本发明涉及多糖衍生物的用途、例如组织粘合性材料等用途。
背景技术：
1、透明质酸或海藻酸等多糖类通常显示出优异的水中溶解性、保水性、适度的粘性、粘合性、生物适应性，因此被广泛用作医疗材料、食品添加剂、化妆品或日用品的添加剂、增稠剂。例如，透明质酸(ha)是体内丰富存在的生物降解性和生物适应性的天然高分子，被广泛用作整形外科或眼科领域等的药物、医疗器械、化妆品、隐形眼镜等健康护理产品材料。另外，海藻酸(al)是褐藻等中所含的天然多糖类，具有高生物适应性和通过ca等多价金属离子进行交联等性质，因此被用于止血剂或创伤包覆材料等药物、医疗器械和药物添加剂或食品、补充剂和食品添加剂等。
2、近年来，将这些多糖类有效用作药物传递系统(dds)中的药物载体材料的研究也正在进行。ha特异性地与cd44受体结合，在各种各样的肿瘤细胞表面过度表达，使用其羟基和羧基可容易地进行衍生物化，因此作为药物载体材料受到关注。例如，报道了多个利用了席夫碱的ha药物缀合物(非专利文献1：materials science and engineering:c,2014,36:287-293；非专利文献2：carbohydrate polymers 134(2015)293-299；非专利文献3：carbohydrate polymers 189(2018)273-279；非专利文献4：carbohydrate polymers 216(2019)63-71)。席夫碱是通过伯胺与反应性羰基化合物的缩合反应形成的含亚氨基化合物。席夫碱显示出可逆性的ph应答性解离，因此被期待可选择性地释放药物。然而，在普通的醛或酮与胺之间形成的席夫碱在水中会快速发生逆反应，因此稳定性不充分。因此，利用了席夫碱的药物缀合物的药物的缓释速度快，往往得不到充分的性能。另一方面，通过使用酰肼基等代替氨基来延缓水解速度，从而作为以透明质酸或海藻酸等为骨架的生物适应性原位交联水凝胶进行利用。
3、据报道，苯甲醛因其芳族结构而可与各种药物中所含的胺基(氨基)形成稳定的席夫碱(非专利文献5：materials chemistry frontiers,2018,2(10):1765-1778)。非专利文献6(j.biomed.nanotechnol.2017,13,1647-1659)中公开了：利用了在三唑苯甲醛的醛基与柔红霉素的氨基之间形成席夫碱的羧甲基壳聚糖与柔红霉素的缀合物。非专利文献6的缀合物的形成除了需要使药物与叠氮苯甲醛反应，使其与炔烃修饰的羧甲基壳聚糖反应形成三唑环，从而使药物与壳聚糖结合的繁杂的多个反应步骤，还需要预先使药物与叠氮苯甲醛反应以形成缀合物。另外，该反应伴有铜催化剂的利用，在制造方面或安全性方面存在课题。
4、此外，非专利文献7(polymerbulletin 31(1993)145-149)中公开了：在葡聚糖的羟基位置经由酯键导入了苯甲醛的葡聚糖衍生物。这些多糖衍生物使用了中性多糖即葡聚糖作为多糖，因此难以以高修饰率导入疏水性的苯甲醛。而且，所得到的多糖衍生物也缺乏水溶性，在应用方面存在课题。该文献中还公开了：在使表氢二氢卟酚(epihydrochlorin)或环氧基作用而衍生物化的葡聚糖中导入了苯甲醛的衍生物。在这些衍生物中，预期通过在侧链中导入来自表氢二氢卟酚或环氧基的羟基来提高亲水性，但这些衍生物的合成需要多个反应步骤，在工业生产方面或苯甲醛的修饰率方面也存在改良的空间。
5、关于不含席夫碱的透明质酸与药物的缀合物也有多个报道。例如报道了ha蛋白缀合物(非专利文献8：carbohydrate polymers 92(2013)2163-2170)、ha-ifnα2a缀合物(非专利文献9：journal of controlled release 236(2016)79-89)、ha与培美曲塞的缀合物(非专利文献10：european journal ofpharmaceutical sciences 138(2019)105008)等。
6、现有技术文献
7、非专利文献
8、非专利文献1：materials science and engineering:c,2014,36:287-293；
9、非专利文献2：carbohydrate polymers 134(2015)293-299；
10、非专利文献3：carbohydrate polymers 189(2018)273-279；
11、非专利文献4：carbohydrate polymers 216(2019)63-71；
12、非专利文献5：materials chemistry frontiers 2(2018)1765-1778；
13、非专利文献6：j.biomed.nanotechnol.13(2017)1647-1659；
14、非专利文献7：polymer bulletin 31(1993)145-149；
15、非专利文献8：carbohydrate polymers 92(2013)2163-2170；
16、非专利文献9：journal ofcontrolled release 236(2016)79-89；
17、非专利文献10：european journal of pharmaceutical sciences 138(2019)105008。
技术实现思路
1、本发明人等在pct/jp2021/029573(申请日：2021年8月10日)中提供了苯甲醛等的具有能够与氨基之间形成席夫碱的修饰基的新型多糖衍生物。本发明涉及该多糖衍生物的进一步改良，尤其涉及组织粘合性材料等多糖衍生物的进一步的用途、在使用多糖衍生物的经改良的交联结构体中的用途等。
2、本发明的第一形态提供组织粘合性材料，其不仅对生物体内的软组织具有粘合性，对于硬膜、软骨膜、滑膜那样的比较硬质且厚实的组织和/或结缔组织也具有粘合性。
3、本发明的第二形态提供交联结构体和包含其的组织粘合性材料，所述交联结构体是多糖衍生物与含有聚羟基苯基的含氨基材料的交联结构体。
4、本发明的第三形态提供组织粘合性材料，其包含含有氨基的多糖衍生物。
5、在几个形态中，组织粘合性材料被用于生物体组织的修补/修复。
6、本发明例如如下所示。
7、[1]组织粘合性材料，其用于硬质且厚实的组织和/或结缔组织，
8、所述组织粘合性材料包含在酸性、碱性或两性的多糖中导入下述式(a)所表示的基团而得到的多糖衍生物。
9、[化1]
10、
11、(式中，r1表示氢原子或c1-4烷基；
12、环p为苯环或吡啶环，前述苯环或吡啶环任选被独立地选自卤原子、-cf3、-no2、羧基和-so3h中的1个或多个取代基取代；
13、y表示选自-nh-、-c(＝o)-、-s-、-o-、c1-6亚烷基、-(ch2ch2o)n-和它们的任意组合中的二价基团，n为1～9的整数；
14、*表示与多糖的连接部。)
15、[2]根据[1]所述的组织粘合性材料，其中，前述多糖选自海藻酸、其衍生物或它们的盐，透明质酸、其衍生物或它们的盐，羧甲基纤维素、其衍生物或它们的盐，羧甲基葡聚糖、其衍生物或它们的盐，羧甲基淀粉、其衍生物或它们的盐，肝素、其衍生物或它们的盐，硫酸乙酰肝素、其衍生物或它们的盐，硫酸软骨素、其衍生物或它们的盐，硫酸皮肤素、其衍生物或它们的盐，壳聚糖、其衍生物或它们的盐，再生氧化纤维素、其衍生物或它们的盐，和果胶酸、其衍生物或它们的盐。
16、[3]根据[1]或[2]所述的组织粘合性材料，其中，前述多糖为含有羧基的多糖，前述式(a)所表示的基团为下述式(a-1)所表示的基团，前述式(a-1)所表示的基团通过对前述多糖的羧基的-oh进行置换而被导入至多糖中，形成酰胺键；或者
17、前述多糖为含有氨基的多糖，前述式(a)所表示的基团为下述式(a-2)所表示的基团，前述式(a-2)所表示的基团通过对前述多糖的氨基的氢原子进行取代而被导入至多糖中，形成酰胺键。
18、[化2]
19、
20、(式(a-1)和(a-2)中，
21、r1表示氢原子或c1-4烷基；
22、环p为苯环或吡啶环，前述苯环或吡啶环任选被独立地选自卤原子、-cf3、-no2、羧基和-so3h中的1个或多个取代基取代；
23、l1为单键、或者表示选自-c(＝o)-、-s-、-o-、c1-6亚烷基、-(ch2ch2o)n-和它们的任意组合中的二价基团；
24、l2为单键、或者表示选自-nh-、-s-、-o-、c1-6亚烷基、-(ch2ch2o)n-和它们的任意组合中的二价基团；
25、n为1～9的整数；
26、*表示与多糖的连接部。)
27、[4]根据[1]～[3]中任一项所述的组织粘合性材料，其中，前述多糖为海藻酸、其衍生物或它们的盐，
28、前述多糖衍生物包含下述式(c11)和/或(c12)所表示的结构单元。
29、[化3]
30、
31、(式中，r11、r12、r13和r14分别独立地选自氢原子、c1-6烷基和-c(＝o)-c1-6烷基；
32、r1表示氢原子或c1-4烷基；
33、环p为苯环或吡啶环，前述苯环或吡啶环任选被独立地选自卤原子、-cf3、-no2、羧基和-so3h中的1个或多个取代基取代；
34、y表示-l1-nh-，此时，l1与环p键合；
35、l1选自单键、c1-6亚烷基和-(ch2ch2o)n-；
36、n为1～9的整数。)
37、[5]根据[1]～[4]中任一项所述的组织粘合性材料，其中，前述式(a)所表示的基团选自下述基团：
38、[化4]
39、
40、(式中，*表示与多糖的连接部。)
41、[5-1]根据[1]～[4]中任一项所述的组织粘合性材料，其中，前述硬质且厚实的组织和/或结缔组织选自硬膜组织、软骨膜组织、滑膜组织和牙周膜(歯根膜)组织。
42、[5-2]根据[1]～[4]中任一项所述的组织粘合性材料，其中，前述硬质且厚实的组织和/或结缔组织为硬膜组织。
43、[5-3]根据[1]～[4]中任一项所述的组织粘合性材料，其中，前述硬质且厚实的组织和/或结缔组织为硬质且厚实的组织。
44、[5-4]根据[1]～[4]中任一项所述的组织粘合性材料，其中，前述硬质且厚实的组织和/或结缔组织为结缔组织。
45、[6]组织粘合性材料，其用于硬质且厚实的组织和/或结缔组织，
46、所述组织粘合性材料包含在酸性、碱性或两性的多糖中导入下述式(a)所表示的基团而得到的多糖衍生物的至少一部分交联的交联结构体。
47、[化5]
48、
49、(式中，r1表示氢原子或c1-4烷基；
50、环p为苯环或吡啶环，前述苯环或吡啶环任选被独立地选自卤原子、-cf3、-no2、羧基和-so3h中的1个或多个取代基取代；
51、y表示选自-nh-、-c(＝o)-、-s-、-o-、c1-6亚烷基、-(ch2ch2o)n-和它们的任意组合中的二价基团，n为1～9的整数；
52、*表示与多糖的连接部。)
53、[6-1]根据[6]所述的组织粘合性材料，其中，前述交联结构体具有多糖衍生物利用选自二价金属离子；含有2个以上的伯氨基、酰肼基或氨基氧基的含氨基聚合物和含氨基低分子化合物；戊二醛等具有2个以上醛基的化合物中的交联剂进行交联而得到的结构。
54、[6-2]根据[6]或[6-1]所述的组织粘合性材料，其中，前述多糖选自海藻酸、其衍生物或它们的盐，透明质酸、其衍生物或它们的盐，羧甲基纤维素、其衍生物或它们的盐，羧甲基葡聚糖、其衍生物或它们的盐，羧甲基淀粉、其衍生物或它们的盐，肝素、其衍生物或它们的盐，硫酸乙酰肝素、其衍生物或它们的盐，硫酸软骨素、其衍生物或它们的盐，硫酸皮肤素、其衍生物或它们的盐，壳聚糖、其衍生物或它们的盐，再生氧化纤维素、其衍生物或它们的盐，和果胶酸、其衍生物或它们的盐。
55、[6-3]根据[6]、[6-1]或[6-2]所述的组织粘合性材料，其中，前述多糖为含有羧基的多糖，前述式(a)所表示的基团为下述式(a-1)所表示的基团，前述式(a-1)所表示的基团通过对前述多糖的羧基的-oh进行置换而被导入至多糖中，形成酰胺键；或者
56、前述多糖为含有氨基的多糖，前述式(a)所表示的基团为下述式(a-2)所表示的基团，前述式(a-2)所表示的基团通过对前述多糖的氨基的氢原子进行取代而被导入至多糖中，形成酰胺键。
57、[化6]
58、
59、(式(a-1)和(a-2)中，
60、r1表示氢原子或c1-4烷基；
61、环p为苯环或吡啶环，前述苯环或吡啶环任选被独立地选自卤原子、-cf3、-no2、羧基和-so3h中的1个或多个取代基取代；
62、l1为单键、或者表示选自-c(＝o)-、-s-、-o-、c1-6亚烷基、-(ch2ch2o)n-和它们的任意组合中的二价基团；
63、l2为单键、或者表示选自-nh-、-s-、-o-、c1-6亚烷基、-(ch2ch2o)n-和它们的任意组合中的二价基团；
64、n为1～9的整数；
65、*表示与多糖的连接部。)
66、[6-4]根据[6]、[6-1]～[6-3]中任一项所述的组织粘合性材料，其中，前述多糖为海藻酸、其衍生物或它们的盐，
67、前述多糖衍生物包含下述式(c11)和/或(c12)所表示的结构单元。
68、[化7]
69、
70、(式中，r11、r12、r13和r14分别独立地选自氢原子、c1-6烷基和-c(＝o)-c1-6烷基；
71、r1表示氢原子或c1-4烷基；
72、环p为苯环或吡啶环，前述苯环或吡啶环任选被独立地选自卤原子、-cf3、-no2、羧基和-so3h中的1个或多个取代基取代；
73、y表示-l1-nh-，此时，l1与环p键合；
74、l1选自单键、c1-6亚烷基和-(ch2ch2o)n-；
75、n为1～9的整数。)
76、[6-5]根据[6]、[6-1]～[6-4]中任一项所述的组织粘合性材料，其中，前述式(a)所表示的基团选自下述基团：
77、[化8]
78、
79、(式中，*表示与多糖的连接部。)
80、[7]根据[1]～[6]中任一项所述的组织粘合性材料，其为凝胶、海绵、片或膜的形态。
81、[8]根据[1]～[7]中任一项所述的组织粘合性材料，其还包含非织造布、片或膜。
82、[9]交联结构体，其包含：
83、(a)在酸性、碱性或两性的多糖中导入下述式(a)所表示的基团而得到的多糖衍生物；以及
84、(b)含有2个以上的伯氨基、酰肼基或氨基氧基且含有下述式(x1)所表示的基团的含氨基聚合物和含氨基低分子化合物中的至少1种，
85、前述含氨基聚合物和含氨基低分子化合物中所含的伯氨基、酰肼基或氨基氧基与前述多糖衍生物中所含的式(a)所表示的基团之间经由席夫碱进行共价键合而交联。
86、[化9]
87、
88、(式(a)中，r1表示氢原子或c1-4烷基；
89、环p为苯环或吡啶环，前述苯环或吡啶环任选被独立地选自卤原子、-cf3、-no2、羧基和-so3h中的1个或多个取代基取代；
90、y表示选自-nh-、-c(＝o)-、-s-、-o-、c1-6亚烷基、-(ch2ch2o)n-和它们的任意组合中的二价基团，n为1～9的整数；
91、*表示与多糖的连接部。)
92、[化10]
93、
94、(式(x1)中，k为2～5的整数；
95、l5为单键、或者表示选自-c(＝o)-、-s-、-o-、亚烷基、-(ch2ch2o)n-和它们的任意组合中的二价基团；
96、n为1～9的整数；
97、*表示与含氨基聚合物或含氨基低分子化合物的连接部。)
98、[10]根据[9]所述的交联结构体，其中，前述含氨基聚合物为选自下述的至少一种：直链、支链或树枝状的多胺；被氨基、酰肼基或氨基氧基取代的聚亚烷基二醇；聚烯丙胺；聚乙烯胺；聚丙烯胺；含氨基多糖类；含氨基蛋白质；以及聚氨基酸。
99、[11]根据[9]或[10]所述的交联结构体，其中，前述多糖为海藻酸、其衍生物或它们的盐，
100、前述多糖衍生物包含下述式(c11)和/或(c12)所表示的结构单元。
101、[化11]
102、
103、(式中，r11、r12、r13和r14分别独立地选自氢原子、c1-6烷基和-c(＝o)-c1-6烷基；
104、r1表示氢原子或c1-4烷基；
105、环p为苯环或吡啶环，前述苯环或吡啶环任选被独立地选自卤原子、-cf3、-no2、羧基和-so3h中的1个或多个取代基取代；
106、y表示-l1-nh-，此时，l1与环p键合；
107、l1选自单键、c1-6亚烷基和-(ch2ch2o)n-；
108、n为1～9的整数。)
109、[12]组织粘合性材料，其包含[9]～[11]中任一项所述的交联结构体。
110、[13]组织粘合性材料，其包含在含有氨基的多糖中导入下述式(a-2)所表示的基团而得到的多糖衍生物，
111、前述式(a-2)所表示的基团通过对前述多糖的氨基的氢原子进行取代而被导入至多糖中，形成酰胺键，
112、所述组织粘合性材料呈凝胶形态。
113、[化12]
114、
115、(式(a-2)中，
116、r1表示氢原子或c1-4烷基；
117、环p为苯环或吡啶环，前述苯环或吡啶环任选被独立地选自卤原子、-cf3、-no2、羧基和-so3h中的1个或多个取代基取代；
118、l2为单键、或者表示选自-nh-、-s-、-o-、c1-6亚烷基、-(ch2ch2o)n-和它们的任意组合中的二价基团；
119、n为1～9的整数；
120、*表示与多糖的连接部。)
121、[14]根据[13]所述的组合物，其在25℃下测得的剪切速度为0.001s-1时的粘度(η0.001)与剪切速度为1000s-1时的粘度(η1000)之比(η0.001/η1000)为10～109。
122、[15]根据[13]或[14]所述的组织粘合性材料，其中，前述多糖衍生物通过前述多糖衍生物中所含的氨基与前述式(a-2)所表示的基团之间经由席夫碱形成共价键而交联，形成了交联结构体。
123、[16][13]～[15]中任一项所述的组织粘合性材料，其中，前述多糖为壳聚糖、其衍生物或它们的盐，
124、前述多糖衍生物包含下述式(c16)所示的结构单元。
125、[化13]
126、
127、(式中，
128、r81和r82分别独立地选自氢原子、c1-6烷基和-c(＝o)-c1-6烷基；
129、r1表示氢原子或c1-4烷基；
130、环p为苯环或吡啶环，前述苯环或吡啶环任选被独立地选自卤原子、-cf3、-no2、羧基和-so3h中的1个或多个取代基取代；
131、y表示-l2-c(＝o)-，此时，l2与环p键合；
132、l2选自单键、c1-6亚烷基、-(ch2ch2o)n-、-(ch2)m1-(ch2ch2o)n-(ch2)m2-和-(ch2)m1-o-(ch2ch2o)n-(ch2)m2-；
133、n为1～9的整数；
134、m1和m2分别独立地为1～9的整数。)
135、根据本发明的第一形态，提供用于修补/修复生物体组织的组织粘合性材料，其不仅对于生物体内的软组织具有粘合性，对于以硬膜、软骨膜、滑膜为代表的比较硬质且厚实的组织和/或结缔组织也具有粘合性，该组织粘合性材料包含多糖衍生物。该组织粘合性材料通过在组织的氨基与多糖衍生物的醛之间形成席夫碱，从而对于组织具有良好的粘合性。根据几个形态，通过在构成组织的组织蛋白质与多糖衍生物之间形成疏水性相互作用和氢键，从而能够提高对于组织的粘合性。与组织粘合的材料有助于组织的保护、修补，例如在硬膜的情况下，能够防止脑脊髓液漏出。
136、根据本发明的第二形态，提供多糖衍生物与含有聚羟基苯基的含氨基材料的交联结构体。该交联结构体对于组织具有良好的粘合性，可用于组织粘合性材料等用途。
137、根据本发明的第三形态，提供凝胶形态的组织粘合材料，其包含含有氨基的多糖衍生物。该组织粘合性材料通过多糖衍生物的修饰基(a-2)的醛基或酮基(-c(＝o)r1)在生物体组织的氨基与多糖衍生物的醛之间形成席夫碱，从而对于组织发挥出良好的粘合性。另外，在几个形态中，在多糖衍生物的氨基与生物体组织的羧基之间发生相互作用，能够提高对于组织的粘合性。在几个形态中，含有氨基的多糖衍生物具有ph响应自交联性。
1.组织粘合性材料，其用于硬质且厚实的组织和/或结缔组织，所述组织粘合性材料包含在酸性、碱性或两性的多糖中导入下述式(a)所表示的基团而得到的多糖衍生物，
2.根据权利要求1所述的组织粘合性材料，其中，所述多糖选自海藻酸、其衍生物或它们的盐，透明质酸、其衍生物或它们的盐，羧甲基纤维素、其衍生物或它们的盐，羧甲基葡聚糖、其衍生物或它们的盐，羧甲基淀粉、其衍生物或它们的盐，肝素、其衍生物或它们的盐，硫酸乙酰肝素、其衍生物或它们的盐，硫酸软骨素、其衍生物或它们的盐，硫酸皮肤素、其衍生物或它们的盐，壳聚糖、其衍生物或它们的盐，再生氧化纤维素、其衍生物或它们的盐，和果胶酸、其衍生物或它们的盐。
3.根据权利要求1或2所述的组织粘合性材料，其中，所述多糖为含有羧基的多糖，所述式(a)所表示的基团为下述式(a-1)所表示的基团，所述式(a-1)所表示的基团通过对所述多糖的羧基的-oh进行置换而被导入至多糖中，形成酰胺键；或者
4.根据权利要求1～3中任一项所述的组织粘合性材料，其中，所述多糖为海藻酸、其衍生物或它们的盐，
5.根据权利要求1～4中任一项所述的组织粘合性材料，其中，所述式(a)所表示的基团选自下述基团：
6.组织粘合性材料，其用于硬质且厚实的组织和/或结缔组织，
7.根据权利要求1～6中任一项所述的组织粘合性材料，其为凝胶、海绵、片或膜的形态。
8.根据权利要求1～7中任一项所述的组织粘合性材料，其还包含非织造布、片或膜。
9.交联结构体，其包含：
10.根据权利要求9所述的交联结构体，其中，所述含氨基聚合物为选自下述的至少一种：直链、支链或树枝状的多胺；被氨基、酰肼基或氨基氧基取代的聚亚烷基二醇；聚烯丙胺；聚乙烯胺；聚丙烯胺；含氨基多糖类；含氨基蛋白质；以及聚氨基酸。
11.根据权利要求9或10所述的交联结构体，其中，所述多糖为海藻酸、其衍生物或它们的盐，
12.组织粘合性材料，其包含权利要求9～11中任一项所述的交联结构体。
13.组织粘合性材料，其包含在含有氨基的多糖中导入下述式(a-2)所表示的基团而得到的多糖衍生物，
14.根据权利要求13所述的组合物，其在25℃下测得的剪切速度为0.001s-1时的粘度(η0.001)与剪切速度为1000s-1时的粘度(η1000)之比(η0.001/η1000)为10～109。
15.根据权利要求13或14所述的组织粘合性材料，其中，所述多糖衍生物通过所述多糖衍生物中所含的氨基与所述式(a-2)所表示的基团之间经由席夫碱形成共价键而交联，形成了交联结构体。
16.权利要求13～15中任一项所述的组织粘合性材料，其中，所述多糖为壳聚糖、其衍生物或它们的盐，
