本发明属于新材料，尤其涉及一种药物制剂，具体涉及一种碳酸钙@单宁酸/乳蛋白复合材料及其制备方法与应用。
背景技术：
1、钙是人体健康必不可少的微量元素之一，尽管钙在自然界中广泛存在，但人类并不能自行合成，必须通过食物来摄取。钙也是人体正常生理代谢的重要元素。首先，钙是维持骨骼健康的关键成分，人体骨骼中的99％以上的钙都用于形成骨骼。其次，钙也参与许多生化过程。例如，钙离子在神经细胞中发挥重要作用，帮助神经冲动的传递。此外，钙还能够调节肌肉收缩和心脏的正常节律。对于细胞内钙离子的控制，涉及到许多细胞信号通路的调节，涉及到细胞内钙的释放、重吸收和转运。在细胞分化和细胞凋亡等过程中，钙离子也扮演着重要的角色。然而，如果人体缺乏钙，就会出现一系列健康问题。最常见的是骨质疏松症，其他可能的症状包括脆弱的牙齿、肌肉痉挛、心律不齐和高血压等。目前市场上补钙制剂根据类型主要包括三类产品：无机钙盐、有机酸钙盐和有机钙盐。
2、无机补钙制试通常包括碳酸钙、氯化钙、磷酸钙等，这些无机补钙制试因其高钙含量被广泛用于缓解骨质疏松等疾病，但也存在一些缺陷。如碳酸钙需要足够的胃酸来帮助其分解，而老年人或有胃酸分泌不足的人可能会吸收不良；氯化钙不易被人体吸收利用，且易引起口干、口渴等不适症状；磷酸钙的溶解度较低，难以被人体充分吸收。有机补钙制试通常包括乳酸钙、葡萄糖酸钙、柠檬酸钙等，这些有机补钙制试容易与消化系统中的其它化合物发生聚合反应，形成不易被吸收的聚合物，从而降低钙的吸收效果。生物钙最典型的是蛋白螯合钙，与传统的钙补充剂相比，蛋白螯合钙有许多优点，如吸收更快、副作用更少、不会引起胃肠不适等。但是，蛋白螯合钙的实际效果会因蛋白质的不同结构和性质而有所不同，蛋白质分解和吸收过程中也可能会降低钙的利用率。
3、申请人针对目前补钙制剂存在的上述技术问题，在中国发明专利“一种基于自缩合反应制备的鱼胶多肽纳米材料及其应用”(公布号：cn115212285a)中提出了一种鱼胶多肽纳米材料，并以此作为补钙制剂，该补钙制剂通过“一锅法”(one-pot synthesis)技术合成，以水解类单宁为核，钙离子和鱼胶多肽为壳，具有双层核壳结构(如图1a)，即：将水解类单宁溶解于溶剂中，进行初次搅拌，并在搅拌中滴加钙盐溶液、表面活性剂和鱼胶多肽，滴加结束后进行二次搅拌；然后滴加碱溶液，进行三次搅拌后，经离心洗涤、干燥制得。所制得的补钙虽具有良好的骨胶原补充能力，提高骨组织强度，但制剂中钙含量较低。
4、同时，申请人在中国发明专利“具有三层核壳结构的复合材料及其制备方法和补钙制剂”(公布号：cn115463111a)中提出了一种具有三层核壳结构的复合材料作为补钙制剂，其中：核心层为纳米碳酸钙，中间层为黄烷-3-醇聚合物，外壳层为多肽，黄烷-3-醇聚合物为桥键，接合纳米碳酸钙和多肽。该补钙制试通过“两步法”，“层层组装”(layer bylayer)的技术合成(如图1b)，即：先利用黄烷-3-醇聚合物的邻苯二酚基团与钙离子形成的配位键，将其覆盖在纳米碳酸钙表面，随后去除多余的黄烷-3-醇聚合物，再利用多肽和黄烷-3-醇聚合物之间的氢键和疏水作用力，将多肽负载在黄烷-3-醇聚合物表面。所制得的补钙虽可明显提高骨骼的力学性能和机械性能，具有较好的补钙效果，但制剂中钙含量也不高，仍有较大的提升空间。
5、因此，开发一种具有高钙含量、高吸收、高稳定性的补钙制剂，具有明确的现实意义。
技术实现思路
1、本发明提出一种碳酸钙@单宁酸/乳蛋白复合材料及其制备方法与应用，以解决现有技术中存在的一个或多个技术问题，至少提供一种有益的选择或创造条件。
2、为克服上述技术问题，本发明的第一方面提供了一种复合材料。
3、具体地，所述复合材料具有核壳结构，其中：核层为碳酸钙，壳层为单宁酸和乳蛋白；所述单宁酸中的连苯三酚与所述碳酸钙表面的钙离子形成配位键，所述单宁酸通过氢键疏水作用力与所述乳蛋白结合。
4、研究发现，利用单宁酸与乳蛋白，在碳酸钙表面的自组装技术，能够更为方便、快速的将碳酸钙表面覆盖上单宁酸-乳蛋白涂层。其技术原理为：单宁酸中的连苯三酚与碳酸钙表面的钙离子能够形成配位键，同时单宁酸能够通过“氢键疏水作用”协同作用的方式与乳蛋白结合。在极稀的物料浓度、高速搅拌的条件下，单宁酸能够一边在碳酸钙表面吸附、富集，一边与溶液中的乳蛋白结合，这种发生在碳酸钙表面的原位组装反应，最终使碳酸钙表面形成具有“单层”结构的单宁酸-乳蛋白涂层(如图1c)。具有该结构的复合材料，作为补钙制剂时，相对于现有技术中“以水解类单宁为核，钙离子和鱼胶多肽为壳”的补钙制剂，以及“以纳米碳酸钙为核心层，黄烷-3-醇聚合物为中间层，多肽为外壳层”的补钙制剂，具有更高的钙含量，更有利于增加肠道细胞对碳酸钙的吸收。
5、优选地，所述碳酸钙为球散石型，且粒径为130-160nm。
6、优选地，所述复合材料的平均粒径为150-180nm，小粒径的复合材料，更有利于提高钙离子的吸收。
7、优选地，所述复合材料中的乳蛋白含量为1.5-3.1wt％。
8、优选地，所述复合材料的zeta电位为28.2-35.4mv。
9、本发明的第二方面提供了一种复合材料的制备方法。
10、具体地，所述复合材料的制备方法，包括以下步骤：
11、将碳酸钙分散于水中，加入单宁酸后立即加入乳蛋白，搅拌反应；然后离心收集沉淀，再加入洗脱剂进行洗脱，干燥，得所述复合材料。
12、本发明的复合材料采用“一步组装”法(即一步法)制备，与现有技术中单宁与钙离子在固体表面的“层层组装”的反应历程不同。层层组装技术，能够极大程度的占用单宁酸的所有反应位点(邻位酚羟基)；而一步组装技术，会使部分单宁的活性位点处于空缺的状态。因而“层层组装”和“一步组装”，所获得涂层的孔径、酸耐受能力、厚度等性质，具有较大的差异。相较于“层层组装”，“一步法”形成的涂层更薄，即“一步法”可以更有效地提高补钙制剂中的钙含量。
13、优选地，所述复合材料的制备原料按重量份计包括：碳酸钙1-5份，单宁酸0.2-0.8份和乳蛋白0.1-0.5份。
14、优选地，所述洗脱剂选自十二烷基硫酸氢钠(sds)、尿素、乙醇、丙酮、甲醇、乙腈中的至少一种。
15、优选地，所述搅拌反应的时间为2-4小时。
16、本发明的第三方面提供了一种复合材料的应用。
17、具体地，一种补钙制剂，所述补钙制剂中含有本发明所述的复合材料。
18、本发明的上述技术方案相对于现有技术，至少具有如下技术效果或优点：
19、本发明的复合材料具有核壳结构，其中：核层为碳酸钙，壳层为单宁酸和乳蛋白；且单宁酸中的连苯三酚与所述碳酸钙表面的钙离子形成配位键，单宁酸通过氢键疏水作用力与所述乳蛋白结合。制备时，采用一步法，在极稀的物料浓度、高速搅拌的条件下，单宁酸能够一边在碳酸钙表面吸附、富集，一边与溶液中的乳蛋白结合，这种发生在碳酸钙表面的原位组装反应，最终使碳酸钙表面形成具有“单层”结构的单宁酸-乳蛋白涂层。
20、本发明所制备的复合材料，其粒径为150-180nm，钙含量为34.6-38.1％，zeta电位为28.2-35.4mv，在荧光激发光为280nm处，发射光的最大波长为335-338nm，且乳蛋白含量为1.5-3.1％；作为补钙制剂时，可以增加肠道细胞对碳酸钙的吸收效果，具有良好的的钙补充能力。
1.一种复合材料，其特征在于，所述复合材料具有核壳结构，其中：核层为碳酸钙，壳层为单宁酸和乳蛋白；所述单宁酸中的连苯三酚与所述碳酸钙表面的钙离子形成配位键，所述单宁酸通过氢键疏水作用力与所述乳蛋白结合。
2.根据权利要求1所述的复合材料，其特征在于，所述碳酸钙为球散石型，且粒径为130-160nm。
3.根据权利要求1所述的复合材料，其特征在于，所述复合材料的平均粒径为150-180nm。
4.根据权利要求1所述的复合材料，其特征在于，所述复合材料中的乳蛋白含量为1.5-3.1wt％。
5.根据权利要求1所述的复合材料，其特征在于，所述复合材料的zeta电位为28.2-35.4mv。
6.一种如权利要求1-5任意一项所述的复合材料的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
7.根据权利要求6所述的复合材料的制备方法，其特征在于，所述复合材料的制备原料按重量份计包括：碳酸钙1-5份，单宁酸0.2-0.8份和乳蛋白0.1-0.5份。
8.根据权利要求6所述的复合材料的制备方法，其特征在于，所述洗脱剂选自十二烷基硫酸氢钠、尿素、乙醇、丙酮、甲醇、乙腈中的至少一种。
9.根据权利要求6所述的复合材料的制备方法，其特征在于，所述搅拌反应的时间为2-4小时。
10.一种补钙制剂，其特征在于，所述补钙制剂中含有权利要求1至5任意一项所述的复合材料。
