本发明涉及融合蛋白，所述融合蛋白包含整联蛋白结合能力和磷脂酰丝氨酸结合能力两者。所述融合蛋白可用作治疗剂，特别是用于预防或治疗急性或慢性炎性障碍以及免疫系统驱动的或凝血驱动的器官和微血管障碍。
背景技术：
1、急性炎性器官损伤(aoi)从历史上讲是具有挑战性的疾病，其发病率高，死亡率高且医疗需求显著未得到满足。典型的aoi包括心肌梗塞(mi)和中风，全球每年在3240万患者中发生。先前患有mi和中风的患者被世界卫生组织视为发生进一步冠状动脉和脑事件的最高风险组，这些事件在发达国家中是发病率的排名靠前的原因之一。另一个aoi是急性肾损伤(aki)，每年在约1330万人中发生。在高收入国家，aki发生率是3-5/1000，并与高死亡率(14％-46％)相关(metha等人,(2015)lancet[柳叶刀],385(9987):2616-43)。与mi和中风相似，aki幸存者通常无法完全康复，并且罹患慢性肾脏疾病或终末期肾脏疾病的风险增加。迄今为止，尚无fda批准的药物可预防或治疗aki。开发用于aki的新治疗已被证明具有挑战性，到目前为止临床试验还没有成功的结果。这很可能是由于aki的多因素和多方面的病理生理学，包括化脓、缺血/再灌注和/或肾毒性损伤引起的炎症、微血管功能障碍和肾毒性病理机理。这些驱动因子可以同时或连续地起作用，从而引起大部分肾小管还有肾小球细胞受损，肾功能储备丧失并最终导致肾衰竭。
2、aoi的一个常见共同特征是由于组织损伤引起的细胞死亡增加、细胞碎片的产生增加以及可以进入循环和受伤组织的促血栓形成性/促炎性微粒。在中性粒细胞组织浸润以抵抗感染后，中性粒细胞在受影响的组织中发生凋亡或其他形式的细胞死亡。中性粒细胞含有有害物质，包括蛋白水解酶和与危险相关的分子模式(damp)，所述damp可促进宿主组织损伤并传播炎症。有效摄取濒死的细胞会触发信号传导事件，所述事件导致巨噬细胞(mφ)重新编程为非炎性促消退表型，并释放关键介质以成功消退和修复受影响的组织。该重编程最近已归因于代谢信号传导，所述代谢信号传导激活巨噬细胞中的吞噬抗炎应答(zhang等人,(2019)cell metabolism[细胞代谢],29(2):443-56)。以非炎性的方式清除碎片或衰老或濒死的细胞称为“胞葬作用”。
3、然而，在延缓胞葬作用的情况下，坏死细胞会积聚并引起例如通过巨噬细胞触发促炎性细胞因子(tnf-α)或免疫抑制性il-10的炎性应答(greenlee-wacker(2016)immunol.reviews[免疫学综述],273:357-370)。此外，如果未有效清除细胞碎片和微粒，它们会引起细胞团块和聚集，例如中性粒细胞-血小板碎片簇，微血栓和/或释放与危险相关的分子模式(damp)，例如atp、dna、组蛋白或hmgb1。后果可能包括微血管系统阻塞，功能障碍和明显的无菌性炎症，从而导致组织损伤、原发和继发器官衰竭或不利于适应的修复的进展。
4、在aoi的急性期，胞葬途径似乎显著下调。炎症或急性损伤应答(机械提示、缺氧、氧化应激、辐射、炎症和感染)可通过下调专门的磷脂酰丝氨酸(ps)结合蛋白(其包括桥接蛋白和细胞表面胞葬作用/清除受体)来抑制有效的胞葬作用或吞噬作用。胞葬作用受体去功能化的一个实例是tam家族受体例如mer酪氨酸激酶(mertk)的蛋白水解脱落。mertk是优先在吞噬细胞上表达的完整膜蛋白，在吞噬细胞上它既是信号传导蛋白，又可以促进胞葬作用(通过诸如gas6或蛋白s等蛋白)并抑制炎性信号传导。金属蛋白酶adam17诱导mertk的可溶性胞外结构域的蛋白水解切割和释放。脱落过程可通过剥夺表面mertk来减少吞噬细胞的胞葬作用。另外，释放的胞外结构域还可以在体外抑制胞葬作用(zhang等人,(2015)jmol cell cardiol.[分子和细胞心脏病学杂志],87:171-9；miller等人,(2017)clincancer res.[临床癌症研究],23(3):623-629)。可溶性mer量的增加典型地在炎性、恶性或自身免疫性疾病(例如糖尿病性肾病或系统性红斑狼疮(sle))的血清/血浆中观察到，并且可以标记疾病严重程度(ochodnicky p(2017)am j pathol.[美国病理学杂志],187(9):1971-1983；wu等人,(2011)arthritis res ther.[关节炎研究与治疗]13:r88)。此外，在大多数急性和慢性炎性疾病中，桥接蛋白(如乳脂肪球-egf因子8蛋白(mfg-e8))也被下调。与可溶性mer相似，mfg-e8的血清/血浆浓度降低可以在mi或稳定型心绞痛患者中发现(dai等人,(2016)world j cardiol.[心脏病学杂志],8(1):1-23)，并且按照针对慢性阻塞性肺病的描述来标记疾病(copd；zhang等人,(2015)同上)。
5、濒死细胞上磷脂酰丝氨酸(ps)的暴露是对于免疫细胞进化上保守的抗炎和免疫抑制信号。大量的主要哺乳动物病原体利用ps介导的摄取作为毒性细胞感染的一部分(birge等人,(2016)cell death diff.[细胞死亡与分化],23(6):962-78)。例如，病毒可以直接或经由蛋白例如gas6与ps结合受体结合(morizono和chen(2014)j virol.[病毒学杂志],88(8):4275-90)。应答于损伤的内源清除途径的失活可能呈现进化发展的应答，从而降低感染原在损伤后进入和劫持细胞并由此掩盖宿主的免疫应答和防御的效率。因此，清除途径的下调将提高先天性和适应性免疫效应子抵抗感染的功效。作为“友好之火”的结果，在急性器官损伤期间，胞葬作用可能会暂时受到影响，并且可能发生aoi的上述并发症。濒死的细胞、碎片、促炎性和促血栓形成性mp的积累是aoi的标志并且是炎症和微血管损伤的主要诱因。值得注意的是，促炎性和促血栓形成性微粒的这种积累在具有高医疗需求的严重疾病中常见，并且可能助长其发病率。此类适应症的实例是败血症和癌症(yang等人,(2016)tumour biol.[肿瘤生物学],37(6):7881-91；zhao等人,(2016)j exp clin cancerres.[实验与临床癌症研究杂志],35:54；muhsin-sharafaldine等人,(2017)biochimbiophys acta gen subj.[生物化学与生物物理学杂志],1861(2):286-295；ma等人,(2017)sci rep.[科学报道],7(1):4978；souza等人,(2015)kidney int.[肾脏国际版]87(6):1100-8)。在该领域中先前的药物发现努力集中在ps结合蛋白上，其可以用作候选药物设计的基础，如(li等人,(2013)exp opin ther targets[治疗靶标专家观点],17(11):1275-1285)所述。
6、ps结合蛋白的子集还识别并结合整联蛋白，例如αvβ3和αvβ5，它们在包括吞噬细胞在内的许多细胞类型上表达。这些蛋白起到桥接ps的作用，使凋亡/濒死细胞暴露于整联蛋白，从而导致通过巨噬细胞和非专性吞噬细胞的胞葬作用(也称为吞噬作用)。在大多数急性和慢性炎性疾病中，一些桥接蛋白也被下调。先前已经提出了这种桥接蛋白或其截短形式的治疗用途(wo 2006122327(败血症)，wo 2009064448(缺血/再灌注后的器官损伤)，wo 2012149254(脑缺血)，费恩斯坦医学研究所(the feinstein institute for medicalresearch)；wo 2015025959(心肌梗塞)九州大学和东京医科大学(kyushu university&tokyo medical university)；wo 20150175512(骨吸收)宾夕法尼亚大学(university ofpennsylvania)；wo 2017018698(组织纤维化)高丽大学研究与商业基金会(koreauniversity research and business foundation)和us20180334486(组织纤维化)尼克森公司(nexel co.，ltd.))；然而，野生型或天然存在的蛋白的用途受到许多问题的限制。例如，当在细胞表达系统中培养时，野生型mfg-e8(wtmfg-e8)被认为具有较差的可开发性、低溶解度并且以非常低的产率表达。castellanos等人(2016)的工作表明，昆虫或cho细胞中作为fc-igg融合蛋白表达的mfg-e8完全聚集，只能通过添加去污剂如triton x-100或chaps才能被有效纯化(castellanos等人,(2016)protein exp.pur.[蛋白实验与纯化],124:10-22)。
7、通过桥接蛋白(例如mfg-e8、edil3、gas6)去除濒死的细胞、碎片和微粒，可以消除无菌性炎症和微血管功能障碍的主要原因，并且从而防止组织损伤的进展并能够消退炎症。因此，在aoi过程中促进濒死细胞清除的治疗方法可用于减少或至少减轻aoi的病理学，并且在濒死细胞或暴露于ps的微粒清除不充分的其他疾病中可能有意义。因此，需要治疗剂，所述治疗剂可用于减少组织损伤和炎症并且具有期望的制造特性以解决aoi中未满足的医疗需求。
技术实现思路
1、在本披露中，申请人已经基于天然存在的桥接蛋白(例如mfg-e8)的结构产生了重组的治疗性融合蛋白，而没有上述不希望的性质和野生型蛋白的生产问题。本披露的融合蛋白包含整联蛋白结合结构域、ps结合结构域和增溶结构域。融合蛋白例如通过起作用将暴露于ps的死亡细胞、碎片和微粒的桥接到吞噬细胞并且从而触发胞葬作用来维持野生型mfg-e8蛋白的主要生物学功能。另外，与野生型mfg-e8蛋白(seq id no:1)相比，本发明的治疗性融合蛋白具有改善的可开发性，特别是降低的粘性和改善的溶解性。此外，与野生型mfg-e8蛋白相比，这些治疗性融合蛋白在细胞表达系统中表达时具有更长的血浆暴露和更高的产率。
2、本文提供了用于增强胞葬作用的治疗性融合蛋白，其包含整联蛋白结合结构域、磷脂酰丝氨酸(ps)结合结构域和增溶结构域。
3、在一些实施例中，所述融合蛋白的增溶结构域连接至整联蛋白结合结构域。在一些实施例中，增溶结构域连接至ps结合结构域。在一些实施例中，增溶结构域与整联蛋白结合结构域和ps结合结构域两者连接，即位于整联蛋白结合结构域和ps结合结构域之间。在一些实施例中，增溶结构域插入整联蛋白结合结构域内或插入ps结合结构域内。在一个实施例中，所述治疗性融合蛋白具有结构，所述结构从n末端至c末端是：整联蛋白结合结构域-增溶结构域-ps结合结构域。
4、在一些实施例中，所述治疗性融合蛋白的整联蛋白结合结构域包含精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(rgd)结合基序，并与αvβ3和/或αvβ5或α8β1整联蛋白结合。
5、在一些实施例中，所述治疗性融合蛋白的增溶结构域直接连接至整联蛋白结合结构域和/或连接至ps结合结构域，即插入所述结构域之间。在可替代实施例中，所述增溶结构域通过接头例如外部接头间接连接至整联蛋白结合结构域和/或ps结合结构域。在一些实施例中，增溶结构域包含人血清白蛋白(hsa)、hsa的结构域3(hsa d3)或igg的fc区(fc-igg)或其功能变体。
6、在一些实施例中，所述治疗性融合蛋白包含与增溶结构域的n末端连接的整联蛋白结合结构域的c末端和与ps结合结构域的连接的增溶结构域的c末端。在一些实施例中，治疗性融合蛋白包含一般结构egf-hsa-c1-c2，其中egf代表mfg-e8、edil3或其他包含如表1中所列的整联蛋白结合结构域的蛋白的结合整联蛋白的egf样结构域，c1-c2代表在mfg-e8、edil3或其他包含表2中所列的ps结合结构域的蛋白中发现的ps结合结构域。表3列出了包含整联蛋白结合结构域和ps结合结构域(例如mfg-e8(seq id no:1)和edil3(seq idno:11))两者的蛋白的实例。
7、在一些实施例中，整联蛋白结合结构域是egf样结构域(所述egf样结构域例如具有seq id no:2所示的氨基酸序列或与seq id no:2所示的氨基酸序列具有至少90％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性的氨基酸)或其截短的变体。在一个实施例中，egf样结构域包含人mfg-e8的egf样结构域或其功能变体，所述功能变体包含一、二、三、四、五、多达10个氨基酸修饰。在一个实施例中，egf样结构域包含人edil3的egf样结构域或其功能变体，所述功能变体包含一、二、三、四、五、多达10个氨基酸修饰。
8、在一些实施例中，ps结合结构域包含两个网柄菌凝素蛋白c1-c2亚结构域(例如，人mfg-e8的ps结合结构域，其具有seq id no:3所示的氨基酸序列或与seq id no:3所示的氨基酸序列具有至少90％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性的氨基酸)或其截短的变体。在一个实施例中，ps结合结构域包含人mfg-e8的ps结合结构域或其功能变体，所述功能变体包含一、二、三、四、五、多达10个氨基酸修饰。在一个实施例中，ps结合结构域包含人edil3的ps结合结构域或其功能变体，所述功能变体包含一、二、三、四、五、多达10个氨基酸修饰。
9、在一些实施例中，增溶结构域是hsa或其功能变体(例如，具有seq id no:4所示的氨基酸序列或与seq id no:4所示的氨基酸序列具有至少90％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性的氨基酸)或其截短的变体。在一个实施例中，hsa包含氨基酸取代c34s(其具有降低蛋白聚集倾向的功能)并具有seq id no:5所示的氨基酸序列。在一些实施例中，增溶结构域包含人血清白蛋白(hsa)或其功能变体(所述功能变体包含一、二、三、四、五、多达10个氨基酸修饰，例如hsa c34s)或hsa的截短的变体(例如，hsa的结构域3(hsa d3))或所述截短的变体的功能变体。在一个优选的实施例中，增溶结构域是hsa c34s。
10、在可替代实施例中，增溶结构域包含igg的fc区(fc-igg)(例如人igg1、igg2、igg3或igg4的fc区)或其功能变体。在一个实施例中，增溶结构域包含人fc-igg1的fc区(具有seq id no:7所示的氨基酸序列或与seq id no:7所示的氨基酸序列具有至少90％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性的氨基酸)或其截短的变体。在一个实施例中，fc-igg1包含氨基酸取代d265a和p329a以降低fc效应子功能，并具有seq id no:8所示的氨基酸序列。在另一个实施例中，fc-igg1包含氨基酸取代t366w以产生“杵”，或者它可以包含氨基酸取代t366s、l368a、y407v以产生“臼”。另外，fc-igg1杵可包含氨基酸取代s354c，并且fc-igg1臼可包含氨基酸取代y349c，从而在配对时形成半胱氨酸桥。除杵臼修饰外，fc-igg1还可以包含d265a和p329a取代以降低fc效应子功能。在一个实施例中，fc-igg1具有seq idno:9或10所示的氨基酸序列。
11、在一个优选的实施例中，治疗性融合蛋白包含乳脂肪球-egf因子8蛋白(mfg-e8)和增溶结构域，其中mfg-e8包含整联蛋白结合性egf样结构域(seq id no:2)和磷脂酰丝氨酸结合性c1-c2结构域(seq id no:3或seq id no:76)。mfg-e8可包含天然存在的或野生型的人mfg-e8(seq id no:1)或具有seq id no:75的mfge-8，或其功能变体。在一个实施例中，增溶结构域连接至mfg-e8的n或c末端。在一个实施例中，增溶结构域插入在egf样结构域和c1结构域之间或c1和c2结构域之间。在一个优选的实施例中，增溶结构域连接至egf样结构域的c末端，并连接至c1结构域的n末端。增溶结构域可以直接或间接连接至egf样结构域的c末端，并且直接或间接连接至c1结构域的n末端。在一些实施例中，间接连接是借助于外部接头，例如基于甘氨酸-丝氨酸的接头。
12、在一个实施例中，治疗性融合蛋白包含seq id no:42(fp330)所示的氨基酸序列。在一个实施例中，治疗性融合蛋白可包含组氨酸标签(his标签；seq id no:67)，以辅助表征测定和蛋白表达中的检测和/或纯化。在一个实施例中，治疗性融合蛋白具有c末端his标签，并包含seq id no:44(fp278)所示的氨基酸序列。除向fp278添加his标签外，治疗性融合蛋白fp278和fp330具有相同的氨基酸序列。
13、在一些实施例中，治疗性融合蛋白包含seq id no:42(fp330)所示的氨基酸序列或与seq id no:42(fp330)所示的氨基酸序列具有至少90％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性的氨基酸，或其截短的变体。例如，治疗性融合蛋白fp776包含seq id no:48所示的氨基酸序列，并且与fp330(seq id no:42)具有97.7％序列同一性。例如，治疗性融合蛋白fp068包含seq id no:46所示的氨基酸序列，并且与fp330(seq id no:42)具有98.3％序列同一性。例如，治疗性融合蛋白fp816包含seq id no:58所示的氨基酸序列，并且与fp330(seq id no:42)具有98.5％序列同一性。例如，治疗性融合蛋白fp811包含seq idno:54所示的氨基酸序列，并且与fp330(seq id no:42)具有99.0％序列同一性。例如，治疗性融合蛋白fp010包含seq id no:56所示的氨基酸序列，并且与fp330(seq id no:42)具有99.5％序列同一性。例如，治疗性融合蛋白fp138包含seq id no:52所示的氨基酸序列，并且与fp330(seq id no:42)具有99.8％序列同一性。例如，治疗性融合蛋白fp284包含seqid no:50所示的氨基酸序列，并且与fp330(seq id no:42)具有99.9％序列同一性。
14、在一些实施例中，并且如在实例部分中所述，本发明的治疗性融合蛋白的功能是在人内皮细胞-jurkat细胞胞葬作用测定中促进内皮细胞的胞葬作用，并在人巨噬细胞-中性粒细胞胞葬作用测定中恢复巨噬细胞的受损的胞葬作用和增强基础的胞葬作用；融合蛋白的功能是在人内皮细胞微粒胞葬作用测定中通过清除而减少血浆微粒的数量；和/或融合蛋白在急性肾缺血模型中提供针对多器官损伤的保护。
15、本文还披露了利用或包含这些治疗性融合蛋白的方法、用途、诊断试剂、药物组合物和试剂盒。本文还提供了编码所披露的融合蛋白的核酸，包含此类核酸的克隆和表达载体，包含此类核酸的宿主细胞以及通过培养此类宿主细胞产生所披露的融合蛋白的方法。
16、本文还披露如下的具体实施方案：
17、具体实施方案1：一种用于增强胞葬作用的治疗性融合蛋白，所述治疗性融合蛋白包含整联蛋白结合结构域、磷脂酰丝氨酸(ps)结合结构域和增溶结构域，其中所述增溶结构域插入在所述整联蛋白结合结构域和所述ps结合结构域之间；并且其中所述整联蛋白结合结构域与整联蛋白结合。
18、具体实施方案2.如具体实施方案1所述的融合蛋白，其中所述整联蛋白结合结构域与αvβ3和/或αvβ5和/或α8β1整联蛋白结合。
19、具体实施方案3.如具体实施方案1或2所述的融合蛋白，其中所述整联蛋白结合结构域包含精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(rgd)基序。
20、具体实施方案4.如前述具体实施方案中任一项所述的融合蛋白，其中所述增溶结构域直接连接至所述整联蛋白结合结构域、至所述ps结合结构域或至这两个结构域。
21、具体实施方案5.如前述具体实施方案中任一项所述的融合蛋白，其中所述增溶结构域通过接头间接连接至所述整联蛋白结合结构域和/或所述ps结合结构域。
22、具体实施方案6.如前述具体实施方案中任一项所述的融合蛋白，其中所述增溶结构域包含人血清白蛋白(hsa)、hsa的结构域3(hsa d3)、fc-igg、或其功能变体。
23、具体实施方案7.如前述具体实施方案中任一项所述的融合蛋白，其中所述整联蛋白结合结构域具有seq id no:2的氨基酸序列或与seq id no:2的氨基酸序列具有至少90％序列同一性，并且所述ps结合结构域具有seq id no:3的氨基酸序列或与seq id no:3的氨基酸序列具有至少90％序列同一性，或所述ps结合结构域具有seq id no:76的氨基酸序列或与seq id no:76的氨基酸序列具有至少90％序列同一性。
24、具体实施方案8.如前述具体实施方案中任一项所述的融合蛋白，其中所述整联蛋白结合结构域具有seq id no:2的氨基酸序列或与seq id no:2的氨基酸序列具有至少90％序列同一性，并且所述ps结合结构域具有seq id no:78的氨基酸序列或与seq id no:78的氨基酸序列具有至少90％序列同一性。
25、具体实施方案9.如前述具体实施方案中任一项所述的融合蛋白，其中所述整联蛋白结合结构域具有seq id no:77的氨基酸序列或与seq id no:77的氨基酸序列具有至少90％序列同一性，并且所述ps结合结构域具有seq id no:3的氨基酸序列或与seq id no:3的氨基酸序列具有至少90％序列同一性，或所述ps结合结构域具有seq id no:76的氨基酸序列或与seq id no:76的氨基酸序列具有至少90％序列同一性。
26、具体实施方案10.如前述具体实施方案中任一项所述的融合蛋白，其中所述增溶结构域是hsa并且具有seq id no:4的氨基酸序列或与seq id no:4的氨基酸序列具有至少90％序列同一性。
27、具体实施方案11.如前述具体实施方案中任一项所述的融合蛋白，其中所述融合蛋白具有seq id no:42的氨基酸序列或与seq id no:42的氨基酸序列具有至少90％序列同一性。
28、具体实施方案12.如前述具体实施方案中任一项所述的融合蛋白，其中所述融合蛋白具有seq id no:44的氨基酸序列或与seq id no:44的氨基酸序列具有至少90％序列同一性；或具有seq id no:47的氨基酸序列或与seq id no:47的氨基酸序列具有至少90％序列同一性；或具有seq id no:48的氨基酸序列或与seq id no:48的氨基酸序列具有至少90％序列同一性。
29、具体实施方案13.如前述具体实施方案中任一项所述的融合蛋白，其中所述融合蛋白具有seq id no:80的氨基酸序列或与seq id no:80的氨基酸序列具有至少90％序列同一性。
30、具体实施方案14.如前述具体实施方案中任一项所述的融合蛋白，其中所述融合蛋白具有seq id no:82的氨基酸序列或与seq id no:82的氨基酸序列具有至少90％序列同一性。
31、具体实施方案15.一种分离的核酸，所述分离的核酸编码如具体实施方案11至14中任一项所述的氨基酸序列。
32、具体实施方案16.一种克隆载体或表达载体，所述克隆载体或表达载体包含如具体实施方案15所述的核酸。
33、具体实施方案17.一种适于产生治疗性融合蛋白的重组宿主细胞，所述重组宿主细胞包含一个或多个如具体实施方案16所述的克隆载体或表达载体、以及任选的分泌信号。
34、具体实施方案18.一种药物组合物，所述药物组合物包含如具体实施方案1至14中任一项所述的融合蛋白、和药学上可接受的载剂。
35、具体实施方案19.如具体实施方案1至14中任一项所述的融合蛋白，用于在治疗或预防有需要的个体的炎性障碍或炎性器官损伤中使用，其中所述炎性障碍或炎性器官损伤是急性肾损伤、急性呼吸窘迫综合征、急性肝损伤、败血症、心肌梗塞、中风、烧伤、创伤以及由缺血/再灌注引起的炎性和器官损伤。
36、具体实施方案20.用于如具体实施方案19所述使用的融合蛋白，其中所述融合蛋白与另一种治疗剂联合施用，其中所述治疗剂是免疫抑制剂、免疫调节剂、抗炎剂、抗氧化剂、抗感染剂、细胞毒性剂或抗癌剂。
1.一种治疗性融合蛋白，其包含具有选自以下氨基酸序列的序列：
2.一种治疗性融合蛋白，其由具有选自以下氨基酸序列的序列组成：
3.一种药物组合物，其包含如权利要求1至2中任一项所述的融合蛋白、和药学上可接受的载剂。
4.一种药物组合物，其包含如权利要求1至2中任一项所述的融合蛋白，所述融合蛋白与一种或多种药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载剂组合。
5.一种药物组合物，其包含治疗有效剂量的如权利要求1至2中任一项所述的融合蛋白，所述药物组合物还包含一种或多种另外的活性成分。
