本发明属于生物医药。更具体地，涉及亚油酸在制备提高革兰氏阳性菌对抗生素敏感性药物中的应用。
背景技术：
1、金黄色葡萄球菌(staphyloccocus aureus rosenbach)是临床常见致病菌，常引起社区和医院感染，且其引起的感染占第二位，仅次于大肠杆菌。合理的抗生素干预仍然是目前治疗金黄色葡萄球菌感染的有效手段。以青霉素和头孢菌素为代表的β-内酰胺类药物是临床治疗金黄色葡萄球菌感染的重要药物之一。然而，由于β-内酰胺类药物在临床的广泛使用，尤其是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(methicillin-resistant staphylococcusaureus，mrsa)检出率的增加，其呈现的对抗菌药多重耐药的特性，导致β-内酰胺类药物的临床疗效受到极大限制。
2、因此，在当前包括mrsa在内的革兰氏阳性菌的耐药性日益严重，同时新型抗菌药物研发日益困难的形势下，寻找有效的抗菌药增效剂，并通过合理的联合用药策略恢复包括mrsa在内的多重耐药菌对现有关键抗菌药的敏感性，对于提高抗菌药的临床疗效以及延缓耐药性的产生具有重要意义。
技术实现思路
1、本发明要解决的技术问题是克服革兰氏阳性菌已经对现有的抗生素药物产生耐药性，同时新型抗菌药物研发日益困难的缺陷和不足，提供亚油酸在制备抗生素增效剂中的应用，所述抗生素不仅可以提高机体对感染革兰氏阳性菌的存活率，也可以提高机体对革兰氏阳性菌的清除能力。
2、本发明的目的是提供亚油酸与抗生素联用在制备提高革兰氏阳性菌对抗生素敏感性药物中的应用。
3、本发明另一目的是提供亚油酸与抗生素联用在制备预防或/和治疗革兰氏阳性菌感染的药物中的应用。
4、本发明又一目的是提供一种提高革兰氏阳性菌对抗生素敏感性的药物。
5、本发明上述目的通过以下技术方案实现：
6、本发明保护亚油酸在制备抗生素增效剂中的应用，所述抗生素选自头孢菌素类、氨基糖苷类、喹诺酮类、四环素类、碳青霉烯类、糖肽类、大环内酯类、磺胺类、青霉素类抗生素或其药学上可接受的盐或含有其中一种或多种所述抗生素的复合制剂；且所述青霉素类抗生素不包括氨苄西林。
7、亚油酸(linolic acid)是一种重要的不饱和脂肪酸，是人体必须脂肪酸，具有降胆固醇、软化血管、促进微循环的作用，可预防各种心脑血管疾病的发生。发明人团队本发明首次发现亚油酸与上述抗生素联用，可显著提高革兰氏阳性菌对抗生素的敏感性；体内研究数据表明，亚油酸与上述抗生素(如头孢哌酮钠舒巴坦钠)组合，不仅可以提高机体对感染革兰氏阳性菌的存活率，也可以提高机体对革兰氏阳性菌的清除能力，将亚油酸+抗生素制备成抗感染组合物，一方面可以达到显著临床抗感染的效果，另一方面可以延长抗生素的后效应(抗生素的后效应(postantibiotic effect，pae)是指细菌在接触抗生素后虽然抗生素血清浓度降至最低抑菌浓度以下或已消失后，对微生物的抑制作用依然维持一段时间的效应)；并且，亚油酸是人体和动物营养中必要的脂肪酸，营养价值高，且已广泛用于食品、药品中，安全性高。
8、进一步地，所述亚油酸提高革兰氏阳性菌对抗生素的敏感性。
9、本发明保护亚油酸与抗生素联用在制备提高革兰氏阳性菌对抗生素敏感性药物中的应用，所述抗生素选自头孢菌素类、氨基糖苷类、喹诺酮类、四环素类、碳青霉烯类、糖肽类、大环内酯类、磺胺类、青霉素类抗生素或其药学上可接受的盐或含有其中一种或多种所述抗生素的复合制剂；且所述青霉素类抗生素不包括氨苄西林。
10、本发明还保护亚油酸与抗生素联用在制备预防或/和治疗革兰氏阳性菌感染的药物中的应用，所述抗生素选自头孢菌素类、氨基糖苷类、喹诺酮类、四环素类、碳青霉烯类、糖肽类、大环内酯类、磺胺类、青霉素类抗生素或其药学上可接受的盐或含有其中一种或多种所述抗生素的复合制剂；且所述青霉素类抗生素不包括氨苄西林。
11、优选地，所述抗生素选自头孢哌酮钠舒巴坦钠(头孢菌素类+β-内酰胺酶抑制剂，即为复合制剂)、头孢噻肟(头孢菌素类)、头孢哌酮(头孢菌素类)、阿米卡星(氨基糖苷类)、妥布霉素(氨基糖苷类)、庆大霉素(氨基糖苷类)、氧氟沙星(喹诺酮类)、左氧氟沙星(喹诺酮类)、四环素(四环素类)、美罗培南(碳青霉烯类)、万古霉素(糖肽类)、阿奇霉素(大环内酯类)、磺胺嘧啶(磺胺类)或阿莫西林钠克拉维酸钾(青霉素类+β-内酰胺酶抑制剂，即为复合制剂)。
12、进一步地，所述头孢哌酮钠舒巴坦钠为头孢哌酮和舒巴坦的复合制剂，其中头孢哌酮和舒巴坦均以钠盐的形式存在；进一步地，所述复合制剂中，头孢哌酮和舒巴坦的质量比为1:1。
13、进一步地，所述阿莫西林钠克拉维酸钾为阿莫西林和克拉维酸的复合制剂，其中阿莫西林以钠盐的形式存在，而克拉维酸钾以钾盐的形式存在；进一步地，所述复合制剂中，阿莫西林和克拉维酸的质量比为(2～7):1。
14、优选地，所述复合制剂中，阿莫西林和克拉维酸的质量比为2:1、4:1或7:1。
15、进一步地，所述革兰氏阳性菌选自金黄色葡萄球菌、海豚链球菌、无乳链球菌、化脓性链球菌、枯草芽孢杆菌、粪肠球菌中的一种或多种。
16、进一步地，所述金黄色葡萄球菌包括敏感菌和耐药菌。
17、进一步地，所述敏感菌为甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌(methicillinsusceptible staphylococcus aureus，mssa)，所述耐药菌为耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(methicillin-resistant staphylococcus aureus，mrsa)。
18、进一步地，所述亚油酸作为抗生素增效剂增强抗生素灭杀革兰氏阳性菌的能力。
19、进一步地，所述亚油酸作为抗生素增效剂增强抗生素清除革兰氏阳性菌的能力。
20、进一步地，所述亚油酸作为抗生素增效剂增强机体感染革兰氏阳性菌后的抵抗能力。
21、进一步地，所述亚油酸作为抗生素增效剂提高抗生素进入细胞内的含量。外源添加亚油酸能够提高革兰氏阳性菌细菌膜的通透性，从而使抗生素进入胞内含量增多，由此促进了细菌对抗生素的敏感性。
22、进一步地，所述亚油酸作为抗生素增效剂延缓革兰氏阳性菌对抗生素的后效应。
23、更进一步地，所述亚油酸作为抗生素增效剂延缓革兰氏阳性菌对头孢哌酮钠舒巴坦钠的后效应。
24、本发明还保护一种提高革兰氏阳性菌对抗生素敏感性的药物，含有有效量的亚油酸和抗生素；所述抗生素选自头孢菌素类、氨基糖苷类、喹诺酮类、四环素类、碳青霉烯类、糖肽类、大环内酯类、磺胺类、青霉素类抗生素或其药学上可接受的盐或含有其中一种或多种所述抗生素的复合制剂；且所述青霉素类抗生素不包括氨苄西林。
25、优选地，所述亚油酸和抗生素的混合比为1：(2～40000)g/mol。该混合比表示的含义为2～40000g的抗生素和1mol的亚油酸联用。
26、更优选地，所述亚油酸和抗生素的混合比为1：(50～40000)g/mol。
27、与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：本发明首次发现亚油酸与抗生素联用，显著提高了革兰氏阳性菌对抗生素的敏感性；体内研究数据表明，亚油酸与抗生素组合，不仅可以提高小鼠对感染革兰氏阳性菌的存活率，也可以提高小鼠对革兰氏阳性菌的清除能力；进一步将亚油酸与抗生素制备成抗感染组合物，一方面可以达到显著临床抗感染的效果，另一方面可以延长抗生素的临床效应；并且，亚油酸是人体和动物营养中必要的脂肪酸，营养价值高，且已广泛用于食品、药品中，安全性高。
1.亚油酸在制备抗生素增效剂中的应用，其特征在于，所述抗生素选自头孢菌素类、氨基糖苷类、喹诺酮类、四环素类、碳青霉烯类、糖肽类、大环内酯类、磺胺类、青霉素类抗生素或其药学上可接受的盐或含有其中一种或多种所述抗生素的复合制剂；且所述青霉素类抗生素不包括氨苄西林。
2.根据权利要求1所述应用，其特征在于，所述亚油酸提高金革兰氏阳性菌对抗生素的敏感性。
3.亚油酸与抗生素联用在制备提高革兰氏阳性菌对抗生素敏感性药物中的应用，其特征在于，所述抗生素选自头孢菌素类、氨基糖苷类、喹诺酮类、四环素类、碳青霉烯类、糖肽类、大环内酯类、磺胺类、青霉素类抗生素或其药学上可接受的盐或含有其中一种或多种所述抗生素的复合制剂；且所述青霉素类抗生素不包括氨苄西林。
4.亚油酸与抗生素联用在制备预防或/和治疗革兰氏阳性菌感染的药物中的应用，其特征在于，所述抗生素选自头孢菌素类、氨基糖苷类、喹诺酮类、四环素类、碳青霉烯类、糖肽类、大环内酯类、磺胺类、青霉素类抗生素或其药学上可接受的盐或含有其中一种或多种所述抗生素的复合制剂；且所述青霉素类抗生素不包括氨苄西林。
5.根据权利要求1～4任一所述应用，其特征在于，所述抗生素选自头孢哌酮钠舒巴坦钠、头孢噻肟、头孢哌酮、阿米卡星、妥布霉素、庆大霉素、氧氟沙星、左氧氟沙星、四环素、美罗培南、万古霉素、阿奇霉素、磺胺嘧啶或阿莫西林钠克拉维酸钾。
6.根据权利要求2～4任一所述应用，其特征在于，所述革兰氏阳性菌选自金黄色葡萄球菌、海豚链球菌、无乳链球菌、化脓性链球菌、枯草芽孢杆菌、粪肠球菌中的一种或多种。
7.一种提高革兰氏阳性菌对抗生素敏感性的药物，其特征在于，含有有效量的亚油酸和抗生素；所述抗生素选自头孢菌素类、氨基糖苷类、喹诺酮类、四环素类、碳青霉烯类、糖肽类、大环内酯类、磺胺类、青霉素类抗生素或其药学上可接受的盐或含有其中一种或多种所述抗生素的复合制剂；且所述青霉素类抗生素不包括氨苄西林。
8.根据权利要求7所述药物，其特征在于，所述抗生素选自头孢哌酮钠舒巴坦钠、头孢噻肟、头孢哌酮、阿米卡星、妥布霉素、庆大霉素、氧氟沙星、左氧氟沙星、四环素、美罗培南、万古霉素、阿奇霉素、磺胺嘧啶或阿莫西林钠克拉维酸钾。
9.根据权利要求7或8所述药物，其特征在于，所述亚油酸和抗生素的混合比为1：(2～40000)g/mol。
10.根据权利要求9所述药物，其特征在于，所述亚油酸和抗生素的混合比为1：(50～40000)g/mol。
