本发明涉及一种小粒度阿齐沙坦新晶型及其制备方法，属于药物多晶型制备。
背景技术：
1、阿齐沙坦（azilsartan），化学名称为1-[[2’-(4,5-二氢-5-氧代-1,2,4-恶二唑-3-基)[1,1’-联苯基]-4-基]甲基-2-乙氧基-1h-苯并咪唑-7-羧酸，结构式如下所示。阿齐沙坦（azilsartan）是由日本武田制药公司（takeda）研发的一款用于治疗高血压症的血管紧张素ii受体拮抗剂药物，其通过选择性阻断血管紧张素ii与血管平滑肌at1受体的结合进而阻断血管的收缩，从而产生降压作用，临床疗效显著，具有非常好的市场应用前景。
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3、阿齐沙坦是属于bcs iv类（低溶解度低渗透性）的药物，其溶出是影响药物吸收的限速步骤，进而影响药物的生物利用度。为了改善难溶性药物固体制剂的溶出行为，可以通过采用小粒度的原料药来提高溶出速率和溶出度。目前制备小粒度原料药的方法有粉碎和结晶两种方式。然而由于阿齐沙坦热稳定性差，在粉碎过程中产生的热量能够导致其纯度降低杂质超标。为了规避热降解导致阿齐沙坦原料药纯度降低的问题，专利cn103831195a采用液氮和阿齐沙坦混合的方式消耗掉粉碎过程中产生的热量，但该方法对操作条件要求苛刻，成本高，且不便于工业放大化生产。因此，采用结晶的方式制备小粒度的阿齐沙坦原料药是规避热降解问题进而保证其纯度的最佳方式。
4、专利cn110041320a报道了一种通过将阿齐沙坦溶解在混合溶剂甲醇水，在蒸馏出部分溶剂，降温结晶方式制备得到阿齐沙坦晶型a的小粒度样品，粒度范围为3μm<d50<20μm；专利cn113278016a通过将溶解的阿齐沙坦溶液滴加到混合溶剂中结晶方式制备阿齐沙坦晶型a的小粒度样品，粒度范围为3μm<d50<20μm；专利cn108774217a将阿齐沙坦原料药中加入四氢呋喃形成悬浊液，将悬浊液再经固液分离、洗涤、干燥工序，得分散原料药样品；将分散所得原料药样品中加入丙酮溶解，然后除去部分丙酮；降温冷却，最后经固液分离、洗涤、干燥工序，得微粉化原料药粒度范围为3μm<d50<20μm，操作程序麻烦，都无法制备得到更小粒度的样品。
5、此外，据报道阿齐沙坦具有结晶多形，结晶多形指在同一分子中存在结晶结构不同的多个晶型。结晶多形中的各晶型多是外观、溶解性、熔点、溶出率、生物利用度、稳定性、有效性等与作为医药品的品质有关的特性不同。专利cn103930419a其中公开了阿齐沙坦晶型a、b、c、d、e、f、g、h、i、j、k11种晶型，每种晶型需要经过不同的制备方法制备得到，其中制备晶型a将阿齐沙坦溶于dmf中，形成溶液，加入丙酮，升温至大约60℃，滤头过滤后，大约60℃滴加水降至室温，过滤所述沉淀，大约50℃真空干燥，干燥所得样品为晶型a。专利cn102827153a阿齐沙坦的晶型及其制备方法，包括将阿齐沙坦溶解在有机溶剂乙醇中，在室温条件下析晶；专利cn102766139a阿齐沙坦多晶型物及其制备方法中公开来了阿齐沙坦多晶型a，其以阿齐沙坦为原料，将阿齐沙坦和无水甲醇或无水甲醇/水的溶剂混合，加热将阿齐沙坦全部溶解然后降温析晶，过滤回收沉淀得到；专利cn113278016a小粒径阿齐沙坦晶型a的制备方法，将阿齐沙坦溶解于二甲基亚砜或四氢呋喃中，过滤；搅拌下将滤液滴加至水溶性有机溶剂与水的混合溶液中，析晶；过滤，洗涤，干燥即得。
技术实现思路
1、本发明为了能够提高阿齐沙坦在体内外的生物利用度，改善难溶性药物固体制剂的溶出行为，提高稳定性方面的性能等，作出了以下发明。
2、本发明一方面提供一种阿齐沙坦新晶型，该晶型生物利用度高；或/和在稳定性方面具有良好的性能，有利于储存，从而符合药物稳定性的要求。
3、在一些实施例中，所述的阿齐沙坦新晶型的x-射线粉末衍射图特征衍射峰（2θ）为：4.6±0.2，9.2±0.2，11.0±0.2，11.9±0.2，13.9±0.2，21.1±0.2，21.5±0.2，23.9±0.2，24.5±0.2，24.9±0.2。具体如表1的x-射线粉末衍射特征峰数据和图1所示。
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5、本发明另一方面提供了一种阿齐沙坦新晶型的小粒度原料药制备工艺，该工艺操作简单且重现性好，有利于工业放大化生产；另外，与专利cn110041320a制备方法相比较，该工艺制备出的阿齐沙坦原料药纯度更高（>99.9%），粒度更小（d50<2μm），且具有更大的溶出速率及溶出度，进而可能确保其制剂具有更好的生物利用度及更低的毒副作用。
6、在一些实施例中，小粒度阿齐沙坦新晶型原料药的制备方法，其包括以下步骤：
7、将阿齐沙坦粗品溶解在良溶剂中，然后将其反滴加至水中，滴加完毕后，保温打浆，抽滤，水洗，干燥，收料即得小粒度样品（如图2所示）。
8、优选地，溶解阿齐沙坦的良溶剂为二甲基亚砜（dmso），二甲基乙酰胺（dmac）和二甲基甲酰胺（dmf）；
9、优选地，阿齐沙坦粗品溶解温度为20℃-25℃。发明人惊奇地发现溶解温度在高于25℃时，阿齐沙坦会发生降解导致样品纯度降低；低于20℃时，阿齐沙坦在良溶剂中的溶解度明显降低进而导致产品收率降低。
10、优选地，加入良溶剂的体积与阿齐沙坦粗品质量（v/w）为1.5-2.0:1；发明人惊奇地发现当良溶剂的体积与阿齐沙坦粗品质量（v/w）小于1.5时，在滴加过程中阿齐沙坦良粗品溶剂溶液存在析出固体的风险；当良溶剂的体积与阿齐沙坦粗品质量（w/v）大于2.0时会导致产品粒度明显增大。
11、优选地，加入阿齐沙坦粗品与水的质量为1:20-1:25；发明人惊奇地发现当阿齐沙坦粗品与水的质量比小于1:20时，浆液粘度大容易使产品颗粒团聚进而导致产品粒度增大；当阿齐沙坦粗品与水的质量比大于1:25时对产品质量（粒度、纯度等）无明显变化，因此从环保和成本角度出发无需进一步增加工艺中水的用量。
12、优选地，滴加时间为8小时至14小时；发明人惊奇地发现当滴加时间小于8小时会导致产品颗粒团聚进而使其粒度增大；当滴加时间大于14小时，产品质量（粒度、纯度等）无明显变化，从成本和产能角度考虑故无需进一步延长工艺过程中的滴加时间。
13、优选地，滴加过程中温度保持在0℃-5℃；发明人惊奇地发现当滴加过程中温度大于5℃时会导致产品粒度明显增大；滴加过程中温度小于0℃时产品质量（粒度、纯度等）无明显变化，从成本角度出发故无需进一步降低滴加过程中温度。
14、优选地，保温打浆时间为16小时至20小时；
15、优选地，干燥温度为小于35℃。
16、通过本发明的技术方案，达到了如下的技术优势：
17、1）提供了一种可供选择的新晶型，该新晶型在稳定性方面达到了原研的基本一致，溶出效果明显优于原研；
18、2）提供了一种粒度d50<2μm小粒度产品，提高了药品成药的溶出效果，更适应于药品制剂的需求；
19、3）制备方法过程中溶解温度不高，节能减耗，操作简单更适合工业化生产。
1.一种小粒度阿齐沙坦新晶型，其特征在于使用cu-kα辐射，x-射线粉末衍射(x-prd)图谱在以下2θ角度位置具有特征峰：4.6±0.2，9.2±0.2，11.0±0.2，11.9±0.2，13.9±0.2，21.1±0.2，21.5±0.2，23.9±0.2，24.5±0.2，24.9±0.2。
2.根据权利要求1所述的新晶型，其特征在于所述的x-射线粉末衍射(x-prd)图谱如图1所述。
3.根据权利要求1所述的新晶型，其特征在于所述的小粒度为d50<2μm。
4.一种制备小粒度阿齐沙坦新晶型的方法，其特征在于将阿齐沙坦粗品溶解在良溶剂中，然后将其反滴加至水中，滴加完毕后，保温打浆，抽滤，水洗，干燥，收料即得小粒度样品。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于所述的良性溶剂为二甲基亚砜（dmso）、二甲基乙酰胺（dmac）和二甲基甲酰胺（dmf）任意一种。
6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于所述的阿齐沙坦粗品溶解在良溶剂中，溶解温度为20℃-25℃。
7.根据根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于所述的加入良溶剂的体积与阿齐沙坦粗品质量为(1.5-2.0):1。
8.根据根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于所述的加入阿齐沙坦粗品与水的质量为1:20-1:25。
9.根据根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于所述的滴加时间为8小时至14小时。
10.根据根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于所述的滴加过程中温度保持在0℃-5℃。
