2-c8烯基、任选取代的c2-c8炔基、任选取代的c1-c8烷氧基、任选取代的c1-c8烷氧基c1-c8烷基、任选取代的c1-c8烷基氨基c1-c8烷基、任选取代的3元至8元环烷基、任选取代的c3-c8环烷氧基、任选取代的4元至8元杂环基、任选取代的芳基、和任选取代的杂芳基；或
346、r6和r7、r6和r8与它们所连接的原子一起形成4元至20元杂环基环；和
347、n独立地选自0、1、2、3、4和5；
348、r2和r5独立地选自空、氢、c(o)r12、c(o)or12、c(o)nr12r13、s(o)r12、s(o)2r12、s(o)2nr12r13、nr14c(o)or12、nr13c(o)r12、nr14c(o)nr12r13、nr14s(o)r12、nr14s(o)2r12、nr14s(o)2nr12r13、任选取代的c1-c8烷基、任选取代的c2-c8烯基、任选取代的c2-c8炔基、任选取代的c1-c8烷氧基、任选取代的c1-c8烷氧基c1-c8烷基、任选取代的c1-c8烷基氨基c1-c8烷基、任选取代的3元至8元环烷基、任选取代的c3-c8环烷氧基、任选取代的3元至8元杂环基、任选取代的芳基、和任选取代的杂芳基；其中
349、r12为空或二价部分，所述二价部分选自任选取代的c1-c8烷基、任选取代的c2-c8烯基、任选取代的c2-c8炔基、任选取代的c1-c8烷氧基、任选取代的c1-c8烷氧基c1-c8烷基、任选取代的c1-c8烷基氨基c1-c8烷基、任选取代的3元至8元环烷基、任选取代的c3-c8环烷氧基、任选取代的3元至8元杂环基、任选取代的芳基、和任选取代的杂芳基；
350、r13和r14独立地选自氢、任选取代的c1-c8烷基、任选取代的c1-c8烷氧基c1-c8烷基、任选取代的c1-c8烷基氨基c1-c8烷基、任选取代的c3-c10环烷基、任选取代的3元至20元杂环基、任选取代的c2-c8烯基、任选取代的c2-c8炔基、任选取代的芳基、和任选取代的杂芳基；或
351、r12和r13与它们所连接的原子一起形成任选取代的3元至20元环烷基环或杂环基环；
352、r3选自氢、卤素、氧代基、cn、no2、or14、sr14、nr14r15、c(o)r14、c(o)or14、c(o)nr14r15、s(o)r14、s(o)2r14、s(o)2nr14r15、nr16c(o)or14、nr16c(o)r14、nr16c(o)nr14r15、nr16s(o)r14、nr16s(o)2r14、nr16s(o)2nr14r15、任选取代的c1-c8烷基、任选取代的c2-c8烯基、任选取代的c2-c8炔基、任选取代的c1-c8烷氧基、任选取代的c1-c8烷氧基c1-c8烷基、任选取代的c1-c8烷基氨基c1-c8烷基、任选取代的3元至8元环烷基、任选取代的c3-c8环烷氧基、任选取代的3元至8元杂环基、任选取代的芳基、和任选取代的杂芳基；其中
353、r14、r15和r16独立地选自氢、任选取代的c1-c8烷基、任选取代的c1-c8烷氧基c1-c8烷基、任选取代的c1-c8烷基氨基c1-c8烷基、任选取代的c3-c10环烷基、任选取代的3元至20元杂环基、任选取代的c2-c8烯基、任选取代的c2-c8炔基、任选取代的芳基、和任选取代的杂芳基；或
354、r14和r15、r14和r16、r15和r16与它们所连接的原子一起形成任选取代的3元至20元环烷基环或杂环基环。
355、在实施方案中，(hpk1)配体包括根据式7a的部分：
356、
357、式7a
358、其中
359、二价化合物的“连接基团”部分连接至r2或r5；
360、x选自cr3或n；和
361、r1、r2、r3、r4和r5的定义与式7相同。
362、在实施方案中，(hpk1)配体包括根据式8的部分：
363、
364、式8
365、其中
366、二价化合物的“连接基团”部分连接至r2或x；
367、x为c3-12环烷基、3元至14元杂环基、c6-14芳基或5元至14元杂芳基，其中x中的c3-12环烷基、3元至14元杂环基、c6-14芳基或5元至14元杂芳基各自任选地被独立地选自r5的1、2、3、4或5个取代基取代；
368、r1选自氢、卤素、任选取代的c1-c8烷基、任选取代的c1-c8烷氧基c1-c8烷基、任选取代的c1-c8烷基氨基c1-c8烷基、任选取代的c3-c10环烷基、任选取代的3元至20元杂环基、任选取代的c2-c8烯基、任选取代的c2-c8炔基、任选取代的芳基、和任选取代的杂芳基；
369、r2选自空、氢、c(o)r7、c(o)or7、c(o)nr7r8、s(o)r7、s(o)2r7、s(o)2nr7r8、nr9c(o)or7、nr8c(o)r7、nr9c(o)nr7r8、nr9s(o)r7、nr9s(o)2r7、nr9s(o)2nr7r8、任选取代的c1-c8烷基、任选取代的c2-c8烯基、任选取代的c2-c8炔基、任选取代的c1-c8烷氧基、任选取代的c1-c8烷氧基c1-c8烷基、任选取代的c1-c8烷基氨基c1-c8烷基、任选取代的3元至8元环烷基、任选取代的c3-c8环烷氧基、任选取代的3元至8元杂环基、任选取代的芳基、和任选取代的杂芳基；其中
370、r7为空或二价部分，所述二价部分选自任选取代的c1-c8烷基、任选取代的c2-c8烯基、任选取代的c2-c8炔基、任选取代的c1-c8烷氧基、任选取代的c1-c8烷氧基c1-c8烷基、任选取代的c1-c8烷基氨基c1-c8烷基、任选取代的3元至8元环烷基、任选取代的c3-c8环烷氧基、任选取代的3元至8元杂环基、任选取代的芳基、和任选取代的杂芳基；
371、r8和r9独立地选自氢、任选取代的c1-c8烷基、任选取代的c1-c8烷氧基c1-c8烷基、任选取代的c1-c8烷基氨基c1-c8烷基、任选取代的c3-c10环烷基、任选取代的3元至20元杂环基、任选取代的c2-c8烯基、任选取代的c2-c8炔基、任选取代的芳基、和任选取代的杂芳基；或
372、r7和r8与它们所连接的原子一起形成任选取代的3元至20元环烷基环或杂环基环；
373、r3、r4和r5独立地选自空、氢、卤素、氧代基、cn、no2、or10、sr10、nr10r11、ocor10、oco2r10、oconr10r11、cor10、co2r10、conr10r11、sor10、so2r10、so2nr10r11、nr12co2r10、nr12cor10、nr12c(o)nr10r11、nr12sor10、nr12so2r10、nr12so2nr10r11、任选取代的c1-c8烷基、任选取代的c2-c8烯基、任选取代的c2-c8炔基、任选取代的c1-c8烷氧基、任选取代的c1-c8烷氧基c1-c8烷基、任选取代的c1-c8烷基氨基c1-c8烷基、任选取代的3元至8元环烷基、任选取代的c3-c8环烷氧基、任选取代的4元至8元杂环基、任选取代的芳基、和任选取代的杂芳基；其中
374、r10、r11和r12独立地选自氢、任选取代的c1-c8烷基、任选取代的c2-c8烯基、任选取代的c2-c8炔基、任选取代的c1-c8烷氧基、任选取代的c1-c8烷氧基c1-c8烷基、任选取代的c1-c8烷基氨基c1-c8烷基、任选取代的3元至8元环烷基、任选取代的c3-c8环烷氧基、任选取代的4元至8元杂环基、任选取代的芳基、和任选取代的杂芳基；或
375、r10和r11、r10和r12与它们所连接的原子一起形成4元至20元杂环基环。
376、在实施方案中，(hpk1)配体包括根据式8a的部分：
377、
378、式8a
379、其中
380、二价化合物的“连接基团”部分连接至r2或x；
381、x、r1、r2、r3、r4和r5的定义与式8相同；
382、ar选自空、芳基和杂芳基，其各自被r2取代并且任选地被独立地选自以下取代基中的一个或多个取代基取代：氢、卤素、氧代基、cn、no2、or13、sr13、nr13r14、ocor13、oco2r13、oconr13r14、cor13、co2r13、conr13r14、sor13、so2r13、so2nr13r14、nr15co2r13、nr15cor13、nr14c(o)nr13r14、nr15sor13、nr15so2r13、nr15so2nr13r14、任选取代的c1-c8烷基、任选取代的c2-c8烯基、任选取代的c2-c8炔基、任选取代的c1-c8烷氧基、任选取代的c1-c8烷氧基c1-c8烷基、任选取代的c1-c8烷基氨基c1-c8烷基、任选取代的3元至8元环烷基、任选取代的c3-c8环烷氧基、任选取代的4元至8元杂环基、任选取代的芳基、和任选取代的杂芳基；其中
383、r13、r14和r15独立地选自氢、任选取代的c1-c8烷基、任选取代的c2-c8烯基、任选取代的c2-c8炔基、任选取代的c1-c8烷氧基、任选取代的c1-c8烷氧基c1-c8烷基、任选取代的c1-c8烷基氨基c1-c8烷基、任选取代的3元至8元环烷基、任选取代的c3-c8环烷氧基、任选取代的4元至8元杂环基、任选取代的芳基、和任选取代的杂芳基；或
384、r13和r14、r13和r15与它们所连接的原子一起形成4元至20元杂环基环。
385、在实施方案中，(hpk1)配体包括根据式8b的部分：
386、
387、式8b
388、其中
389、二价化合物的“连接基团”部分连接至r2或x；
390、x、r1、r2、r3、r4和r5的定义与式8相同；
391、每个r6独立地选自空、氢、卤素、氧代基、cn、no2、or16、sr16、nr16r17、ocor16、oco2r16、oconr16r17、cor16、co2r16、conr16r17、sor16、so2r16、so2nr16r17、nr18co2r16、nr18cor16、nr18c(o)nr16r17、nr18sor16、nr18so2r16、nr18so2nr16r17、任选取代的c1-c8烷基、任选取代的c2-c8烯基、任选取代的c2-c8炔基、任选取代的c1-c8烷氧基、任选取代的c1-c8烷氧基c1-c8烷基、任选取代的c1-c8烷基氨基c1-c8烷基、任选取代的3元至8元环烷基、任选取代的c3-c8环烷氧基、任选取代的4元至8元杂环基、任选取代的芳基、和任选取代的杂芳基；其中
392、r16、r17和r18独立地选自氢、任选取代的c1-c8烷基、任选取代的c2-c8烯基、任选取代的c2-c8炔基、任选取代的c1-c8烷氧基、任选取代的c1-c8烷氧基c1-c8烷基、任选取代的c1-c8烷基氨基c1-c8烷基、任选取代的3元至8元环烷基、任选取代的c3-c8环烷氧基、任选取代的4元至8元杂环基、任选取代的芳基、和任选取代的杂芳基；或
393、r16和r17、r16和r18与它们所连接的原子一起形成4元至20元杂环基环；和
394、n独立地选自0、1、2、3、4和5。
395、在实施方案中，(hpk1)配体包括根据式9的部分：
396、
397、式9
398、其中
399、二价化合物的“连接基团”部分独立地连接至y或独立地连接至一个r1；
400、每个r1选自空、or12、sr12、nr12r13、oc(o)r12、oc(o)or12、oconr12r13、c(o)r12、c(o)or12、conr12r13、s(o)r12、s(o)2r12、so2nr12r13、nr14c(o)or12、nr14c(o)r12、nr14c(o)nr12r13、nr14s(o)r12、nr14s(o)2r12、nr14s(o)2nr12r13、p(o)r12r13、p(o)(or12)、任选取代的c1-c8亚烷基、任选取代的c2-c8亚烯基、任选取代的c2-c8亚炔基、任选取代的c3-c8亚环烷基、任选取代的3元至8元亚杂环基、任选取代的芳基、和任选取代的杂芳基；其中
401、r12为空或二价部分，所述二价部分选自任选取代的c1-c8亚烷基、任选取代的c2-c8亚烯基、任选取代的c2-c8亚炔基、任选取代的c3-c8亚环烷基、任选取代的3元至8元亚杂环基、任选取代的芳基、和任选取代的杂芳基；
402、r13和r14独立地选自任选取代的c1-c8烷基、任选取代的c1-c8烷氧基c1-c8烷基、任选取代的c1-c8烷基氨基c1-c8烷基、任选取代的c3-c8环烷基、任选取代的3元至8元杂环基、任选取代的c2-c8烯基、任选取代的c2-c8炔基、任选取代的芳基、和任选取代的杂芳基；或
403、r12和r13、r12和r14、r13和r14与它们所连接的原子一起形成3元至20元环烷基环或杂环基环；
404、n和m独立地选自0、1、2、3、4和5；
405、ar选自空、芳基和杂芳基，其各自任选地被r1取代；
406、r2、r3、r5和r6独立地选自氢、卤素、or15、sr15、nr16r17、cor15、co2r15、c(o)nr16r17、sor15、so2r15、so2nr16r17、nr15c(o)r16、nr15c(o)nr16r17、nr15sor16、nr15so2r16、任选取代的c1-c8烷基、任选取代的c2-c8烯基、任选取代的c2-c8炔基、任选取代的c1-c8烷氧基、任选取代的3元至8元环烷基、任选取代的c3-c8环烷氧基、任选取代的3元至8元杂环基、任选取代的芳基、和任选取代的杂芳基；其中
407、r15、r16和r17独立地选自氢、任选取代的c1-c8烷基、任选取代的c1-c8烷氧基c1-c8烷基、任选取代的c1-c8烷基氨基c1-c8烷基、任选取代的c3-c10环烷基、任选取代的3元至10元杂环基、任选取代的c2-c8烯基、任选取代的c2-c8炔基、任选取代的芳基、和任选取代的杂芳基；或
408、r15和r16、r16和r17与它们所连接的原子一起形成任选取代的3元至20元环烷基环或杂环基环；
409、r7、r8、r9和r10独立地选自空、氢、卤素、or18、nr19r20、任选取代的c1-c8烷基、任选取代的c1-c8烷氧基、任选取代的c3-c8环烷基、任选取代的c3-c8环烷氧基；其中
410、r18、r19和r20独立地选自氢、任选取代的c1-c8烷基、任选取代的c1-c8烷氧基c1-c8烷基、任选取代的c1-c8烷基氨基c1-c8烷基、任选取代的c3-c10环烷基、任选取代的3元至10元杂环基、任选取代的c2-c8烯基、任选取代的c2-c8炔基；或
411、r19和r20与它们所连接的原子一起形成任选取代的3元至20元环烷基环或杂环基环；
412、r11在每次出现时独立地选自氢、c(o)r21、c(o)or21、c(o)nr21r22、s(o)r21、s(o)2r21、s(o)2nr21r22、nr23c(o)or21、nr23c(o)r21、nr23c(o)nr21r22、nr23s(o)r21、nr23s(o)2r21、nr23s(o)2nr21r22、任选取代的c1-c8烷基、任选取代的c2-c8烯基、任选取代的c2-c8炔基、任选取代的c1-c8烷氧基、任选取代的c1-c8烷氧基c1-c8烷基、任选取代的c1-c8烷基氨基c1-c8烷基、任选取代的3元至8元环烷基、任选取代的c3-c8环烷氧基、任选取代的3元至8元杂环基、任选取代的芳基、和任选取代的杂芳基；其中
413、r21、r22和r23独立地选自氢、任选取代的c1-c8烷基、任选取代的c2-c8烯基、任选取代的c2-c8炔基、任选取代的c1-c8烷氧基、任选取代的c1-c8烷氧基c1-c8烷基、任选取代的c1-c8烷基氨基c1-c8烷基、任选取代的3元至8元环烷基、任选取代的c3-c8环烷氧基、任选取代的4元至8元杂环基、任选取代的芳基、和任选取代的杂芳基；或
414、r21和r22、r21和r23与它们所连接的原子一起形成3元至20元杂环基环；和
415、x、y在每次出现时独立地选自空、co、co2、ch2、cr24r25、c(o)nr24、c(s)nr24、o、s、so、so2、so2nr24、nr24、nr24co、nr24conr21、nr24c(s)、任选取代的c1-c8烷基、任选取代的c1-c8烷氧基、任选取代的c1-c8烷氧基c1-c8烷基、任选取代的c1-c8卤代烷基、任选取代的c1-c8羟基烷基、任选取代的c2-c8烯基、任选取代的c2-c8炔基、任选取代的3元至8元环烷基、任选取代的c3-c8环烷氧基、任选取代的3元至8元杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的c3-c13稠合的环烷基、任选取代的c3-c13稠合的杂环基、任选取代的c3-c13桥连的环烷基、任选取代的c3-c13桥连的杂环基、任选取代的c3-c13螺环烷基、和任选取代的c3-c13螺杂环基；其中
416、r24和r25独立地选自氢、任选取代的c1-c8烷基、任选取代的3元至8元环烷基、任选取代的c3-c8环烷氧基、任选取代的3元至8元杂环基、任选取代的c1-c8烷氧基、任选取代的c1-c8烷氧基烷基、任选取代的c1-c8卤代烷基、任选取代的c1-c8羟基烷基、任选取代的c1-c8烷基氨基、和任选取代的c1-c8烷基氨基c1-c8烷基；和
417、a和b独立地选自c或n。
418、在实施方案中，(hpk1)配体包括根据式10的部分：
419、
420、式10
421、其中
422、二价化合物的“连接基团”部分独立地连接至r1或r5；
423、r1和r5独立地选自空、氢、c(o)r6、c(o)or6、c(o)nr6r7、s(o)r6、s(o)2r6、s(o)2nr6r7、nr8c(o)or6、nr8c(o)r6、nr8c(o)nr6r7、nr8s(o)r6、nr8s(o)2r6、nr8s(o)2nr6r7、任选取代的c1-c8烷基、任选取代的c2-c8烯基、任选取代的c2-c8炔基、任选取代的c1-c8烷氧基、任选取代的c1-c8烷氧基c1-c8烷基、任选取代的c1-c8烷基氨基c1-c8烷基、任选取代的3元至8元环烷基、任选取代的c3-c8环烷氧基、任选取代的3元至8元杂环基、任选取代的芳基、和任选取代的杂芳基；其中
424、r6为空或二价部分，所述二价部分选自任选取代的c1-c8烷基、任选取代的c2-c8烯基、任选取代的c2-c8炔基、任选取代的c1-c8烷氧基、任选取代的c1-c8烷氧基c1-c8烷基、任选取代的c1-c8烷基氨基c1-c8烷基、任选取代的3元至8元环烷基、任选取代的c3-c8环烷氧基、任选取代的3元至8元杂环基、任选取代的芳基、和任选取代的杂芳基；
425、r7和r8独立地选自氢、任选取代的c1-c8烷基、任选取代的c1-c8烷氧基c1-c8烷基、任选取代的c1-c8烷基氨基c1-c8烷基、任选取代的c3-c10环烷基、任选取代的3元至20元杂环基、任选取代的c2-c8烯基、任选取代的c2-c8炔基、任选取代的芳基、和任选取代的杂芳基；或
426、r6和r7与它们所连接的原子一起形成任选取代的3元至20元环烷基环或杂环基环；
427、r2和r3在每次出现时独立地选自氢、c(o)r9、c(o)or9、c(o)nr9r10、s(o)r21、s(o)2r9、s(o)2nr9r10、nr11c(o)or9、nr11c(o)r9、nr11c(o)nr9r10、nr11s(o)r9、nr11s(o)2r9、nr11s(o)2nr9r10、任选取代的c1-c8烷基、任选取代的c2-c8烯基、任选取代的c2-c8炔基、任选取代的c1-c8烷氧基、任选取代的c1-c8烷氧基c1-c8烷基、任选取代的c1-c8烷基氨基c1-c8烷基、任选取代的3元至8元环烷基、任选取代的c3-c8环烷氧基、任选取代的3元至8元杂环基、任选取代的芳基、和任选取代的杂芳基；其中
428、r9、r10和r11独立地选自氢、任选取代的c1-c8烷基、任选取代的c2-c8烯基、任选取代的c2-c8炔基、任选取代的c1-c8烷氧基、任选取代的c1-c8烷氧基c1-c8烷基、任选取代的c1-c8烷基氨基c1-c8烷基、任选取代的3元至8元环烷基、任选取代的c3-c8环烷氧基、任选取代的4元至8元杂环基、任选取代的芳基、和任选取代的杂芳基；或
429、r9和r10、r9和r11与它们所连接的原子一起形成3元至20元杂环基环；
430、每个r4选自空、or12、sr12、nr12r13、oc(o)r12、oc(o)or12、oconr12r13、c(o)r12、c(o)or12、conr12r13、s(o)r12、s(o)2r12、so2nr12r13、nr14c(o)or12、nr14c(o)r12、nr14c(o)nr12r13、nr14s(o)r12、nr14s(o)2r12、nr14s(o)2nr12r13、任选取代的c1-c8亚烷基、任选取代的c2-c8亚烯基、任选取代的c2-c8亚炔基、任选取代的c3-c8亚环烷基、任选取代的3元至8元亚杂环基、任选取代的芳基、和任选取代的杂芳基；其中
431、r12为空或二价部分，所述二价部分选自任选取代的c1-c8亚烷基、任选取代的c2-c8亚烯基、任选取代的c2-c8亚炔基、任选取代的c3-c8亚环烷基、任选取代的3元至8元亚杂环基、任选取代的芳基、和任选取代的杂芳基；
432、r13和r14独立地选自任选取代的c1-c8烷基、任选取代的c1-c8烷氧基c1-c8烷基、任选取代的c1-c8烷基氨基c1-c8烷基、任选取代的c3-c8环烷基、任选取代的3元至8元杂环基、任选取代的c2-c8烯基、任选取代的c2-c8炔基、任选取代的芳基、和任选取代的杂芳基；或
433、r12和r13、r12和r14、r13和r14与它们所连接的原子一起形成3元至20元环烷基环或杂环基环；
434、n独立地选自0、1、2、3、4和5；
435、a、b和c中的一者为s，其它二者各自独立地选自cr15或n；
436、其中r15独立地选自空、氢、卤素、氧代基、cn、no2、or16、sr16、nr16r17、ocor16、oco2r16、oconr16r17、cor16、co2r16、conr16r17、sor16、so2r16、so2nr16r17、nr18co2r16、nr18cor16、nr18c(o)nr16r17、nr18sor16、nr18so2r16、nr18so2nr16r17、任选取代的c1-c8烷基、任选取代的c2-c8烯基、任选取代的c2-c8炔基、任选取代的c1-c8烷氧基、任选取代的c1-c8烷氧基c1-c8烷基、任选取代的c1-c8烷基氨基c1-c8烷基、任选取代的3元至8元环烷基、任选取代的c3-c8环烷氧基、任选取代的4元至8元杂环基、任选取代的芳基、和任选取代的杂芳基；其中
437、r16、r17和r18独立地选自氢、任选取代的c1-c8烷基、任选取代的c2-c8烯基、任选取代的c2-c8炔基、任选取代的c1-c8烷氧基、任选取代的c1-c8烷氧基c1-c8烷基、任选取代的c1-c8烷基氨基c1-c8烷基、任选取代的3元至8元环烷基、任选取代的c3-c8环烷氧基、任选取代的4元至8元杂环基、任选取代的芳基、和任选取代的杂芳基；或
438、r16和r17、r16和r18与它们所连接的原子一起形成4元至20元杂环基环。
439、在实施方案中，(hpk1)配体包括根据式11的部分：
440、
441、式11
442、其中
443、二价化合物的“连接基团”部分独立地连接至r1或r5；
444、r1和r5独立地选自空、氢、c(o)r6、c(o)or6、c(o)nr6r7、s(o)r6、s(o)2r6、s(o)2nr6r7、nr8c(o)or6、nr8c(o)r6、nr8c(o)nr6r7、nr8s(o)r6、nr8s(o)2r6、nr8s(o)2nr6r7、任选取代的c1-c8烷基、任选取代的c2-c8烯基、任选取代的c2-c8炔基、任选取代的c1-c8烷氧基、任选取代的c1-c8烷氧基c1-c8烷基、任选取代的c1-c8烷基氨基c1-c8烷基、任选取代的3元至8元环烷基、任选取代的c3-c8环烷氧基、任选取代的3元至8元杂环基、任选取代的芳基、和任选取代的杂芳基；其中
445、r6为空或二价部分，所述二价部分选自任选取代的c1-c8烷基、任选取代的c2-c8烯基、任选取代的c2-c8炔基、任选取代的c1-c8烷氧基、任选取代的c1-c8烷氧基c1-c8烷基、任选取代的c1-c8烷基氨基c1-c8烷基、任选取代的3元至8元环烷基、任选取代的c3-c8环烷氧基、任选取代的3元至8元杂环基、任选取代的芳基、和任选取代的杂芳基；
446、r7和r8独立地选自氢、任选取代的c1-c8烷基、任选取代的c1-c8烷氧基c1-c8烷基、任选取代的c1-c8烷基氨基c1-c8烷基、任选取代的c3-c10环烷基、任选取代的3元至20元杂环基、任选取代的c2-c8烯基、任选取代的c2-c8炔基、任选取代的芳基、和任选取代的杂芳基；或
447、r6和r7与它们所连接的原子一起形成任选取代的3元至20元环烷基环或杂环基环；
448、r2、r3和r4在每次出现时独立地选自氢、c(o)r9、c(o)or9、c(o)nr9r10、s(o)r21、s(o)2r9、s(o)2nr9r10、nr11c(o)or9、nr11c(o)r9、nr11c(o)nr9r10、nr11s(o)r9、nr11s(o)2r9、nr11s(o)2nr9r10、任选取代的c1-c8烷基、任选取代的c2-c8烯基、任选取代的c2-c8炔基、任选取代的c1-c8烷氧基、任选取代的c1-c8烷氧基c1-c8烷基、任选取代的c1-c8烷基氨基c1-c8烷基、任选取代的3元至8元环烷基、任选取代的c3-c8环烷氧基、任选取代的3元至8元杂环基、任选取代的芳基、和任选取代的杂芳基；其中
449、r9、r10和r11独立地选自氢、任选取代的c1-c8烷基、任选取代的c2-c8烯基、任选取代的c2-c8炔基、任选取代的c1-c8烷氧基、任选取代的c1-c8烷氧基c1-c8烷基、任选取代的c1-c8烷基氨基c1-c8烷基、任选取代的3元至8元环烷基、任选取代的c3-c8环烷氧基、任选取代的4元至8元杂环基、任选取代的芳基、和任选取代的杂芳基；或
450、r9和r10、r9和r11与它们所连接的原子一起形成3元至20元杂环基环；
451、a、b和c各自独立地选自n或cr6；
452、每个r6独立地选自空、氢、卤素、or12、sr12、nr12r13、oc(o)r12、oc(o)or12、oconr12r13、c(o)r12、c(o)or12、conr12r13、s(o)r12、s(o)2r12、so2nr12r13、nr14c(o)or12、nr14c(o)r12、nr14c(o)nr12r13、nr14s(o)r12、nr14s(o)2r12、nr14s(o)2nr12r13、任选取代的c1-c8亚烷基、任选取代的c2-c8亚烯基、任选取代的c2-c8亚炔基、任选取代的c3-c8亚环烷基、任选取代的3元至8元亚杂环基、任选取代的芳基、和任选取代的杂芳基，其中，
453、r12、r13和r14独立地选自任选取代的c1-c8烷基、任选取代的c1-c8烷氧基c1-c8烷基、任选取代的c1-c8烷基氨基c1-c8烷基、任选取代的c3-c8环烷基、任选取代的3元至8元杂环基、任选取代的c2-c8烯基、任选取代的c2-c8炔基、任选取代的芳基、和任选取代的杂芳基；或
454、r12和r13、r12和r14、r13和r14与它们所连接的原子一起形成3元至20元环烷基环或杂环基环；和
455、n独立地选自0、1、2、3、4和5。
456、在实施方案中，(hpk1)配体选自由以下组成的组：
457、
458、降解/破坏标签
459、降解/破坏标签(el)包括但不限于以下降解/破坏标签。
460、在实施方案中，降解/破坏标签包括根据式12a、式12b、式12c和式12d的部分：
461、
462、其中
463、v、w和x独立地选自cr2和n；
464、y选自co、cr3r4和n＝n；
465、z选自空、co、cr5r6、nr5、o、任选取代的c1-c10亚烷基、任选取代的c1-c10亚烯基、任选取代的c1-c10亚炔基、任选取代的3元至10元碳环基、任选取代的4元至10元杂环基、任选取代的c3-c13稠合的环烷基、任选取代的c3-c13稠合的杂环基、任选取代的c3-c13桥连的环烷基、任选取代的c3-c13桥连的杂环基、任选取代的c3-c13螺环烷基、任选取代的c3-c13螺杂环基、任选取代的芳基、和任选取代的杂芳基；优选地，z选自空、ch2、ch＝ch、c≡c、nh和o；
466、r1和r2独立地选自氢、卤素、氰基、硝基、任选取代的c1-c6烷基、任选取代的3元至6元碳环基、和任选取代的4元至6元杂环基；
467、r3和r4独立地选自氢、卤素、氰基、硝基、任选取代的c1-c6烷基、任选取代的3元至6元碳环基、和任选取代的4元至6元杂环基；或r3和r4与它们所连接的原子一起形成3元至6元碳环基、或4元至6元杂环基；和
468、r5和r6独立地选自空、氢、卤素、氧代基、羟基、氨基、氰基、硝基、任选取代的c1-c6烷基、任选取代的3元至6元碳环基、和任选取代的4元至6元杂环基；或r5和r6与它们所连接的原子一起形成3元至6元碳环基、或4元至6元杂环基。
469、在实施方案中，降解/破坏标签包括根据式12e、式12f、式12g、式12h和式12i之一的部分：
470、
471、其中
472、u、v、w和x独立地选自cr2和n；
473、y选自cr3r4、nr3和o；优选地，y选自ch2、nh、nch3和o；
474、z选自空、co、cr5r6、nr5、o、任选取代的c1-c10亚烷基、任选取代的c1-c10亚烯基、任选取代的c1-c10亚炔基、任选取代的3元至10元碳环基、任选取代的4元至10元杂环基、任选取代的c3-c13稠合的环烷基、任选取代的c3-c13稠合的杂环基、任选取代的c3-c13桥连的环烷基、任选取代的c3-c13桥连的杂环基、任选取代的c3-c13螺环烷基、任选取代的c3-c13螺杂环基、任选取代的芳基、和任选取代的杂芳基；优选地，z选自空、ch2、ch＝ch、c≡c、nh和o；
475、r1和r2独立地选自氢、卤素、氰基、硝基、任选取代的c1-c6烷基、任选取代的3元至6元碳环基、和任选取代的4元至6元杂环基；
476、r3和r4独立地选自氢、卤素、氰基、硝基、任选取代的c1-c6烷基、任选取代的3元至6元碳环基、和任选取代的4元至6元杂环基；或r3和r4与它们所连接的原子一起形成3元至6元碳环基、或4元至6元杂环基；和
477、r5和r6独立地选自空、氢、卤素、氧代基、羟基、氨基、氰基、硝基、任选取代的c1-c6烷基、任选取代的3元至6元碳环基、和任选取代的4元至6元杂环基；或r5和r6与它们所连接的原子一起形成3元至6元碳环基、或4元至6元杂环基。
478、在实施方案中，降解/破坏标签包括根据式13a的部分：
479、
480、式13a，
481、其中
482、r1和r2独立地选自氢、任选取代的c1-c8烷基、任选取代的c1-c8烷氧基c1-c8烷基、任选取代的c1-c8卤代烷基、任选取代的c1-c8羟基烷基、任选取代的c1-c8氨基烷基、任选取代的c1-c8烷基氨基c1-c8烷基、任选取代的c3-c7环烷基、任选取代的3元至7元杂环基、任选取代的c2-c8烯基、和任选取代的c2-c8炔基；和
483、r3为氢、任选取代的c(o)c1-c8烷基、任选取代的c(o)c1-c8烷氧基c1-c8烷基、任选取代的c(o)c1-c8卤代烷基、任选取代的c(o)c1-c8羟基烷基、任选取代的c(o)c1-c8氨基烷基、任选取代的c(o)c1-c8烷基氨基c1-c8烷基、任选取代的c(o)c3-c7环烷基、任选取代的c(o)(3元至7元杂环基)、任选取代的c(o)c2-c8烯基、任选取代的c(o)c2-c8炔基、任选取代的c(o)oc1-c8烷氧基c1-c8烷基、任选取代的c(o)oc1-c8卤代烷基、任选取代的c(o)oc1-c8羟基烷基、任选取代的c(o)oc1-c8氨基烷基、任选取代的c(o)oc1-c8烷基氨基c1-c8烷基、任选取代的c(o)oc3-c7环烷基、任选取代的c(o)o(3元至7元杂环基)、任选取代的c(o)oc2-c8烯基、任选取代的c(o)oc2-c8炔基、任选取代的c(o)nc1-c8烷氧基c1-c8烷基、任选取代的c(o)nc1-c8卤代烷基、任选取代的c(o)nc1-c8羟基烷基、任选取代的c(o)nc1-c8氨基烷基、任选取代的c(o)nc1-c8烷基氨基c1-c8烷基、任选取代的c(o)nc3-c7环烷基、任选取代的c(o)n(3元至7元杂环基)、任选取代的c(o)nc2-c8烯基、任选取代的c(o)nc2-c8炔基、任选取代的p(o)(oh)2、任选取代的p(o)(oc1-c8烷基)2、和任选取代的p(o)(oc3-c8芳基)2。
484、在实施方案中，降解/破坏标签包括根据式13b、式13c、式13d、式13e和式13f的部分：
485、
486、其中
487、r1和r2独立地选自氢、卤素、oh、nh2、cn、任选取代的c1-c8烷基、任选取代的c1-c8烷氧基c1-c8烷基、任选取代的c1-c8卤代烷基、任选取代的c1-c8羟基烷基、任选取代的c1-c8氨基烷基、任选取代的c1-c8烷基氨基c1-c8烷基、任选取代的c3-c7环烷基、任选取代的3元至7元杂环基、任选取代的c2-c8烯基、和任选取代的c2-c8炔基；(优选地，r1选自异丙基或叔丁基；并且r2选自氢或甲基)；
488、r3为氢、任选取代的c(o)c1-c8烷基、任选取代的c(o)c1-c8烷氧基c1-c8烷基、任选取代的c(o)c1-c8卤代烷基、任选取代的c(o)c1-c8羟基烷基、任选取代的c(o)c1-c8氨基烷基、任选取代的c(o)c1-c8烷基氨基c1-c8烷基、任选取代的c(o)c3-c7环烷基、任选取代的c(o)(3元至7元杂环基)、任选取代的c(o)c2-c8烯基、任选取代的c(o)c2-c8炔基、任选取代的c(o)oc1-c8烷氧基c1-c8烷基、任选取代的c(o)oc1-c8卤代烷基、任选取代的c(o)oc1-c8羟基烷基、任选取代的c(o)oc1-c8氨基烷基、任选取代的c(o)oc1-c8烷基氨基c1-c8烷基、任选取代的c(o)oc3-c7环烷基、任选取代的c(o)o(3元至7元杂环基)、任选取代的c(o)oc2-c8烯基、任选取代的c(o)oc2-c8炔基、任选取代的c(o)nc1-c8烷氧基c1-c8烷基、任选取代的c(o)nc1-c8卤代烷基、任选取代的c(o)nc1-c8羟基烷基、任选取代的c(o)nc1-c8氨基烷基、任选取代的c(o)nc1-c8烷基氨基c1-c8烷基、任选取代的c(o)nc3-c7环烷基、任选取代的c(o)n(3元至7元杂环基)、任选取代的c(o)nc2-c8烯基、任选取代的c(o)nc2-c8炔基、任选取代的p(o)(oh)2、任选取代的p(o)(oc1-c8烷基)2、和任选取代的p(o)(oc3-c8芳基)2；和
489、r4和r5独立地选自氢、cor6、co2r6、conr6r7、sor6、so2r6、so2nr6r7、任选取代的c1-c8烷基、任选取代的c1-c8烷氧基c1-c8烷基、任选取代的c1-c8烷基氨基c1-c8烷基、任选取代的3元至8元环烷基、任选取代的3元至8元杂环基、任选取代的芳基、和任选取代的杂芳基；其中
490、r6和r7独立地选自氢、任选取代的c1-c8烷基、任选取代的c1-c8烷氧基、任选取代的c1-c8烷氧基c1-c8烷基、任选取代的c1-c8烷基氨基c1-c8烷基、任选取代的3元至8元环烷基、任选取代的3元至8元杂环基、任选取代的芳基、和任选取代的杂芳基；或
491、r4和r5、r6和r7与它们所连接的原子一起形成4元至8元环烷基环或杂环基环；
492、ar选自芳基和杂芳基，其各自任选地被独立地选自以下取代基中的一个或多个取代基取代：f、cl、cn、no2、or8、nr8r9、cor8、co2r8、conr8r9、sor8、so2r8、so2nr9r10、nr9cor10、nr8c(o)nr9r10、nr9sor10、nr9so2r10、任选取代的c1-c6烷基、任选取代的c1-c6烷氧基烷基、任选取代的c1-c6卤代烷基、任选取代的c1-c6羟基烷基、任选取代的c1-c6烷基氨基c1-c6烷基、任选取代的c3-c7环烷基、任选取代的3元至7元杂环基、任选取代的c2-c6烯基、任选取代的c2-c6炔基、任选取代的芳基、和任选取代的c4-c5杂芳基；其中
493、r8、r9和r10独立地选自空、氢、任选取代的c1-c6烷基、任选取代的c2-c6烯基、任选取代的c2-c6炔基、任选取代的c3-c7环烷基、任选取代的3元至7元杂环基、任选取代的芳基、和任选取代的杂芳基；或
494、r8和r9、r9和r10与它们所连接的原子一起形成4元至8元环烷基环或杂环基环。
495、在实施方案中，降解/破坏标签包括根据式14a的部分：
496、
497、式14a，
498、其中
499、v、w、x和z独立地选自cr4和n；
500、r1、r2、r3和r4独立地选自氢、任选取代的c1-c8烷基、任选取代的c1-c8烷氧基c1-c8烷基、任选取代的c1-c8卤代烷基、任选取代的c1-c8羟基烷基、任选取代的c3-c7环烷基、任选取代的3元至7元杂环基、任选取代的c2-c8烯基、和任选取代的c2-c8炔基。
501、在实施方案中，降解/破坏标签包括根据式14b的部分：
502、
503、式14b，
504、其中
505、r1、r2和r3独立地选自氢、卤素、任选取代的c1-c8烷基、任选取代的c1-c8烷氧基c1-c8烷基、任选取代的c1-c8卤代烷基、任选取代的c1-c8羟基烷基、任选取代的c3-c7环烷基、任选取代的3元至7元杂环基、任选取代的c2-c8烯基、和任选取代的c2-c8炔基；
506、r4和r5独立地选自氢、cor6、co2r6、conr6r7、sor6、so2r6、so2nr6r7、任选取代的c1-c8烷基、任选取代的c1-c8烷氧基c1-c8烷基、任选取代的c1-c8烷基氨基c1-c8烷基、任选取代的芳基-c1-c8烷基、任选取代的3元至8元环烷基、任选取代的3元至8元杂环基、任选取代的芳基、和任选取代的杂芳基；其中
507、r6和r7独立地选自氢、任选取代的c1-c8烷基、任选取代的c1-c8烷氧基c1-c8烷基、任选取代的c1-c8烷基氨基c1-c8烷基、任选取代的3元至8元环烷基、任选取代的3元至8元杂环基、任选取代的芳基、和任选取代的杂芳基；或
508、r6和r7与它们所连接的原子一起形成4元至8元环烷基环或杂环基环。
509、在实施方案中，降解/破坏标签选自由以下组成的组：
510、
511、
512、连接基团
513、在任意上述化合物中，hpk1配体可以通过连接基团缀合至降解/破坏标签。连接基团可以包括例如具有不同长度的、含有非环状或环状饱和或不饱和碳、乙二醇、酰胺、氨基、醚、脲、氨基甲酸酯、芳香族、杂芳族、杂环、和/或羰基的基团。
514、在实施方案中，连接基团为根据式16的部分：
515、
516、式16，
517、其中
518、a、w和b在每次出现时独立地选自空、co、co2、c(o)nr1、c(s)nr1、o、s、so、so2、so2nr1、nr1、nr1co、nr1conr2、nr1c(s)、任选取代的c1-c8烷基、任选取代的c1-c8烷氧基、任选取代的c1-c8烷氧基c1-c8烷基、任选取代的c1-c8卤代烷基、任选取代的c1-c8羟基烷基、任选取代的c2-c8烯基、任选取代的c2-c8炔基、任选取代的3元至8元环烷基、任选取代的c3-c8环烷氧基、任选取代的3元至8元杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的c3-c13稠合的环烷基、任选取代的c3-c13稠合的杂环基、任选取代的c3-c13桥连的环烷基、任选取代的c3-c13桥连的杂环基、任选取代的c3-c13螺环烷基、和任选取代的c3-c13螺杂环基；其中
519、r1和r2独立地选自氢、任选取代的c1-c8烷基、任选取代的c3-c8环烷基、任选取代的3元至8元环烷氧基、任选取代的3元至8元杂环基、任选取代的c1-c8烷氧基、任选取代的c1-c8烷氧基烷基、任选取代的c1-c8卤代烷基、任选取代的c1-c8羟基烷基、任选取代的c1-c8烷基氨基、和任选取代的c1-c8烷基氨基c1-c8烷基；和
520、m为0至15。
521、在实施方案中，连接基团为根据式16a的部分：
522、
523、式16a，
524、其中
525、r1、r2、r3和r4在每次出现时独立地选自氢、卤素、cn、oh、nh2、任选取代的c1-c8烷基、任选取代的c3-c8环烷基、任选取代的c3-c8环烷氧基、任选取代的3元至8元杂环基、任选取代的c1-c8烷氧基、任选取代的c1-c8烷氧基烷基、任选取代的c1-c8卤代烷基、任选取代的c1-c8羟基烷基、任选取代的c1-c8烷基氨基、和任选取代的c1-c8烷基氨基c1-c8烷基；
526、a、w和b在每次出现时独立地选自空、co、co2、c(o)nr5、c(s)nr5、o、s、so、so2、so2nr5、nr5、nr5co、nr5conr6、nr5c(s)、任选取代的c1-c8烷基、任选取代的c1-c8烷氧基、任选取代的c1-c8烷氧基c1-c8烷基、任选取代的c1-c8卤代烷基、任选取代的c1-c8羟基烷基、任选取代的c2-c8烯基、任选取代的c2-c8炔基、任选取代的3元至8元环烷基、任选取代的c3-c8环烷氧基、任选取代的3元至8元杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的c3-c13稠合的环烷基、任选取代的c3-c13稠合的杂环基、任选取代的c3-c13桥连的环烷基、任选取代的c3-c13桥连的杂环基、任选取代的c3-c13螺环烷基、和任选取代的c3-c13螺杂环基；其中
527、r5和r6独立地选自氢、任选取代的c1-c8烷基、任选取代的3元至8元环烷基、任选取代的c3-c8环烷氧基、任选取代的3元至8元杂环基、任选取代的c1-c8烷氧基、任选取代的c1-c8烷氧基烷基、任选取代的c1-c8卤代烷基、任选取代的c1-c8羟基烷基、任选取代的c1-c8烷基氨基、和任选取代的c1-c8烷基氨基c1-c8烷基；
528、m为0至15；
529、n在每次出现时为0至15；
530、o为0至15。
531、在实施方案中，连接基团为根据式16b的部分：
532、
533、式16b，
534、其中
535、r1和r2在每次出现时独立地选自氢、卤素、cn、oh、nh2、和任选取代的c1-c8烷基、任选取代的3元至8元环烷基、任选取代的c3-c8环烷氧基、任选取代的3元至8元杂环基、任选取代的c1-c8烷氧基、任选取代的c1-c8烷氧基烷基、任选取代的c1-c8卤代烷基、任选取代的c1-c8羟基烷基、任选取代的c1-c8烷基氨基、或c1-c8烷基氨基c1-c8烷基；
536、a和b在每次出现时独立地选自空、co、co2、c(o)nr3、c(s)nr3、o、s、so、so2、so2nr3、nr3、nr3co、nr3conr4、nr3c(s)、和任选取代的c1-c8烷基、任选取代的c1-c8烷氧基、任选取代的c1-c8烷氧基c1-c8烷基、任选取代的c1-c8卤代烷基、任选取代的c1-c8羟基烷基、任选取代的c2-c8烯基、任选取代的c2-c8炔基、任选取代的3元至8元环烷基、任选取代的c3-c8环烷氧基、任选取代的3元至8元杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的c3-c13稠合的环烷基、任选取代的c3-c13稠合的杂环基、任选取代的c3-c13桥连的环烷基、任选取代的c3-c13桥连的杂环基、任选取代的c3-c13螺环烷基、或c3-c13螺杂环基；其中
537、r3和r4独立地选自氢、和任选取代的c1-c8烷基、任选取代的3元至8元环烷基、任选取代的c3-c8环烷氧基、任选取代的3元至8元杂环基、任选取代的c1-c8烷氧基、任选取代的c1-c8烷氧基烷基、任选取代的c1-c8卤代烷基、任选取代的c1-c8羟基烷基、任选取代的c1-c8烷基氨基、或c1-c8烷基氨基c1-c8烷基；
538、m各自为0至15；和
539、n为0至15。
540、在实施方案中，连接基团为根据式16c的部分：
541、
542、式16c，
543、其中
544、x选自o、nh和nr7；
545、r1、r2、r3、r4、r5和r6在每次出现时独立地选自氢、卤素、cn、oh、nh2、任选取代的c1-c8烷基、任选取代的3元至8元环烷基、任选取代的c3-c8环烷氧基、任选取代的3元至8元杂环基、任选取代的c1-c8烷氧基、任选取代的c1-c8烷氧基烷基、任选取代的c1-c8卤代烷基、任选取代的c1-c8羟基烷基、任选取代的c1-c8烷基氨基、和任选取代的c1-c8烷基氨基c1-c8烷基；
546、a和b在每次出现时独立地选自空、co、nh、nh-co、co-nh、ch2-nh-co、ch2-co-nh、nh-co-ch2、co-nh-ch2、ch2-nh-ch2-co-nh、ch2-nh-ch2-nh-co、-co-nh、co-nh-ch2-nh-ch2、ch2-nh-ch2、co2、c(o)nr7、c(s)nr7、o、s、so、so2、so2nr7、nr7、nr7co、nr7conr8、nr7c(s)、任选取代的c1-c8烷基、任选取代的c1-c8烷氧基、任选取代的c1-c8烷氧基c1-c8烷基、任选取代的c1-c8卤代烷基、任选取代的c1-c8羟基烷基、任选取代的c2-c8烯基、任选取代的c2-c8炔基、任选取代的3元至8元环烷基、任选取代的c3-c8环烷氧基、任选取代的3元至8元杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的c3-c13稠合的环烷基、任选取代的c3-c13稠合的杂环基、任选取代的c3-c13桥连的环烷基、任选取代的c3-c13桥连的杂环基、任选取代的c3-c13螺环烷基、和任选取代的c3-c13螺杂环基；其中
547、r7和r8独立地选自氢、任选取代的c1-c8烷基、任选取代的3元至8元环烷基、任选取代的c3-c8环烷氧基、任选取代的3元至8元杂环基、任选取代的c1-c8烷氧基、任选取代的c1-c8烷氧基烷基、任选取代的c1-c8卤代烷基、任选取代的c1-c8羟基烷基、任选取代的c1-c8烷基氨基、和任选取代的c1-c8烷基氨基c1-c8烷基；
548、m在每次出现时为0至15；
549、n在每次出现时为0至15；
550、o为0至15；和
551、p为0至15。
552、在实施方案中，连接基团选自由以下环组成的组，所述环选自由3元至13元环、3元至13元稠环、3元至13元桥环和3元至13元螺环组成的组。
553、在实施方案中，连接基团为根据式c1、式c2、式c3、式c4和式c5之一的部分：
554、
555、
556、在实施方案中，根据本发明的二价化合物选自由以下组成的组：
557、hc58-18、hc58-19、hc58-20、hc58-22、hc58-23、hc58-24、hc58-25、hc58-26、hc58-27、hc58-28、hc58-29、hc58-30、hc58-31、hc58-32、hc58-33、hc58-34、hc58-35、hc58-36、hc58-37、hc58-38、hc58-39、hc58-40、hc58-41、hc58-43、hc58-44、hc58-45、hc58-46、hc58-53、hc58-57、hc58-58、hc58-59、hc58-60、hc58-63、hc58-64、hc58-65、hc58-66、hc58-67、hc58-68、hc58-69、hc58-70、hc58-71、hc58-73、hc58-74、hc58-75、hc58-76、hc58-77、hc58-78、hc58-133、hc58-134、hc58-135、hc58-136、hc58-137、hc58-138、hc58-139、hc58-144、hc58-145、hc58-146、hc58-147、hc58-148、hc58-149、hc58-150、hc58-158、hc58-159、hc58-160、hc58-161、hc58-164、hc58-165、hc58-167、hc58-178、hc58-179、hc58-180、hc58-181、hc58-182、hc58-183、hc58-184、hc58-185、hc65-2、hc65-3、hc65-4、hc65-5、hc65-6、hc65-7、hc65-8、hc65-13、hc65-14、hc65-15、hc65-16、hc65-17、hc65-18、hc65-19、hc65-24、hc65-25、hc65-26、hc65-27、hc65-28、hc65-29、hc65-30、hc65-33、hc65-34、hc65-35、hc65-37、hc65-175、hc65-183、hc65-184、hc65-185、hc65-186、hc75-1、hc75-2、hc75-3、hc75-4、hc75-5、hc75-6、hc75-7、hc75-8、hc75-9、hc75-10、hc75-11、hc75-12、hc75-13、hc75-14、hc75-15、hc75-16、hc75-17、hc75-18、hc75-19、hc75-20、hc75-21、hc75-22、hc75-23、hc75-24、hc75-29、hc75-31、hc75-34、hc75-35、hc75-36、hc75-37、hc75-38、hc75-39、hc75-40、hc75-41、hc75-42、hc75-43、hc75-44、hc75-45、hc75-46、hc75-47、hc75-48、hc75-49、hc75-50、hc75-52、hc75-53、hc75-54、hc75-55、hc75-56、hc75-57、hc75-58、hc75-59、hc75-60、hc75-61、hc75-62、hc90-33、hc90-34、hc90-35、hc90-36、hc90-37、hc90-41、hc90-42、hc90-43、hc90-44、hc90-45、hc90-46、hc90-47、hc90-49、hc90-50、hc90-51、hc90-52、hc90-53、hc90-54、hc90-55、hc90-56、hc90-57、hc90-58、hc90-59、hc90-61、hc90-66、hc90-69、hc90-70、hc90-71、hc90-72、hc90-73、hc90-74、hc90-84、hc90-85、hc90-86、hc90-87、hc90-88、hc90-89、hc90-90、hc90-91、hc90-92、hc90-93、hc90-94、hc90-95、hc90-96、hc90-97、hc90-102、hc90-103、hc90-104、hc90-105、hc90-106、hc90-107、hc90-108、hc90-109、hc90-110、hc90-111、hc90-112、hc90-113、hc90-117、hc90-119、hc90-120、hc90-121、hc90-122、hc90-123、hc90-124、hc90-125、hc90-126、hc90-127、hc90-128、hc90-129、hc90-130、hc90-131、hc90-132、hc90-133、hc90-134、hc90-135、hc90-136、hc90-60、hc90-62、hc90-63、hc90-64、hc90-65、hc90-67和hc90-68、或其类似物；及其药学上可接受的盐。
558、在实施方案中，根据本发明的二价化合物选自由以下组成的组：hc58-18、hc58-19、hc58-20、hc58-22、hc58-23、hc58-24、hc58-25、hc58-26、hc58-27、hc58-28、hc58-29、hc58-30、hc58-31、hc58-32、hc58-33、hc58-34、hc58-35、hc58-36、hc58-37、hc58-38、hc58-39、hc58-40、hc58-41、hc58-43、hc58-44、hc58-45、hc58-46、hc58-53、hc58-57、hc58-58、hc58-59、hc58-60、hc58-63、hc58-64、hc58-65、hc58-66、hc58-67、hc58-68、hc58-69、hc58-70、hc58-71、hc58-73、hc58-74、hc58-75、hc58-76、hc58-77、hc58-78、hc58-133、hc58-134、hc58-135、hc58-136、hc58-137、hc58-138、hc58-139、hc58-144、hc58-145、hc58-146、hc58-147、hc58-148、hc58-149、hc58-150、hc58-158、hc58-159、hc58-160、hc58-161、hc58-164、hc58-165、hc58-167、hc58-178、hc58-179、hc58-180、hc58-181、hc58-182、hc58-183、hc58-184、hc58-185、hc65-2、hc65-3、hc65-4、hc65-5、hc65-6、hc65-7、hc65-8、hc65-13、hc65-14、hc65-15、hc65-16、hc65-17、hc65-18、hc65-19、hc65-24、hc65-25、hc65-26、hc65-27、hc65-28、hc65-29、hc65-30、hc65-33、hc65-34、hc65-35和hc65-37；及其药学上可接受的盐。
559、在实施方案中，根据本发明的二价化合物选自由以下组成的组：hc65-175、hc65-183、hc65-184、hc65-185、hc65-186、hc75-1、hc75-2、hc75-3、hc75-4、hc75-5、hc75-6、hc75-7、hc75-8、hc75-9、hc75-10、hc75-11、hc75-12、hc75-13、hc75-14、hc75-15、hc75-16、hc75-17、hc75-18、hc75-19、hc75-20、hc75-21、hc75-22、hc75-23、hc75-24、hc75-29、hc75-31、hc75-34、hc75-35、hc75-36、hc75-37、hc75-38、hc75-39、hc75-40、hc75-41、hc75-42、hc75-43、hc75-44、hc75-45、hc75-46、hc75-47、hc75-48、hc75-49、hc75-50、hc75-52、hc75-53、hc75-54、hc75-55、hc75-56、hc75-57、hc75-58、hc75-59、hc75-60、hc75-61和hc75-62；及其药学上可接受的盐。
560、在实施方案中，根据本发明的二价化合物选自由以下组成的组：
561、hc90-33、hc90-34、hc90-35、hc90-36、hc90-37、hc90-41、hc90-42、hc90-43、hc90-44、hc90-45、hc90-46、hc90-47、hc90-49、hc90-50、hc90-51、hc90-52、hc90-53、hc90-54、hc90-55、hc90-56、hc90-57、hc90-58、hc90-59、hc90-61、hc90-66、hc90-69、hc90-70、hc90-71、hc90-72、hc90-73、hc90-74、hc90-84、hc90-85、hc90-86、hc90-87、hc90-88、hc90-89、hc90-90、hc90-91、hc90-92、hc90-93、hc90-94、hc90-95、hc90-96、hc90-97、hc90-102、hc90-103、hc90-104、hc90-105、hc90-106、hc90-107、hc90-108、hc90-109、hc90-110、hc90-111、hc90-112、hc90-113、hc90-117、hc90-119、hc90-120、hc90-121、hc90-122、hc90-123、hc90-124、hc90-125、hc90-126、hc90-127、hc90-128、hc90-129、hc90-130、hc90-131、hc90-132、hc90-133、hc90-134、hc90-135、hc90-136、hc90-60、hc90-62、hc90-63、hc90-64、hc90-65、hc90-67和hc90-68；及其药学上可接受的盐。
562、在一个实施方案中，优选的根据本发明的化合物包括：
563、a.(z)-n-(3-(4-(5-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)戊酰基)哌嗪-1-基)丙基)-5-((5-氟-2-氧代吲哚啉-3-叉基)甲基)-2,4-二甲基-1h-吡咯-3-甲酰胺(hc58-38)；
564、b.(z)-n-(3-(4-(2-((5-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)戊基)氨基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)丙基)-5-((5-氟-2-氧代吲哚啉-3-叉基)甲基)-2,4-二甲基-1h-吡咯-3-甲酰胺(hc58-75)；
565、c.(z)-n-(3-(4-(2-((6-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)己基)氨基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)丙基)-5-((5-氟-2-氧代吲哚啉-3-叉基)甲基)-2,4-二甲基-1h-吡咯-3-甲酰胺(hc58-76)；和
566、d.(z)-n-(3-(4-(2-((8-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)辛基)氨基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)丙基)-5-((5-氟-2-氧代吲哚啉-3-叉基)甲基)-2,4-二甲基-1h-吡咯-3-甲酰胺(hc58-78)；
567、e.2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-((3-(4-(4-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)-3-氧代丙基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮(hc90-50)；和
568、f.2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-((4-(4-(4-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)-4-氧代丁基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮(hc90-51)，及其药学上可接受的盐。
569、在一些方面，本公开提供治疗hpk1介导的疾病的方法，所述方法包括对患有hpk1介导的疾病的有需要的受试者给予一种或多种包含缀合至降解/破坏标签的hpk1配体的二价化合物。hpk1介导的疾病可以为由hpk1扩增导致的疾病。hpk1介导的疾病会具有相对于相同物种和组织类型的野生型组织升高的hpk1酶活性。hpk1介导的疾病或临床症状可以通过hpk1降解剂/破坏剂介导的疗法来治疗的疾病的非限制性实例包括：所有实体癌症和液体癌症(solid and liquid cancer)、产生耗竭性免疫应答的慢性感染、感染介导的免疫抑制、免疫应答的与年龄相关的降低、认知功能的与年龄相关的降低、和不孕症。
570、可以通过借助降解剂/破坏剂调控hpk1水平来预防或治疗性治疗的示例性癌症类型应当包括所有实体癌症和液体癌症，包括但不限于乳腺癌、呼吸道癌、脑癌、生殖器官癌、消化道癌、泌尿道癌、眼癌、肝癌、皮肤癌、头颈癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌及其远端转移。液体癌症的实例包括淋巴瘤、肉瘤和白血病。以下列出使用hpk1降解剂/破坏剂的免疫疗法应当能够预防或治疗的癌症类型。
571、乳腺癌的实例包括但不限于三阴性乳腺癌、浸润性导管癌、浸润性小叶癌、原位导管癌、和原位小叶癌。
572、呼吸道癌症的实例包括但不限于小细胞肺癌和非小细胞肺癌、以及支气管腺瘤和胸膜肺母细胞瘤。
573、脑癌的实例包括但不限于脑干和下丘脑神经胶质瘤、小脑和大脑星形细胞瘤、胶质母细胞瘤、髓母细胞瘤、室管膜瘤、以及神经外胚层和松果体肿瘤。
574、男性生殖器官肿瘤包括但不限于前列腺癌和睾丸癌。
575、女性生殖器官肿瘤包括但不限于子宫内膜癌、宫颈癌、卵巢癌、阴道癌和会阴癌、以及子宫肉瘤。
576、卵巢癌的实例包括但不限于浆液性肿瘤、子宫内膜样肿瘤、粘液性囊腺癌、颗粒细胞瘤、支持间质细胞瘤(sertoli-leydig cell tumor)和男性细胞瘤(arrhenoblastoma)。
577、宫颈癌的实例包括但不限于鳞状细胞癌、腺癌、腺鳞癌、小细胞癌、神经内分泌肿瘤、玻璃样细胞癌和绒毛腺癌。消化道肿瘤包括但不限于肛门癌、结肠癌、结直肠癌、食管癌、胆囊癌、胃癌、胰腺癌、直肠癌、小肠癌和唾液腺癌。
578、食管癌的实例包括但不限于食管细胞癌和腺癌、以及鳞状细胞癌、平滑肌肉瘤、恶性黑色素瘤、横纹肌肉瘤和淋巴瘤。
579、胃癌的实例包括但不限于肠型和弥漫型胃腺癌。
580、胰腺癌的实例包括但不限于导管腺癌、腺鳞癌和胰腺内分泌肿瘤。
581、泌尿道肿瘤的实例包括但不限于膀胱癌、阴茎癌、肾癌、肾盂癌、输尿管癌、尿道癌和人乳头状肾癌。
582、肾癌的实例包括但不限于肾细胞癌、尿路上皮细胞癌、肾球旁细胞瘤(juxtaglomerular cell tumor)(肾素瘤)、血管平滑肌脂肪瘤、肾嗜酸细胞瘤、贝利尼导管癌(bellini duct carcinoma)、肾透明细胞肉瘤、中胚层肾瘤和维尔姆斯瘤(wilms'tumor)。
583、膀胱癌的实例包括但不限于移行细胞癌、鳞状细胞癌、腺癌、肉瘤和小细胞癌。眼癌包括但不限于眼内黑色素瘤和视网膜母细胞瘤。
584、肝癌的实例包括但不限于肝细胞癌(具有或不具有纤维板层变异的肝细胞癌)、胆管癌(肝内胆管癌)和混合性肝细胞胆管癌。
585、皮肤癌的实例包括但不限于鳞状细胞癌、卡波西氏肉瘤(kaposi'ssarcoma)、恶性黑色素瘤、默克尔细胞皮肤癌(merkel cell skin cancer)、和非黑色素瘤皮肤癌。
586、头颈癌的实例包括但不限于头颈部鳞状细胞癌、喉癌、下咽癌、鼻咽癌、口咽癌、唾液腺癌、唇癌和口腔癌和鳞状细胞癌。
587、淋巴瘤的实例包括但不限于与aids相关的淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、皮肤t细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、霍奇金病、和中枢神经系统的淋巴瘤。
588、肉瘤的实例包括但不限于软组织肉瘤、骨肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、淋巴肉瘤和横纹肌肉瘤。
589、白血病的实例包括但不限于急性髓系白血病(acute myeloid leukemia)、急性成淋巴细胞性白血病(acute lymphoblastic leukemia)、慢性淋巴细胞白血病(chroniclymphocytic leukemia)、慢性髓细胞性白血病(chronic myelogenous leukemia)和毛细胞白血病(hairy cell leukemia)。
590、hpk1降解剂/破坏剂应当能够作为独立药剂或者用作与现有的标准疗法和其它fda批准的癌症疗法组合的药剂来治疗上述癌症类型。
591、hpk1的治疗用途扩展至包括可通过刺激/增强免疫应答(包括在针对例如流感和冠状病毒(包括covid 19)等可免疫疾病的疫苗接种期间延长免疫应答)来进行治疗的疾病和疗法。此外，由于hpk1在另外两个解剖位置(脑和睾丸)以高水平表达，因此hpk1降解剂/破坏剂应当能够治疗或预防由hpk1引起或者可以由hpk1降解剂/破坏剂治疗的与脑和睾丸相关的疾病。这些潜在的疾病包括但不限于阿尔茨海默病、老年性痴呆(age-relateddementia)和不孕症，无论这些可能的疾病是由hpk1引起还是由其它病因引起。
592、hpk1的治疗用途进一步扩展至包括涉及免疫细胞的离体治疗的疗法，所述免疫细胞包括但不限于所有t细胞亚群、基因工程t细胞、嵌合抗原受体(car)t细胞、肿瘤浸润淋巴细胞、树突细胞、巨噬细胞、肥大细胞、粒细胞(包括嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞和中性粒细胞)、自然杀伤细胞、nk t细胞和b细胞。借助hpk1降解剂对此类细胞进行治疗性处理然后将所述细胞重新导入针对将受益于hpk1表达的降低的病况进行治疗的患者。用于此类离体治疗的细胞的来源包括但不限于来自患者自身的自体骨髓细胞、或者来自患者的冷冻储存的脐带血干细胞、来自mhc匹配或mhc不匹配的供体的外周血或骨髓干细胞。
593、通过给予已用hpk1降解剂处理过的特定免疫细胞来治疗患者相比于体内使用提供许多额外的优势。通过用hpk1降解剂离体处理特定免疫细胞类型，可以特异性地靶向将受益于借助hpk1降解剂使内源性hpk1水平降低的免疫细胞类型，同时保留不参与病况的其它免疫细胞类型中的hpk1表达水平。
594、该治疗方法将以在体内环境(in vivo setting)中使用hpk1降解剂不可能实现的方式提供免疫细胞的细胞类型特异性靶向。因此，离体方法很可能会限制无法受益于hpk1水平降低的免疫细胞类型中的可能由hpk1水平降低导致的潜在毒性。
595、此外，通过在离体细胞环境中给予hpk1降解剂，将消除患者经历在全身性给予hpk1降解剂时可能会发生的毒性或不良后果的风险。
596、已知hpk1也在例如脑和睾丸等非造血来源的组织中表达。由于hpk1的这种组织特异性表达模式，hpk1降解剂可能能够治疗或预防由hpk1引起的与脑和睾丸相关的疾病。这些潜在的治疗包括但不限于阿尔茨海默病、老年性痴呆和不孕症的治疗，无论这些可能的疾病由hpk1引起还是由其它病因引起。
597、使用肿瘤的hpk1表达状态作为生物标志物将能够基于肿瘤中的hpk1表达将患者分类至合适的治疗组(体内或离体接受hpk1降解剂)。
598、此外，在离体环境中使用hpk1降解剂相比于例如crispr等基因编辑方法提供如下的额外优势：允许作为非永久性治疗(non-permanent treatment)的hpk1降解剂的治疗用途，所述非永久性治疗允许通过剂量水平和通过改变给药时间表来暂时地调整治疗方案。
599、此外，hpk1降解剂可以用于需要刺激/增强免疫应答或者需要延长免疫应答的环境中。增强对疫苗接种的免疫应答是可以治疗性地使用hpk1降解剂的环境之一。hpk1降解剂也可以用于增强基于树突细胞的癌症疫苗的抗原呈递能力。
600、hpk1降解剂的其它用途包括用hpk1降解剂处理树突细胞以提高对成熟诱导的细胞凋亡的抵抗力，从而提高树突细胞的产量。
601、在实施方案中，本发明的hpk1降解剂可以与使用检查点抑制剂的治疗组合使用，所述检查点抑制剂包括但不限于抗程序性细胞死亡蛋白(抗-pd-1)和抗程序性死亡配体-1(抗-pd-l1)。抗-pd-1药剂和抗-pd-l1药剂的实例包括靶向pd-1或pd-l1的单克隆抗体。此类抗体包括但不限于派姆单抗(keytruda)、纳武单抗(opdivo)、和西米普利单抗(libtayo)(pd-1抑制剂)；以及阿特珠单抗(tecentriq)、阿维鲁单抗(bavencio)、和度伐利尤单抗(imfinzi)(pd-l1抑制剂)。此类抗-pd1药剂和/或抗-pd-l1药剂在免疫疗法、特别是癌症免疫疗法中的用途可以通过与本发明的hpk1降解剂的同步疗法(concomitant therapy)来增强。抗-pd-1药剂与本发明的hpk1降解剂的此类联合疗法在黑色素瘤、肺癌、肾细胞癌、霍奇金淋巴瘤、头颈癌、结肠癌和肝癌的治疗中是特别有用的。抗-pd-l1药剂与本发明的hpk1降解剂的此类联合疗法在非小细胞肺癌、多发性骨髓瘤、尿路上皮癌和头颈癌的治疗中是特别有用的(hernandez 2018)。
602、类似的联合疗法可以采用本发明的hpk1降解剂与例如单克隆抗体伊匹单抗(ilimumab)等抗-ctla-4(细胞毒性t淋巴细胞相关蛋白4)药剂，特别是用于治疗黑色素瘤、肺癌、肾细胞癌、胶质母细胞瘤、肝细胞癌、大b细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、头颈癌、结肠癌和肝癌。
603、在实施方案中，本发明的hpk1降解剂可以用于治疗具有升高的环氧合酶-2(cox-2)表达的肿瘤类型。cox-2升高导致前列腺素e2(pge2)的过度产生。已知由这些肿瘤产生的pge2抑制抗肿瘤免疫应答。缺乏hpk1的t细胞对pge2介导的抑制具有抗性(alzabin 2010)。已知具有高的cox-2表达水平的癌症类型包括但不限于结肠癌、肺癌、肉瘤和乳腺癌。
604、在任意上述方法中，二价化合物可以为hc58-18、hc58-19、hc58-20、hc58-22、hc58-23、hc58-24、hc58-25、hc58-26、hc58-27、hc58-28、hc58-29、hc58-30、hc58-31、hc58-32、hc58-33、hc58-34、hc58-35、hc58-36、hc58-37、hc58-38、hc58-39、hc58-40、hc58-41、hc58-43、hc58-44、hc58-45、hc58-46、hc58-53、hc58-57、hc58-58、hc58-59、hc58-60、hc58-63、hc58-64、hc58-65、hc58-66、hc58-67、hc58-68、hc58-69、hc58-70、hc58-71、hc58-73、hc58-74、hc58-75、hc58-76、hc58-77、hc58-78、hc58-133、hc58-134、hc58-135、hc58-136、hc58-137、hc58-138、hc58-139、hc58-144、hc58-145、hc58-146、hc58-147、hc58-148、hc58-149、hc58-150、hc58-158、hc58-159、hc58-160、hc58-161、hc58-164、hc58-165、hc58-167、hc58-178、hc58-179、hc58-180、hc58-181、hc58-182、hc58-183、hc58-184、hc58-185、hc65-2、hc65-3、hc65-4、hc65-5、hc65-6、hc65-7、hc65-8、hc65-13、hc65-14、hc65-15、hc65-16、hc65-17、hc65-18、hc65-19、hc65-24、hc65-25、hc65-26、hc65-27、hc65-28、hc65-29、hc65-30、hc65-33、hc65-34、hc65-35、hc65-37、hc65-175、hc65-183、hc65-184、hc65-185、hc65-186、hc75-1、hc75-2、hc75-3、hc75-4、hc75-5、hc75-6、hc75-7、hc75-8、hc75-9、hc75-10、hc75-11、hc75-12、hc75-13、hc75-14、hc75-15、hc75-16、hc75-17、hc75-18、hc75-19、hc75-20、hc75-21、hc75-22、hc75-23、hc75-24、hc75-29、hc75-31、hc75-34、hc75-35、hc75-36、hc75-37、hc75-38、hc75-39、hc75-40、hc75-41、hc75-42、hc75-43、hc75-44、hc75-45、hc75-46、hc75-47、hc75-48、hc75-49、hc75-50、hc75-52、hc75-53、hc75-54、hc75-55、hc75-56、hc75-57、hc75-58、hc75-59、hc75-60、hc75-61、hc75-62、hc90-33、hc90-34、hc90-35、hc90-36、hc90-37、hc90-41、hc90-42、hc90-43、hc90-44、hc90-45、hc90-46、hc90-47、hc90-49、hc90-50、hc90-51、hc90-52、hc90-53、hc90-54、hc90-55、hc90-56、hc90-57、hc90-58、hc90-59、hc90-61、hc90-66、hc90-69、hc90-70、hc90-71、hc90-72、hc90-73、hc90-74、hc90-84、hc90-85、hc90-86、hc90-87、hc90-88、hc90-89、hc90-90、hc90-91、hc90-92、hc90-93、hc90-94、hc90-95、hc90-96、hc90-97、hc90-102、hc90-103、hc90-104、hc90-105、hc90-106、hc90-107、hc90-108、hc90-109、hc90-110、hc90-111、hc90-112、hc90-113、hc90-117、hc90-119、hc90-120、hc90-121、hc90-122、hc90-123、hc90-124、hc90-125、hc90-126、hc90-127、hc90-128、hc90-129、hc90-130、hc90-131、hc90-132、hc90-133、hc90-134、hc90-135、hc90-136、hc90-60、hc90-62、hc90-63、hc90-64、hc90-65、hc90-67、hc90-68、或其类似物。
605、在所公开的方法的一些方面，可以通过包括例如口服给药、肠胃外给药、皮内给药、皮下给药、局部给药和/或直肠给药的数种给药途径中的任意者给予二价化合物。
606、上述方法中的任意者可以进一步包括用一种或多种用于治疗癌症的其它治疗方案来治疗受试者。所述一种或多种用于治疗癌症的其它治疗方案可以为例如手术、化学疗法、放射疗法、激素疗法或免疫疗法中的一种或多种。
607、本公开另外提供了用于鉴定介导hpk1的降解/破坏的二价化合物的方法，所述方法包括：提供包含缀合至降解/破坏标签的hpk1配体的异双功能供试化合物，使异双功能供试化合物与包含泛素连接酶和hpk1的细胞(例如，癌细胞，例如hpk1介导的癌细胞)接触。
608、如本文中所使用的，将术语“约(about)”和“约(approximately)”定义为在给定值或状态的正负10％以内，优选在所述值或状态的正负5％以内。
609、除非另有定义，本文中使用的所有技术术语和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的含义相同的含义。在本文中描述了用于本发明的方法和材料；另外，也可以使用本领域已知的合适的方法和材料。材料、方法和实例仅是说明性的并且不旨在进行限制。本文中提及的所有出版物、专利申请、专利、序列、数据库条目和其它参考文献以其整体通过参考并入本文。在冲突的情况下，本说明书(包括定义)将控制。
610、本发明的其它特征和优点将从以下详细的说明书和附图以及从权利要求中显而易见。
1.一种化合物及其药学上可接受的盐，所述化合物选自由以下化合物组成的组：
2.一种二价化合物及其药学上可接受的盐，所述二价化合物包含缀合至降解/破坏标签的造血祖细胞激酶1(hpk1)配体，其中所述二价化合物具有如下结构：
3.一种二价化合物及其药学上可接受的盐，所述二价化合物包含缀合至降解/破坏标签的造血祖细胞激酶1(hpk1)配体，其中所述二价化合物具有如下结构：
4.一种二价化合物及其药学上可接受的盐，所述二价化合物包含缀合至降解/破坏标签的造血祖细胞激酶1(hpk1)配体，其中所述二价化合物具有如下结构：
5.一种二价化合物及其药学上可接受的盐，所述二价化合物包含缀合至降解/破坏标签的造血祖细胞激酶1(hpk1)配体，其中所述二价化合物具有如下结构：
6.一种二价化合物及其药学上可接受的盐，所述二价化合物包含缀合至降解/破坏标签的造血祖细胞激酶1(hpk1)配体，其中所述二价化合物具有如下结构：
7.一种二价化合物及其药学上可接受的盐，所述二价化合物包含缀合至降解/破坏标签的造血祖细胞激酶1(hpk1)配体，其中所述二价化合物具有如下结构：
8.一种二价化合物及其药学上可接受的盐，所述二价化合物包含缀合至降解/破坏标签的造血祖细胞激酶1(hpk1)配体，其中所述二价化合物具有如下结构：
9.一种二价化合物及其药学上可接受的盐，所述二价化合物包含缀合至降解/破坏标签的造血祖细胞激酶1(hpk1)配体，其中所述二价化合物具有如下结构：
10.一种二价化合物及其药学上可接受的盐，所述二价化合物包含缀合至降解/破坏标签的造血祖细胞激酶1(hpk1)配体，其中所述二价化合物具有如下结构：
11.一种二价化合物及其药学上可接受的盐，所述二价化合物包含缀合至降解/破坏标签的造血祖细胞激酶1(hpk1)配体，其中所述二价化合物具有如下结构：
12.一种二价化合物及其药学上可接受的盐，所述二价化合物包含缀合至降解/破坏标签的造血祖细胞激酶1(hpk1)配体，其中所述二价化合物具有如下结构：
13.一种二价化合物及其药学上可接受的盐，所述二价化合物包含缀合至降解/破坏标签的造血祖细胞激酶1(hpk1)配体，其中所述二价化合物具有如下结构：
14.一种二价化合物及其药学上可接受的盐，所述二价化合物包含缀合至降解/破坏标签的造血祖细胞激酶1(hpk1)配体，其中所述二价化合物具有如下结构：
15.一种二价化合物及其药学上可接受的盐，所述二价化合物包含缀合至降解/破坏标签的造血祖细胞激酶1(hpk1)配体，其中所述二价化合物具有如下结构：
16.一种二价化合物及其药学上可接受的盐，所述二价化合物包含缀合至降解/破坏标签的造血祖细胞激酶1(hpk1)配体，其中所述二价化合物具有如下结构：
17.一种二价化合物及其药学上可接受的盐，所述二价化合物包含缀合至降解/破坏标签的造血祖细胞激酶1(hpk1)配体，其中所述二价化合物具有如下结构：
18.一种二价化合物及其药学上可接受的盐，所述二价化合物包含缀合至降解/破坏标签的造血祖细胞激酶1(hpk1)配体，其中所述二价化合物具有如下结构：
19.一种二价化合物及其药学上可接受的盐，所述二价化合物包含缀合至降解/破坏标签的造血祖细胞激酶1(hpk1)配体，其中所述二价化合物具有如下结构：
20.一种二价化合物及其药学上可接受的盐，所述二价化合物包含缀合至降解/破坏标签的造血祖细胞激酶1(hpk1)配体，其中所述二价化合物具有如下结构：
21.一种二价化合物及其药学上可接受的盐，所述二价化合物包含缀合至降解/破坏标签的造血祖细胞激酶1(hpk1)配体，其中所述二价化合物具有如下结构：
22.一种二价化合物及其药学上可接受的盐，所述二价化合物选自由以下组成的组：
23.一种在有需要的受试者中治疗hpk1介导的疾病的方法，所述方法包括：
24.一种在有需要的受试者中治疗hpk1介导的疾病的方法，所述方法包括：
25.根据权利要求24所述的方法，其中所述hpk1介导的疾病选自由癌症、产生耗竭性免疫应答的慢性感染、感染介导的免疫抑制、免疫应答的与年龄相关的降低、认知功能的与年龄相关的降低、和不孕症组成的组。
26.根据权利要求25所述的方法，其中所述癌症选自由乳腺癌、呼吸道癌、脑癌、生殖器官癌、消化道癌、泌尿道癌、眼癌、肝癌、皮肤癌、头颈癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、及其远端转移、淋巴瘤、肉瘤、和白血病组成的组。
27.一种降低细胞中hpk1表达的表达的方法，所述方法包括：
28.根据权利要求27所述的方法，其中所述细胞选自由自体骨髓细胞、脐带血干细胞和外周血或骨髓干细胞组成的组。
29.根据权利要求27所述的方法，其中所述细胞为选自由t细胞、基因工程t细胞、嵌合抗原受体(car)t细胞、肿瘤浸润淋巴细胞、树突细胞、巨噬细胞、肥大细胞、粒细胞(包括嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞和中性粒细胞)、自然杀伤细胞、nk t细胞和b细胞组成的组中的免疫细胞。
30.一种增加白介素-2从t细胞中的分泌的方法，所述方法包括：
31.一种在有需要的受试者中治疗癌症的方法，所述方法包括：
32.根据权利要求31所述的方法，其中所述检查点抑制剂选自由抗-pd-1、抗-pd-l1和抗-ctla-4组成的组。
33.根据权利要求32所述的方法，其中所述检查点抑制剂为抗-pd-1。
34.根据权利要求33所述的方法，其中所述抗-pd-1选自由派姆单抗、纳武单抗和西米普利单抗组成的组。
35.根据权利要求34所述的方法，其中所述癌症选自由黑色素瘤、肺癌、肾细胞癌、霍奇金淋巴瘤、头颈癌、结肠癌和肝癌组成的组。
36.根据权利要求32所述的方法，其中所述检查点抑制剂为抗-pd-l1。
37.根据权利要求33所述的方法，其中所述抗-pd-l1选自由阿特珠单抗、阿维鲁单抗和度伐利尤单抗组成的组。
38.根据权利要求34所述的方法，其中所述癌症选自由非小细胞肺癌、多发性骨髓瘤、尿路上皮癌和头颈癌组成的组。
39.根据权利要求32所述的方法，其中所述检查点抑制剂为抗-cdla-4。
40.根据权利要求39所述的方法，其中所述抗-cdla-4选自由派姆单抗、纳武单抗和西米普利单抗组成的组。
41.根据权利要求34所述的方法，其中所述癌症选自由黑色素瘤、肺癌、肾细胞癌、胶质母细胞瘤、肝细胞癌、大b细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、头颈癌、结肠癌和肝癌组成的组。
42.一种在有需要的受试者中治疗具有升高的环氧合酶-2的表达的癌症的方法，所述方法包括：
43.根据权利要求42所述的方法，其中所述癌症选自由结肠癌、肺癌、肉瘤和乳腺癌组成的组。
44.根据权利要求31所述的方法，其中同时给予两种组合物。
45.根据权利要求31所述的方法，其中依次给予两种组合物。
