本技术要求2022年2月18日提交的名称为“羟丙基-β-环糊精的组合物和其纯化方法(compositions of hydroxypropyl-be ta-cyclodextrin and methods of purifyingthe sa me)”的美国临时申请第63/311,661号的优先权，所述申请的全部内容通过引用并入本文。本公开涉及β-环糊精分子的混合物。本公开还涉及包含β-环糊精分子的混合物的组合物。因此，本公开涉及化学和药学领域。
背景技术：
1、羟丙基-b-环糊精(“hpbcd”)为具有各种工业应用的常见有机分子。此类应用包括药物赋形剂、聚合物、增溶剂、螯合剂、药物递送媒介物和各种其他用途。hpbcd进行大规模商业制造。hpbcd通常是通过在碱存在下向环氧丙烷提供b-环糊精以便用羟丙基使环糊精环烷基化来制造。烷基化(或添加羟丙基)可潜在地在环糊精环上存在醇的任何可用位点处进行。在工业规模上，此烷基化过程很大程度上不受控，并且所得hpbcd产物通常为范围介于单个羟基取代基至彻底烷基化分子中的hpbcd分子的总体混合物，其中所有21个可能的烷基化位点都被羟丙基占据，并且每个可能的取代组合在其之间。此外，后续烷基化可在环糊精结构上的任何或所有21个可用的羟基位点处进行，产生了极大一组可能取代型式。实际上，已确定存在可仅在环糊精环结构的主面(primary face)上产生的117,655种可能的异构构型。参见即liu,jiang&wang,bo&przybylski,cédric&bistri,olivia&ménand,&zhang,yongmin&sollogoub,matthieu.(2021).programmed synthesis ofhepta-differentiatedβ-cyclodextrin:1out of 117655arrangements.angewandtechemie(国际版，英语).60.10.1002/anie.202102182。甚至更震惊地，考虑到全部21个位置的可能取代型式的数目以指数方式变得更多。
2、在hpbcd的大部分应用中，市售的总体混合物出于其预期目的为可接受的，并且通常不存在花费资源来使混合物分离或以异构方式纯化成更简明的基团或个别化合物的技术或经济原因。然而，存在某些需要更精细混合物或甚至单一异构体的hpbcd应用。例如，可能需要选择性地溶解或螯合在含许多取代基的溶液或悬浮液(例如含胆固醇的血液或脊髓液)的混合物内发现的特定客体分子。尽管总体hpbcd混合物在客体分子存在下可能溶解客体分子，但其还可溶解不需要溶解或螯合的某些旁观分子(spectator molecule)。相反地，还可需要选择性地溶解客体分子(例如医药剂)或将其递送至特定环境或内部器官。尽管hpbcd的总体混合物可极好地能够携带客体分子，但其可能不能将客体分子选择性地递送或释放至特定环境或器官。另一方面，特定hpbcd异构体或异构体组可能能够选择性地溶解所需客体分子或将其递送至所需环境或器官。或者，如果可鉴定、分离和/或富集一组简明的可以混合物中的其他组分为代价选择性地溶解、螯合、递送或钳合所关注的特定客体分子的hpbcd异构体或个别化合物，则可增强和采用通常无法通过使用hpbcd总体混合物获得的那些独特化学质量。所关注的特定客体分子可为胆固醇。所关注的特定客体分子可为一种或多种脂质。
3、因此，鉴于上文关于市售hpbcd的总体混合物所述的缺点，在某些应用中需要微调(fine-tune)hpbcd的选择性，以便用特定hpbcd分子或可从总体商用hpbcd混合物分离的简明的hpbcd异构体组钳合、递送或溶解客体或目标分子。简明的hpbcd异构体组可包含在根据例如分子量、烷基化或取代型式或一些其他化学特性或特征划分的组中分离的类似hpbcd分子。
4、本发明提供了一系列hpbcd的特定相似异构体的分离和使用，其用作允许选择性地微调的选择性溶解剂或螯合剂。这些具有类似化学特性的分离的hpbcd分子组然后可用于极特定目的。当总体混合物可提供一些广义结果时，hpbcd分子的异构性相似组的使用可用于更精确的药理学或化学结果。例如，本发明提供了hpbcd分子的特定混合物的分离和使用以选择性地溶解或螯合胆固醇。由本发明的混合物展现的对胆固醇的亲和力提高有利于治疗或预防疾病或疾患，例如c型尼曼-皮克病(niemann-pick disease type c)、肝脏疾病、心血管疾病、家族性高胆固醇血症和胆固醇沉积。
5、先前纯化羟丙基-β-环糊精分子和相关物质所施用的制备型色谱方法施用直接相(direct phase)硅胶，其基于硅胶的oh基团与羟丙基-β-环糊精组分的oh基团之间的亲水性相互作用来分离主要的羟丙基-β-环糊精组分。然而，此方法未能分离不同的羟丙基-β-环糊精异构体。关于此的一个原因是不同异构体的尺寸和分子量分布可分布在极窄范围内。β-环糊精分子的羟丙基化不将oh基团添加至β-环糊精分子；实际上，其仅用羟丙基侧链的oh基团置换β-环糊精的oh基团。分子的净电荷无变化，这是因为无离子基团被添加至β-环糊精分子。这些上文提及的技术因素使得经由常规色谱手段(例如，离子交换、尺寸排阻、反相或正相硅胶)进行异构分离在技术上是不可行的和/或在经济上是不切实际的。
技术实现思路
1、本文提供了一种组合物，所述组合物包含在一个或多个羟基位置经羟丙基取代的β-环糊精分子的混合物，其中：所述混合物包含小于0.05％未经取代的β-环糊精(“ds-0”)和小于0.05％经一个羟丙基取代的β-环糊精(“ds-1”)，所述组合物包含6.02-7.98的平均取代度，其中所述组合物适用于向有需要的患者鞘内、静脉内、经口或脑室内施用。在一些实施方案中，所述组合物的ph在6.0与7.9之间。在一些实施方案中，所述组合物的真密度为约1.096-1.098g/cm3。在一些实施方案中，所述组合物的重量摩尔渗透浓度为约635–695mos/kg。在一些实施方案中，所述组合物还包含容器和不可见微粒物质，并且尺寸≥25微米的不可见微粒物质的量为≤600/容器。在一些实施方案中，如通过hplc所测量，所述组合物包含不超过10ppb丙二醇。在一些实施方案中，如通过气相色谱法所测量，所述组合物包含不超过10ppb丙二醇。在一些实施方案中，如通过丙二醇与乙二醇的pg/eg比所测量，所述组合物包含不超过10ppb丙二醇。在一些实施方案中，所述组合物包含不超过1ppm环氧丙烷。
2、在某些实施方案中，药物组合物包含不超过(“nmt”)5eu/gβ-环糊精混合物、nmt4eu/gβ-环糊精混合物、nmt3 eu/gβ-环糊精混合物或不超过2eu/gβ-环糊精混合物。在优选实施方案中，所述药物组合物包含nmt 1.5eu/gβ环糊精混合物。在某些实施方案中，所述药物组合物包含nmt 1.4eu/gβ-环糊精混合物、nmt 1.3eu/gβ-环糊精混合物、nmt 1.2eu/gβ-环糊精混合物、nmt 1.1eu/gβ-环糊精混合物或nmt 1.0eu/gβ-环糊精混合物。
3、在一些实施方案中，如通过hplc所测量，其他未指定杂质的总量小于或等于0.05％。在一些实施方案中，所述组合物的浓度为约10mg/ml至约200mg/ml。在一些实施方案中，所述组合物的β-环糊精分子的混合物的浓度为约10mg/ml至约200mg/ml。在一些实施方案中，所述组合物展现出比cyclo低的毒性。在一些实施方案中，所述组合物的电导率为约≤200μs/cm。在一些实施方案中，所述组合物稳定持续至少6个月。在一些实施方案中，所述组合物还包含以下中的至少一者：药物赋形剂、载体、药学上可接受的稀释剂、ph调节剂和缓冲剂。在一些方面，所述ph调节剂为氢氧化钠。在一些方面，所述缓冲剂包含磷酸二氢钠和磷酸氢二钠。
4、本文进一步提供了一种制备适用于向有需要的患者鞘内、静脉内、经口或脑室内施用的经纯化的β-环糊精的混合物的方法，所述方法包括纳米过滤β-环糊精以达到在一个或多个羟基位置处经羟丙基取代的经纯化的β-环糊精分子的混合物，其中所述混合物包含小于0.05％未经取代的β-环糊精(“ds-0”)和小于0.05％经一个羟丙基取代的β-环糊精(“ds-1”)，并且其中平均取代度为6.02-7.98，并且调节经纳米过滤的经纯化的β-环糊精混合物的ph，以达到6.0至7.8的ph。在一些实施方案中，用0.1m氢氧化钠调节ph。
5、本文进一步提供了一种治疗c型尼曼-皮克病的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的如下组合物，所述组合物包含在一个或多个羟基位置经羟丙基取代的β-环糊精分子的混合物，其中：所述混合物包含小于0.05％未经取代的β-环糊精(“ds-0”)和小于0.05％经一个羟丙基取代的β-环糊精(“ds-1”)，所述组合物包含6.02-7.98的平均取代度，其中所述组合物适用于向有需要的患者鞘内、静脉内、经口或脑室内施用。本文还提供了一种供用于治疗c型尼曼-皮克病的方法中的组合物，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的组合物，其中所述组合物包含在一个或多个羟基位置经羟丙基取代的β-环糊精分子的混合物，并且其中：所述混合物包含小于0.05％未经取代的β-环糊精(“ds-0”)和小于0.05％经一个羟丙基取代的β-环糊精(“ds-1”)，所述组合物包含6.02-7.98的平均取代度，其中所述组合物适用于向有需要的患者鞘内、静脉内、经口或脑室内施用。或者，所述方法可为治疗肝脏疾病、心血管疾病、家族性高胆固醇血症或胆固醇沉积的方法。在一些实施方案中，所述方法包括向所述患者施用约50mg至约2000mgβ-环糊精混合物。在一些实施例中，施用约50mg至约300mgβ-环糊精混合物。在一些实施方案中，所述方法包括以1天、2天或3天时间间隔施用所述组合物。在一些实施方案中，所述方法包括每周一次施用所述组合物。在一些实施方案中，每两周一次施用所述组合物。在一些实施方案中，所述施用包括向所述患者静脉内施用约200mg/kg至约4100mg/kgβ-环糊精混合物。在一些实施方案中，所述施用引起一种或多种脂质(例如一种或多种低密度脂蛋白(ldl)和/或三酸甘油酯)降低75％±5％、80％±5％、85％±5％、90％±5％或95％±5％。在一些实施方案中，与无施用或施用安慰剂相比，所述施用预防npc进展。在一些实施方案中，所述施用足以维持或降低npc严重程度量表(npc severity scale)的一个或多个域评分，所述一个或多个域评分选自：步行、精细动作技能、认知、言语、吞咽、眼球运动、记忆、听力和癫痫发作。在一些实施方案中，所述施用在4小时内进行。在一些实施方案中，施用持续时间(其优选为静脉内施用)为约4小时或更短。
6、本文进一步提供了一种组合物，所述组合物包含β-环糊精分子的混合物，其中所述β-环糊精分子的混合物包含经四个羟丙基取代的β-环糊精(“ds-4”)；经五个羟丙基取代的β-环糊精(“ds-5”)；经六个羟丙基取代的β-环糊精(“ds-6”)；经七个羟丙基取代的β-环糊精(“ds-7”)；经八个羟丙基取代的β-环糊精(“ds-8”)；经九个羟丙基取代的β-环糊精(“ds-9”)；经十个羟丙基取代的β-环糊精(“ds-10”)；经十一个羟丙基取代的β-环糊精(“ds-11”)；经十二个羟丙基取代的β-环糊精(“ds-12”)；经十三个羟丙基取代的β-环糊精(“ds-13”)；和经十四个羟丙基取代的β-环糊精(“ds-14”)；并且其中所述β-环糊精分子的混合物包含小于1％ ds-4。在一些实施方案中，所述组合物具有图4的hplc-cad色谱图。在一些实施方案中，所述经异构纯化的羟丙基β-环糊精分子的混合物的hplc-cad平均保留时间为约13.5分钟。在一些实施方案中，所述β-环糊精分子的混合物具有图3的dept编辑的hsqc光谱。在一些实施方案中，所述β-环糊精分子的混合物包含约0.5％w/w至约1％w/wds-4。在一些实施方案中，所述β-环糊精分子的混合物包含约2％w/w至约5％w/w ds-5。在一些实施方案中，所述β-环糊精分子的混合物包含约7％w/w至约13％w/w ds-6。在一些实施方案中，所述β-环糊精分子的混合物包含约21％w/w至约27％w/w ds-7。在一些实施方案中，所述β-环糊精分子的混合物包含约23％w/w至约29％w/w ds-8。在一些实施方案中，所述β-环糊精分子的混合物包含约15％w/w至约21％w/w ds-9。在一些实施方案中，所述β-环糊精分子的混合物包含约6％w/w至约12％w/w ds-10。在一些实施方案中，所述β-环糊精分子的混合物包含约2％w/w至约6％w/w ds-11。在一些实施方案中，所述β-环糊精分子的混合物包含约0.5％w/w至约4％w/w ds-12。在一些实施方案中，所述β-环糊精分子的混合物包含小于约1％w/w ds-13。在一些实施方案中，所述组合物不含ds-0、ds-1、ds-2和/或ds-3。在一些实施方案中，所述β-环糊精分子的混合物适用于静脉内、鞘内或脑室内施用。在一些实施方案中，所述组合物适用于静脉内、鞘内或脑室内施用。在一些实施方案中，所述β-环糊精分子的混合物中的ds-1、ds-2、ds-3、ds-4、ds-5、ds-6、ds-7、ds-8、ds-9、ds-10、ds-11、ds-12和ds-13的量是通过maldi-tof-ms测定。在一些实施方案中，与ds-1、ds-2、ds-3、ds-4、ds-5、ds-6、ds-7、ds-9、ds-10、ds-11、ds-12和ds-13的浓度相比，ds-8在β-环糊精分子的混合物中具有最高浓度。在一些实施方案中，所述β-环糊精分子在2-o-位处以35％-55％的取代率经取代、在3-o-位处以45％-65％的取代率经取代，并且在6-o-位处以0％-20％的取代率经取代。在一些实施方案中，2-o-、3-o-和6-o-位处的取代率是经由dept编辑的hsqc测定。β-环糊精的每个葡萄糖单元上的这些位置(2-o-、3-o-和6-o-)如下确认。在一些实施方案中，所述组合物的平均取代度在约7至约9之间。在一个示例性实施方案中，所述组合物的平均取代度为约7.7。在一些实施方案中，所述组合物具有图1的maldi-tof光谱。在一些实施方案中，所述组合物的真密度为约1.095g/cm3至约1.100g/cm3。在一些实施方案中，所述组合物的重量摩尔渗透浓度为约600mos/kg至约750mos/kg。在一些实施方案中，所述组合物为透明且无色的溶液。在一些实施方案中，所述组合物的ph为约4.0至约6.0。在一些实施方案中，所述组合物在20℃下的粘度为1.5cp至约3.0cp。在一些实施方案中，所述组合物包含小于或等于约0.05％杂质。在一些实施方案中，所述组合物包含小于600个直径大于或等于25微米的粒子/容器。在一些实施方案中，所述组合物包含小于6000个直径大于或等于10微米的粒子/容器。
7、本文进一步提供了一种组合物，所述组合物包含β-环糊精分子的混合物，所述组合物具有1h-nmr光谱，其包含至少一个在约5.0-5.4ppm处的峰，对应于β-环糊精分子的端基异构质子；至少一个在约3.2-4.2ppm处的峰，对应于β-环糊精分子的核心区内的质子；和至少一个在约1.0-1.2ppm处的峰，对应于β-环糊精分子的侧链的甲基质子。在一些实施方案中，所述组合物可具有图2的1h-nmr。
8、级分1混合物
9、本文进一步提供了一种组合物，所述组合物包含经异构纯化的羟丙基-β-环糊精分子的混合物，所述混合物包含小于1％经四个羟丙基取代的β-环糊精(“ds-4”)。在一些实施方案中，所述羟丙基β-环糊精百分比是基于maldi-tof-ms光谱的面积百分比。在一些实施方案中，所述羟丙基β-环糊精百分比是基于重量百分比。在一些实施方案中，所述组合物包含小于1％经三个羟丙基取代的β-环糊精(“ds-3”)、经两个羟丙基取代的β-环糊精(“ds-2”)和经一个羟丙基取代的β-环糊精(“ds-1”)。在一些实施方案中，所述经异构纯化的羟丙基β-环糊精分子的混合物包含约1％至约5％经五个羟丙基取代的β-环糊精(“ds-5”)。在一些实施方案中，所述经异构纯化的羟丙基β-环糊精的混合物包含约7％至约13％经六个羟丙基取代的β-环糊精(“ds-6”)。在一些方面，所述经异构纯化的羟丙基β-环糊精的混合物包含约8％至约12％的ds-6。在一些实施方案中，所述经异构纯化的羟丙基β-环糊精的混合物包含约16％至约22％经七个羟丙基取代的β-环糊精(“ds-7”)。在一些方面，所述经异构纯化的羟丙基β-环糊精的混合物包含约17％至约21％的ds-7。在一些实施方案中，所述经异构纯化的羟丙基β-环糊精的混合物包含约26％至约32％经八个羟丙基取代的β-环糊精(“ds-8”)。在一些方面，所述经异构纯化的羟丙基β-环糊精的混合物包含约27％至约31％的ds-8。在一些实施方案中，所述经异构纯化的羟丙基β-环糊精的混合物包含约22％至约28％经九个羟丙基取代的β-环糊精(“ds-9”)。在一些方面，所述经异构纯化的羟丙基β-环糊精的混合物包含约23％至约27％的ds-9。在一些实施方案中，所述经异构纯化的羟丙基β-环糊精的混合物包含约11％至约17％经十个羟丙基取代的β-环糊精(“ds-10”)。在一些方面，所述经异构纯化的羟丙基β-环糊精的混合物包含约12％至约16％的ds-10。在一些实施方案中，所述经异构纯化的羟丙基β-环糊精分子的混合物包含小于1％经十一个羟丙基取代的β-环糊精(“ds-11”)。在一些实施方案中，所述经异构纯化的羟丙基β-环糊精分子的混合物包含小于1％经十二个羟丙基取代的β-环糊精(“ds-12”)、经十三个羟丙基取代的β-环糊精(“ds-13”)和经十四个羟丙基取代的β-环糊精(“ds-14”)。在一些实施方案中，所述经异构纯化的羟丙基β-环糊精的混合物的平均取代度为约6.4至约7.0。在一个示例性实施方案中，所述平均取代度为约6.69。在一些实施方案中，所述羟丙基β-环糊精分子中的约52％至约58％羟丙基取代位于3-o-位处。在一些方面，所述β-环糊精分子中的约55％至约56％羟丙基取代位于3-o-位处。在一些实施方案中，所述羟丙基β-环糊精分子中的约41％至约47％羟丙基取代位于2-o-位处。在一些方面，所述羟丙基β-环糊精分子中的约43％至约45％羟丙基取代位于2-o-位处。在一些实施方案中，所述组合物的浓度不会基本上改变纳米过滤所需的时间。在一些方面，纳米过滤组合物的时长在1.04至1.20小时/透滤体积(kg soln/m2-hr/l soln)范围内。在一些实施方案中，相较于纳米过滤之前，纳米过滤之后的hplc-elsd中未观测到组合物有实质性差异。在一些实施方案中，相较于纳米过滤之前，纳米过滤之后的nmr中未观测到组合物有实质性差异。在一些实施方案中，所述组合物的电导率在0与8.0μs/cm之间、0与4.5μs/cm之间、0与3μs/cm之间或0与1.5μs/cm之间。在一些实施方案中，所述组合物的重量摩尔渗透浓度为约600mos/kg至约750mos/kg。在一些实施方案中，所述组合物的真密度为约1.095g/cm3至约1.100g/cm3。在一些实施方案中，所述组合物的ph为约4.0至约8.0。在一些实施方案中，所述组合物在20℃下的粘度为约1.5cp至约10,000cp。
10、本文进一步提供了一种组合物，所述组合物包含经异构纯化的羟丙基β-环糊精分子的混合物，所述混合物包含：经五个羟丙基取代的β-环糊精(“ds-5”)；经六个羟丙基取代的β-环糊精(“ds-6”)；经七个羟丙基取代的β-环糊精(“ds-7”)；经八个羟丙基取代的β-环糊精(“ds-8”)；经九个羟丙基取代的β-环糊精(“ds-9”)；和经十个羟丙基取代的β-环糊精(“ds-10”)，其中所述组合物包含小于1％经四个羟丙基取代的β-环糊精(“ds-4”)和小于1％经十一个羟丙基取代的β-环糊精(“ds-11”)。在一些实施方案中，所述组合物包含0.0至1.0％经三个羟丙基取代的β-环糊精(“ds-3”)、0.0至1.0％经两个羟丙基取代的β-环糊精(“ds-2”)和0.0至1.0％经一个羟丙基取代的β-环糊精(“ds-1”)。在一些实施方案中，所述组合物包含小于1％经十二个羟丙基取代的β-环糊精(“ds-12”)、经十三个羟丙基取代的β-环糊精(“ds-13”)和经十四个羟丙基取代的β-环糊精(“ds-14”)。在一些实施方案中，与ds-5、ds-6、ds-7、ds-9和ds-10相比，ds-8在经异构纯化的羟丙基β-环糊精分子的混合物中具有最高浓度。在一些实施方案中，所述经异构纯化的羟丙基β-环糊精分子的混合物包含约1％至约5％的ds-5。在一些实施方案中，所述经异构纯化的羟丙基β-环糊精的混合物包含约7％至约13％的ds-6。在一些实施方案中，所述经异构纯化的羟丙基β-环糊精的混合物包含约16％至约22％的ds-7。在一些实施方案中，所述经异构纯化的羟丙基β-环糊精的混合物包含约26％至约32％的ds-8。在一些实施方案中，所述经异构纯化的羟丙基β-环糊精的混合物包含约22％至约28％的ds-9。在一些实施方案中，所述经异构纯化的羟丙基β-环糊精的混合物包含约11％至约17％的ds-10。在一些实施方案中，所述经异构纯化的羟丙基β-环糊精的混合物的平均取代度为约6.4至约7.0。在一个示例性实施方案中，所述平均取代度为约6.69。在一些实施方案中，所述羟丙基β-环糊精分子中的约52％至约58％羟丙基取代位于3-o-位处。在一些实施方案中，所述羟丙基β-环糊精分子中的约41％至约47％羟丙基取代位于2-o-位处。在一个示例性实施方案中，所述组合物具有图8的hplc-cad色谱图。在一个示例性实施方案中，所述经异构纯化的羟丙基β-环糊精分子的混合物的hplc-cad平均保留时间为约10.1分钟。在一些实施方案中，所述组合物具有-esi-ms光谱，其中峰在约653m/z、约682m/z、约711m/z、约741m/z、约769m/z、约799m/z、约828m/z和约857m/z处，和+esi-ms光谱，其中峰在约686m/z、约715m/z、约744m/z、约773m/z、约802m/z、约832m/z、约861m/z和约890m/z处。在一个示例性实施方案中，所述组合物具有图9的esi-ms光谱。在一些实施方案中，组合物具有maldi-tof光谱，其中峰在约1436m/z、约1495m/z、约1555m/z、约1614m/z、约1674m/z和约1733m/z处。在一个示例性实施方案中，所述组合物具有图10的maldi-tof光谱。在一个示例性实施方案中，所述组合物具有图6的1h-nmr光谱。在一个示例性实施方案中，所述组合物具有图7的dept编辑的hsqc光谱。在一些实施方案中，所述组合物的重量摩尔渗透浓度为约635–695mos/kg。在一些实施方案中，所述组合物的真密度为约1.096-1.098g/cm3。在一些实施方案中，所述组合物的电导率在0与8.0μs/cm之间。在一些实施方案中，所述组合物的ph为约4.0至约8.0。在一些实施方案中，所述组合物在20℃下的粘度为约1.5cp至约10,000cp。在一些实施方案中，如通过hplc所测量，所述组合物包含不超过10ppb丙二醇。在一些实施方案中，所述组合物包含不超过1ppm环氧丙烷。在一些实施方案中，如通过hplc所测量，其他未指定杂质的总量小于或等于0.05％。在一些实施方案中，所述组合物还包含在0与10ppm之间的氯化物。在一些实施方案中，所述组合物经纳米过滤。在一些实施方案中，相较于纳米过滤之前，纳米过滤之后的hplc-elsd中未观测到经纳米过滤的组合物有实质性差异。在一些实施方案中，相较于纳米过滤之前，纳米过滤之后的nmr中未观测到经纳米过滤的组合物有实质性差异。
11、级分2混合物
12、本文进一步提供了一种组合物，所述组合物包含经异构纯化的羟丙基β-环糊精分子的混合物，所述混合物包含小于1％具有五个羟丙基的羟丙基β-环糊精(“ds-5”)。在一些实施方案中，所述羟丙基β-环糊精百分比是基于maldi-tof-ms光谱的面积百分比。在一些实施方案中，所述羟丙基β-环糊精百分比是基于重量百分比。在一些实施方案中，所述组合物包含小于1％经四个羟丙基取代的β-环糊精(“ds-4”)、经三个羟丙基取代的β-环糊精(“ds-3”)、经两个羟丙基取代的β-环糊精(“ds-2”)和经一个羟丙基取代的β-环糊精(“ds-1”)。在一些实施方案中，所述经异构纯化的羟丙基β-环糊精分子的混合物不含ds-1、ds-2、ds-3和/或ds-4。在一些实施方案中，所述经异构纯化的羟丙基β-环糊精的混合物包含约0％至约6％经六个羟丙基取代的羟丙基β-环糊精(“ds-6”)。在一些方面，所述经异构纯化的β-羟丙基环糊精分子的混合物包含约1％至约5％的ds-6。在一些实施方案中，所述经异构纯化的羟丙基β-环糊精分子的混合物包含约8％至约14％经七个羟丙基取代的羟丙基β-环糊精(“ds-7”)。在一些方面，所述经异构纯化的羟丙基β-环糊精分子的混合物包含约9％至约13％的ds-7。在一些实施方案中，所述经异构纯化的β-羟丙基环糊精分子的混合物包含约19％至约25％经八个羟丙基取代的羟丙基β-环糊精(“ds-8”)。在一些方面，所述经异构纯化的羟丙基β-环糊精分子的混合物包含约20％至约24％的ds-8。在一些实施方案中，所述经异构纯化的β-羟丙基环糊精分子的混合物包含约23％至约29％经九个羟丙基取代的羟丙基β-环糊精(“ds-9”)。在一些方面，所述经异构纯化的羟丙基β-环糊精分子的混合物包含约24％至约28％的ds-9。在一些实施方案中，所述经异构纯化的羟丙基β-环糊精分子的混合物包含约17％至约23％经十个羟丙基取代的羟丙基β-环糊精(“ds-10”)。在一些方面，所述经异构纯化的β-羟丙基环糊精分子的混合物包含约18％至约22％的ds-10。在一些实施方案中，所述经异构纯化的β-羟丙基环糊精分子的混合物包含约9％至约15％经十一个羟丙基取代的羟丙基β-环糊精(“ds-11”)。在一些方面，所述经异构纯化的β-环糊精分子的混合物包含约10％至约14％的ds-11。在一些实施方案中，所述经异构纯化的β-环糊精分子的混合物包含约2％至约8％经十二个羟丙基取代的羟丙基β-环糊精(“ds-12”)。在一些方面，所述经异构纯化的β-环糊精分子的混合物包含约3％至约7％ ds-12。在一些实施方案中，所述经异构纯化的β-环糊精分子的混合物包含小于1％经十三个羟丙基取代的羟丙基β-环糊精(“ds-13”)和/或小于1％经十四个羟丙基取代的羟丙基β-环糊精(“ds-14”)。在一些实施方案中，所述经异构纯化的羟丙基β-环糊精分子的混合物不含ds-13和/或ds-14。在一些实施方案中，所述经异构纯化的β-环糊精分子的混合物的平均取代度为约7至约8。在一个示例性实施方案中，所述平均取代度为约7.42。在一些实施方案中，所述羟丙基β-环糊精分子中的约36％至约42％羟丙基取代位于3-o-位处。在一些方面，所述羟丙基β-环糊精分子中的约37％至约41％羟丙基取代位于3-o-位处。在一些实施方案中，所述羟丙基β-环糊精分子中的约58％至约64％羟丙基取代位于2-o-位处。在一些方面，所述羟丙基β-环糊精分子中的约59％至约63％羟丙基取代位于2-o-位处。在一些实施方案中，所述组合物的浓度不会基本上改变纳米过滤所需的时间。在一些方面，纳米过滤组合物的时长在1.04至1.20小时/透滤体积(kg soln/m2-hr/l soln)范围内。在一些实施方案中，相较于纳米过滤之前，纳米过滤之后的hplc-elsd中未观测到组合物有实质性差异。在一些实施方案中，其中相较于纳米过滤之前，纳米过滤之后的nmr中未观测到组合物有实质性差异。在一些实施方案中，所述组合物的电导率在0与8.0μs/cm之间、0与4.5μs/cm之间、0与3μs/cm之间或0与1.5μs/cm之间。在一些实施方案中，所述组合物的ph为约4.0至约8.0。在一些实施方案中，所述组合物在20℃下的粘度为约1.5cp至约10,000cp。
13、本文进一步提供了一种组合物，所述组合物包含经异构纯化的羟丙基β-环糊精分子的混合物，所述混合物包含：经六个羟丙基取代的β-环糊精(“ds-6”)；经七个羟丙基取代的β-环糊精(“ds-7”)；经八个羟丙基取代的β-环糊精(“ds-8”)；经九个羟丙基取代的β-环糊精(“ds-9”)；经十个羟丙基取代的β-环糊精(“ds-10”)；经十一个羟丙基取代的β-环糊精(“ds-11”)；和经十二个羟丙基取代的β-环糊精(“ds-12”)，其中所述组合物包含小于1％经五个羟丙基取代的β-环糊精(“ds-5”)并且所述组合物包含小于1％经十三个羟丙基取代的β-环糊精(“ds-13”)。在一些实施方案中，所述组合物包含小于1％经四个羟丙基取代的β-环糊精(“ds-4”)、经三个羟丙基取代的β-环糊精(“ds-3”)、经两个羟丙基取代的β-环糊精(“ds-2”)和经一个羟丙基取代的β-环糊精(“ds-1”)。在一些实施方案中，所述组合物包含小于1％经十三个羟丙基取代的β-环糊精(“ds-13”)和经十四个羟丙基取代的羟丙基β-环糊精(“ds-14”)。在一些实施方案中，所述组合物不含ds-1、ds-2、ds-3、ds-4和/或ds-14。在一些实施方案中，与ds-6、ds-7、ds-8、ds-10、ds-11和ds-12相比，ds-9在组合物中具有最高浓度。在一些实施方案中，所述经异构纯化的羟丙基β-环糊精分子的混合物包含约0％至约6％的ds-6。在一些实施方案中，所述经异构纯化的羟丙基β-环糊精分子的混合物包含约8％至约14％的ds-7。在一些实施方案中，所述经异构纯化的羟丙基β-环糊精分子的混合物包含约19％至约25％的ds-8。在一些实施方案中，所述经异构纯化的羟丙基β-环糊精分子的混合物包含约23％至约29％的ds-9。在一些实施方案中，所述经异构纯化的羟丙基β-环糊精分子的混合物包含约17％至约23％的ds-10。在一些实施方案中，所述经异构纯化的羟丙基β-环糊精分子的混合物包含约9％至约15％的ds-11。在一些实施方案中，所述经异构纯化的羟丙基β-环糊精分子的混合物包含约2％至约8％ ds-12。在一些实施方案中，所述经异构纯化的羟丙基β-环糊精分子的混合物的平均取代度为约7至约8。在一些实施方案中，所述羟丙基β-环糊精分子中的约36％至约42％羟丙基取代位于3-o-位处。在一些实施方案中，所述羟丙基β-环糊精分子中的约58％至约64％羟丙基取代位于2-o-位处。在一个示例性实施方案中，所述组合物具有图13的hplc-cad色谱图。在一个示例性实施方案中，所述经异构纯化的羟丙基β-环糊精分子的混合物的hplc-cad平均保留时间为约11.9分钟。在一些实施方案中，所述组合物具有-esi-ms光谱，其中峰在约682m/z、约712m/z、约740m/z、约770m/z、约798m/z、约828m/z、约856m/z和约886m/z处，和+esi-ms光谱，其中峰在约744m/z、约773m/z、约803m/z、约832m/z、约860m/z、约889m/z和约919m/z处。在一些实施方案中，所述组合物具有maldi-tof-ms光谱，其中峰在约1497m/z、约1557m/z、约1616m/z、约1675m/z、约1734m/z、约1794m/z和约1914m/z处。在一个示例性实施方案中，所述组合物具有图15的maldi-tof-ms光谱。在一个示例性实施方案中，所述组合物具有图11的1h-nmr光谱。在一个示例性实施方案中，所述组合物具有图12的dept编辑的hsqc光谱。在一个示例性实施方案中，所述经异构纯化的羟丙基β-环糊精分子的混合物具有图14的esi-ms光谱。在一些实施方案中，所述组合物的重量摩尔渗透浓度为约635–695mos/kg。在一些实施方案中，所述组合物的真密度为约1.096-1.098g/cm3。在一些实施方案中，如通过hplc所测量，所述组合物包含不超过10ppb丙二醇。在一些实施方案中，所述组合物包含不超过1ppm环氧丙烷。在一些实施方案中，如通过hplc所测量，其他未指定杂质的总量小于或等于0.05％。在一些实施方案中，所述组合物包含在0与10ppm之间的氯化物。在一些实施方案中，所述组合物的电导率在0与8μs/cm之间。在一些实施方案中，所述组合物经纳米过滤。在一些实施方案中，相较于纳米过滤之前，纳米过滤之后的hplc-elsd中未观测到经纳米过滤的组合物有实质性差异。在一些实施方案中，相较于纳米过滤之前，纳米过滤之后的nmr中未观测到经纳米过滤的组合物有实质性差异。
14、级分3混合物
15、本文进一步提供了一种组合物，所述组合物包含经异构纯化的羟丙基β-环糊精分子的混合物，所述混合物包含小于1％具有六个羟丙基的羟丙基β-环糊精(“ds-6”)和小于1％经十四个羟丙基取代的β-环糊精(“ds-14”)。在一些实施方案中，所述羟丙基β-环糊精百分比是基于maldi-tof-ms光谱的面积百分比。在一些实施方案中，所述羟丙基β-环糊精百分比是基于重量百分比。在一些实施方案中，所述组合物包含小于1％经五个羟丙基取代的β-环糊精(“ds-5”)、经四个羟丙基取代的β-环糊精(“ds-4”)、经三个羟丙基取代的β-环糊精(“ds-3”)、经两个羟丙基取代的β-环糊精(“ds-2”)和经一个羟丙基取代的β-环糊精(“ds-1”)。在一些实施方案中，所述经异构纯化的羟丙基β-环糊精分子的混合物不含ds-1、ds-2、ds-3、ds-4和/或ds-5。在一些实施方案中，所述经异构纯化的羟丙基β-环糊精分子的混合物包含约1％至约7％经七个羟丙基取代的β-环糊精(“ds-7”)。在一些方面，所述经异构纯化的羟丙基β-环糊精分子的混合物包含约2％至约6％的ds-7。在一些实施方案中，所述经异构纯化的羟丙基β-环糊精分子的混合物包含约16％至约22％经八个羟丙基取代的β-环糊精(“ds-8”)。在一些方面，所述经异构纯化的羟丙基β-环糊精分子的混合物包含约17％至约21％的ds-8。在一些实施方案中，所述经异构纯化的羟丙基β-环糊精分子的混合物包含约22％至约28％经九个羟丙基取代的β-环糊精(“ds-9”)。在一些方面，所述经异构纯化的羟丙基β-环糊精分子的混合物包含约23％至约27％的ds-9。在一些实施方案中，所述经异构纯化的羟丙基β-环糊精分子的混合物包含约19％至约25％经十个羟丙基取代的β-环糊精(“ds-10”)。在一些方面，所述经异构纯化的羟丙基β-环糊精分子的混合物包含约20％至约24％的ds-10。在一些实施方案中，所述经异构纯化的羟丙基β-环糊精分子的混合物包含约14％至约20％经十一个羟丙基取代的β-环糊精(“ds-11”)。在一些方面，所述经异构纯化的羟丙基β-环糊精分子的混合物包含约15％至约19％的ds-11。在一些实施方案中，所述经异构纯化的羟丙基β-环糊精分子的混合物包含约5％至约11％经十二个羟丙基取代的β-环糊精(“ds-12”)。在一些方面，所述经异构纯化的羟丙基β-环糊精分子的混合物包含约6％至约10％的ds-12。在一些实施方案中，所述经异构纯化的羟丙基β-环糊精分子的混合物包含约1％至约7％经十三个羟丙基取代的β-环糊精(“ds-13”)。在一些方面，所述经异构纯化的羟丙基β-环糊精分子的混合物包含约2％至约6％的ds-13。在一些实施方案中，所述经异构纯化的羟丙基β-环糊精的混合物的平均取代度为约8至约9。在一个示例性实施方案中，所述经异构纯化的羟丙基β-环糊精的混合物的平均取代度为约8.53。在一些实施方案中，所述羟丙基β-环糊精分子中的约26％至约32％羟丙基取代位于3-o-位处。在一些方面，所述羟丙基β-环糊精分子中的约27％至约31％羟丙基取代位于3-o-位处。在一些实施方案中，所述羟丙基β-环糊精分子中的约68％至约74％羟丙基取代位于2-o-位处。在一些方面，所述羟丙基β-环糊精分子中的约69％至约73％羟丙基取代位于2-o-位处。在一些实施方案中，所述组合物的浓度不会基本上改变纳米过滤所需的时间。在一些方面，纳米过滤组合物的时长在1.04至1.20小时/透滤体积(kg soln/m2-hr/l soln)范围内。在一些实施方案中，相较于纳米过滤之前，纳米过滤之后的hplc-elsd中未观测到组合物有实质性差异。在一些实施方案中，相较于纳米过滤之前，纳米过滤之后的nmr中未观测到组合物有实质性差异。在一些实施方案中，所述组合物的电导率在0与8.0μs/cm之间、0与4.5μs/cm之间、0与3μs/cm之间或0与1.5μs/cm之间。在一些实施方案中，所述组合物的ph为约4.0至约8.0。在一些实施方案中，所述组合物在20℃下的粘度为约1.5cp至约10,000cp。
16、本文进一步提供了如下组合物，所述组合物包含经异构纯化的羟丙基β-环糊精分子的混合物，所述混合物包含：经七个羟丙基取代的β-环糊精(“ds-7”)；经八个羟丙基取代的β-环糊精(“ds-8”)；经九个羟丙基取代的β-环糊精(“ds-9”)；经十个羟丙基取代的β-环糊精(“ds-10”)；经十一个羟丙基取代的β-环糊精(“ds-11”)；经十二个羟丙基取代的β-环糊精(“ds-12”)；和经十三个羟丙基取代的β-环糊精(“ds-13”)，其中所述组合物包含小于1％经六个羟丙基取代的β-环糊精(“ds-6”)和小于1％经十四个羟丙基取代的β-环糊精(“ds-14”)。在一些实施方案中，所述组合物包含小于1％经五个羟丙基取代的β-环糊精(“ds-5”)、经四个羟丙基取代的β-环糊精(“ds-4”)、经三个羟丙基取代的β-环糊精(“ds-3”)、经两个羟丙基取代的β-环糊精(“ds-2”)和经一个羟丙基取代的β-环糊精(“ds-1”)。在一些实施方案中，与ds-6、ds-7、ds-8、ds-10、ds-11、ds-12和ds-13相比，ds-9在经异构纯化的羟丙基β-环糊精分子的混合物中具有最高浓度。在一些实施方案中，所述经异构纯化的羟丙基β-环糊精分子的混合物包含约1％至约7％的ds-7。在一些实施方案中，所述经异构纯化的羟丙基β-环糊精分子的混合物包含约16％至约22％的ds-8。在一些实施方案中，所述经异构纯化的羟丙基β-环糊精分子的混合物包含约22％至约28％的ds-9。在一些实施方案中，所述经异构纯化的羟丙基β-环糊精分子的混合物包含约19％至约25％的ds-10。在一些实施方案中，所述经异构纯化的羟丙基β-环糊精分子的混合物包含约14％至约20％的ds-11。在一些实施方案中，所述经异构纯化的羟丙基β-环糊精分子的混合物包含约5％至约11％的ds-12。在一些实施方案中，所述经异构纯化的羟丙基β-环糊精分子的混合物包含约1％至约7％的ds-13。在一些实施方案中，所述经异构纯化的羟丙基β-环糊精的混合物的平均取代度为约8至约9。在一个示例性实施方案中，所述经异构纯化的羟丙基β-环糊精的混合物的平均取代度为约8.53。在一些实施方案中，所述β-环糊精分子中的约26％至约32％羟丙基取代位于3-o-位处。在一些实施方案中，所述β-环糊精分子中的约68％至约74％羟丙基取代位于2-o-位处。在一个示例性实施方案中，所述组合物具有图18的hplc-cad色谱图。在一个示例性实施方案中，所述组合物的hplc-cad平均保留时间为约13.5分钟。在一些实施方案中，所述组合物具有-esi-ms光谱，其中峰在约741m/z、约769m/z、约799m/z、约828m/z、约856m/z、约886m/z处，和+esi-ms光谱，其中峰在约773m/z、约803m/z、约833m/z、约860m/z、约889m/z和约920m/z处。在一些实施方案中，所述经异构纯化的羟丙基β-环糊精分子的混合物具有图19的esi-ms光谱。在一些实施方案中，所述组合物具有maldi-tof光谱，其中峰在约1557m/z、约1617m/z、约1676m/z、约1736m/z、约1795m/z、约1855m/z和约1915m/z处。在一个示例性实施方案中，所述组合物具有图20的maldi-tof光谱。在一个示例性实施方案中，所述组合物具有图17的dept编辑的hsqc光谱。在一个示例性实施方案中，所述经异构纯化的羟丙基β-环糊精分子的混合物具有图16的1h nmr光谱。在一些实施方案中，所述组合物的重量摩尔渗透浓度为约635–695mos/kg。在一些实施方案中，所述组合物的真密度为约1.096-1.098g/cm3。在一些实施方案中，如通过hplc所测量，所述组合物包含不超过10ppb丙二醇。在一些实施方案中，所述组合物包含不超过1ppm环氧丙烷。在一些实施方案中，如通过hplc所测量，其他未指定杂质的总量小于或等于0.05％。在一些实施方案中，所述组合物包含在0与10ppm之间的氯化物。在一些实施方案中，所述组合物包含在0与1ppm之间的氯化物。在一些实施方案中，所述组合物的电导率在0与8μs/cm之间。在一些实施方案中，所述组合物经纳米过滤。在一些实施方案中，相较于纳米过滤之前，纳米过滤之后的hplc-elsd中未观测到经纳米过滤的组合物有实质性差异。在一些实施方案中，其中相较于纳米过滤之前，纳米过滤之后的nmr中未观测到经纳米过滤的组合物有实质性差异。
17、级分4混合物
18、本文进一步提供了一种组合物，所述组合物包含经异构纯化的羟丙基β-环糊精分子的混合物，所述混合物包含小于1％具有六个羟丙基的羟丙基β-环糊精(“ds-6”)。在一些实施方案中，所述羟丙基β-环糊精百分比是基于maldi-tof-ms光谱的面积百分比。在一些实施方案中，所述羟丙基β-环糊精百分比是基于重量百分比。在一些实施方案中，所述组合物包含小于1％经五个羟丙基取代的β-环糊精(“ds-5”)、经四个羟丙基取代的β-环糊精(“ds-4”)、经三个羟丙基取代的β-环糊精(“ds-3”)、经两个羟丙基取代的β-环糊精(“ds-2”)和经一个羟丙基取代的β-环糊精(“ds-1”)。在一些实施方案中，所述经异构纯化的羟丙基β-环糊精分子的混合物不含ds-1、ds-2、ds-3、ds-4和/或ds-5。在一些实施方案中，所述经异构纯化的羟丙基β-环糊精分子的混合物包含约0％至约6％经七个羟丙基取代的β-环糊精(“ds-7”)。在一些方面，所述经异构纯化的羟丙基β-环糊精分子的混合物包含约1％至约5％的ds-7。在一些实施方案中，所述经异构纯化的羟丙基β-环糊精分子的混合物包含约13％至约19％经八个羟丙基取代的β-环糊精(“ds-8”)。在一些实施方案中，所述经异构纯化的羟丙基β-环糊精分子的混合物包含约14％至约18％的ds-8。在一些实施方案中，所述经异构纯化的羟丙基β-环糊精分子的混合物包含约22％至约28％经九个羟丙基取代的β-环糊精(“ds-9”)。在一些方面，所述经异构纯化的羟丙基β-环糊精分子的混合物包含约23％至约27％的ds-9。在一些实施方案中，所述经异构纯化的羟丙基β-环糊精分子的混合物包含约23％至约29％经十个羟丙基取代的β-环糊精(“ds-10”)。在一些方面，所述经异构纯化的羟丙基β-环糊精分子的混合物包含约24％至约28％的ds-10。在一些实施方案中，所述经异构纯化的羟丙基β-环糊精分子的混合物包含约12％至约18％经十一个羟丙基取代的β-环糊精(“ds-11”)。在一些方面，所述经异构纯化的羟丙基β-环糊精分子的混合物包含约13％至约17％的ds-11。在一些实施方案中，所述经异构纯化的羟丙基β-环糊精分子的混合物包含约7％至约13％经十二个羟丙基取代的β-环糊精(“ds-12”)。在一些方面，所述经异构纯化的羟丙基β-环糊精分子的混合物包含约8％至约12％的ds-12。在一些实施方案中，所述经异构纯化的羟丙基β-环糊精分子的混合物包含约2％至约8％经十三个羟丙基取代的β-环糊精(“ds-13”)。在一些方面，所述经异构纯化的羟丙基β-环糊精分子的混合物包含约3％至约7％的ds-13。在一些实施方案中，所述经异构纯化的羟丙基β-环糊精分子的混合物包含约0％至约6％经十四个羟丙基取代的β-环糊精(“ds-14”)。在一些方面，所述经异构纯化的羟丙基β-环糊精分子的混合物包含约1％至约5％的ds-14。在一些实施方案中，所述经异构纯化的羟丙基β-环糊精的混合物的平均取代度为约7.5至约8.5。在一个示例性实施方案中，所述经异构纯化的羟丙基β-环糊精的混合物的平均取代度为约8.08。在一些实施方案中，所述羟丙基β-环糊精分子中的约22％至约28％羟丙基取代位于3-o-位处。在一些方面，所述羟丙基β-环糊精分子中的约23％至约27％羟丙基取代位于3-o-位处。在一些实施方案中，所述羟丙基β-环糊精分子中的约72％至约78％羟丙基取代位于2-o-位处。在一些方面，所述羟丙基β-环糊精分子中的约73％至约77％羟丙基取代位于2-o-位处。在一些实施方案中，所述组合物的浓度不会基本上改变纳米过滤所需的时间。在一些方面，纳米过滤组合物的时长在1.04至1.20小时/透滤体积(kg soln/m2-hr/l soln)范围内。在一些实施方案中，相较于纳米过滤之前，纳米过滤之后的hplc-elsd中未观测到经纳米过滤的组合物有实质性差异。在一些实施方案中，相较于纳米过滤之前，纳米过滤之后的nmr中未观测到经纳米过滤的组合物有实质性差异。在一些实施方案中，所述组合物的电导率在0与8.0μs/cm之间、0与4.5μs/cm之间、0与3μs/cm之间或0与1.5μs/cm之间。在一些实施方案中，所述组合物的ph为约4.0至约8.0。在一些实施方案中，所述组合物在20℃下的粘度为约1.5cp至约10,000cp。
19、本文进一步提供了一种组合物，所述组合物包含经异构纯化的羟丙基β-环糊精分子的混合物，所述混合物包含：经七个羟丙基取代的β-环糊精(“ds-7”)；经八个羟丙基取代的β-环糊精(“ds-8”)；经九个羟丙基取代的β-环糊精(“ds-9”)；经十个羟丙基取代的β-环糊精(“ds-10”)；经十一个羟丙基取代的β-环糊精(“ds-11”)；经十二个羟丙基取代的β-环糊精(“ds-12”)；经十三个羟丙基取代的β-环糊精(“ds-13”)；和经十四个羟丙基取代的β-环糊精(“ds-14”)，其中所述组合物包含小于1％经六个羟丙基取代的β-环糊精(“ds-6”)。在一些实施方案中，所述组合物包含小于1％经五个羟丙基取代的β-环糊精(“ds-5”)、经四个羟丙基取代的β-环糊精(“ds-4”)、经三个羟丙基取代的β-环糊精(“ds-3”)、经两个羟丙基取代的β-环糊精(“ds-2”)和经一个羟丙基取代的β-环糊精(“ds-1”)。在一些实施方案中，所述经异构纯化的羟丙基β-环糊精分子的混合物不含ds-1、ds-2、ds-3、ds-4和/或ds-5。在一些实施方案中，与ds-7、ds-8、ds-11、ds-12、ds-13和ds-14相比，ds-9和ds-10在经异构纯化的羟丙基β-环糊精分子的混合物中各自具有更高浓度。在一些实施方案中，与ds-7、ds-8、ds-10、ds-11、ds-12、ds-13和ds-14相比，ds-9在经异构纯化的羟丙基β-环糊精分子的混合物中具有最高浓度。在一些实施方案中，与ds-7、ds-8、ds-10、ds-11、ds-12、ds-13和ds-14相比，ds-10在经异构纯化的羟丙基β-环糊精分子的混合物中具有最高浓度。在一些实施方案中，所述经异构纯化的羟丙基β-环糊精分子的混合物包含约0％至约6％ ds-7。在一些实施方案中，所述经异构纯化的羟丙基β-环糊精分子的混合物包含约13％至约19％ds-8。在一些实施方案中，所述经异构纯化的羟丙基β-环糊精分子的混合物包含约22％至约28％ ds-9。在一些实施方案中，所述经异构纯化的羟丙基β-环糊精分子的混合物包含约23％至约29％ ds-10。在一些实施方案中，所述经异构纯化的羟丙基β-环糊精分子的混合物包含约12％至约18％ ds-11。在一些实施方案中，所述经异构纯化的羟丙基β-环糊精分子的混合物包含约7％至约13％ ds-12。在一些实施方案中，所述经异构纯化的羟丙基β-环糊精分子的混合物包含约2％至约8％ds-13。在一些实施方案中，所述经异构纯化的羟丙基β-环糊精分子的混合物包含约0％至约6％ ds-14。在一些实施方案中，所述经异构纯化的羟丙基β-环糊精的混合物的平均取代度为约7.5至约8.5。在一些实施方案中，所述羟丙基β-环糊精分子中的约22％至约28％羟丙基取代位于3-o-位处。在一些实施方案中，所述β-环糊精分子中的约72％至约78％羟丙基取代位于2-o-位处。在一个示例性实施方案中，所述组合物具有图23的hplc-cad色谱图。在一些实施方案中，所述经异构纯化的羟丙基β-环糊精分子的混合物的hplc-cad平均保留时间为约14.3分钟。在一些实施方案中，所述组合物具有-esi-ms光谱，其中峰在约740m/z、约770m/z、约798m/z、约828m/z和约857m/z处，和+esi-ms光谱，其中峰在约803m/z、约831m/z、约861m/z、约889m/z和约919m/z处。在一些实施方案中，所述组合物具有图24的esi-ms光谱。在一些实施方案中，所述组合物具有maldi-tof光谱，其中峰在约1559m/z、约1618m/z、约1678m/z、约1737m/z、约1796m/z、约1857m/z和约1916m/z处。在一个示例性实施方案中，所述经异构纯化的羟丙基β-环糊精分子的混合物具有图25的maldi-tof-ms光谱。在一个示例性实施方案中，所述组合物具有图22的dept编辑的hsqc光谱。在一个示例性实施方案中，所述经异构纯化的羟丙基β-环糊精分子的混合物具有图21的1h nmr光谱。在一些实施方案中，所述组合物的重量摩尔渗透浓度为约635–695mos/kg。在一些实施方案中，所述组合物的真密度为约1.096-1.098g/cm3。在一些实施方案中，如通过hplc所测量，所述组合物包含不超过10ppb丙二醇。在一些实施方案中，所述组合物包含不超过1ppm环氧丙烷。在一些实施方案中，如通过hplc所测量，其他未指定杂质的总量小于或等于0.05％。在一些实施方案中，所述组合物包含在0与10ppm之间的氯化物。在一些实施方案中，所述组合物的电导率在0与8μs/cm之间。在一些实施方案中，所述组合物经纳米过滤。在一些实施方案中，相较于纳米过滤之前，纳米过滤之后的hplc-elsd中未观测到经纳米过滤的组合物有实质性差异。在一些实施方案中，相较于纳米过滤之前，纳米过滤之后的nmr中未观测到经纳米过滤的组合物有实质性差异。
20、级分5混合物
21、本文进一步提供了一种组合物，所述组合物包含经异构纯化的羟丙基β-环糊精分子的混合物，所述混合物包含小于1％具有七个羟丙基的羟丙基β-环糊精(“ds-7”)。在一些实施方案中，所述羟丙基β-环糊精百分比是基于maldi-tof-ms光谱的面积百分比。在一些实施方案中，所述羟丙基β-环糊精百分比是基于重量百分比。在一些实施方案中，所述组合物包含小于1％经六个羟丙基取代的β-环糊精(“ds-6”)、经五个羟丙基取代的β-环糊精(“ds-5”)、经四个羟丙基取代的β-环糊精(“ds-4”)、经三个羟丙基取代的β-环糊精(“ds-3”)、经两个羟丙基取代的β-环糊精(“ds-2”)和经一个羟丙基取代的β-环糊精(“ds-1”)。在一些实施方案中，所述经异构纯化的羟丙基β-环糊精分子的混合物不含ds-1、ds-2、ds-3、ds-4、ds-5、ds-5和/或ds-6。在一些实施方案中，所述经异构纯化的羟丙基β-环糊精分子的混合物包含约6％至约12％经八个羟丙基取代的β-环糊精(“ds-8”)。在一些方面，所述经异构纯化的羟丙基β-环糊精分子的混合物包含约7％至约11％的ds-8。在一些实施方案中，所述经异构纯化的羟丙基β-环糊精分子的混合物包含约18％至约24％经九个羟丙基取代的β-环糊精(“ds-9”)。在一些方面，所述经异构纯化的羟丙基β-环糊精分子的混合物包含约19％至约23％的ds-9。在一些实施方案中，所述经异构纯化的羟丙基β-环糊精分子的混合物包含约24％至约30％经十个羟丙基取代的β-环糊精(“ds-10”)。在一些方面，所述经异构纯化的羟丙基β-环糊精分子的混合物包含约25％至约29％的ds-10。在一些实施方案中，所述经异构纯化的羟丙基β-环糊精分子的混合物包含约18％至约24％经十一个羟丙基取代的β-环糊精(“ds-11”)。在一些方面，所述经异构纯化的羟丙基β-环糊精分子的混合物包含约19％至约23％的ds-11。在一些实施方案中，所述经异构纯化的羟丙基β-环糊精分子的混合物包含约10％至约16％经十二个羟丙基取代的β-环糊精(“ds-12”)。在一些方面，所述经异构纯化的羟丙基β-环糊精分子的混合物包含约11％至约15％的ds-12。在一些实施方案中，所述经异构纯化的羟丙基β-环糊精分子的混合物包含约4％至约10％经十三个羟丙基取代的β-环糊精(“ds-13”)。在一些方面，所述经异构纯化的羟丙基β-环糊精分子的混合物包含约5％至约9％的ds-13。在一些实施方案中，所述经异构纯化的羟丙基β-环糊精分子的混合物包含约0％至约6％经十四个羟丙基取代的β-环糊精(“ds-14”)。在一些方面，所述经异构纯化的羟丙基β-环糊精分子的混合物包含约1％至约5％的ds-14。在一些实施方案中，所述经异构纯化的羟丙基β-环糊精的混合物的平均取代度为约9至约10。在一个示例性实施方案中，所述经异构纯化的羟丙基β-环糊精的混合物的平均取代度为约9.65。在一些实施方案中，所述羟丙基β-环糊精分子中的约15％至约21％羟丙基取代位于3-o-位处。在一些方面，所述羟丙基β-环糊精分子中的约16％至约20％羟丙基取代位于3-o-位处。在一些实施方案中，所述羟丙基β-环糊精分子中的约79％至约85％羟丙基取代位于2-o-位处。在一些方面，所述羟丙基β-环糊精分子中的约80％至约84％羟丙基取代位于2-o-位处。在一些实施方案中，所述组合物的浓度不会基本上改变纳米过滤所需的时间。在一些实施方案中，纳米过滤组合物的时长在1.04至1.20小时/透滤体积(kg soln/m2-hr/l soln)范围内。在一些实施方案中，相较于纳米过滤之前，纳米过滤之后的hplc-elsd中未观测到组合物有实质性差异。在一些实施方案中，相较于纳米过滤之前，纳米过滤之后的nmr中未观测到组合物有实质性差异。在一些实施方案中，所述组合物的电导率在0与8.0μs/cm之间、0与4.5μs/cm之间、0与3μs/cm之间或0与1.5μs/cm之间。在一些实施方案中，所述组合物的ph为约4.0至约8.0。在一些实施方案中，所述组合物在20℃下的粘度为约1.5cp至约10,000cp。
22、本文进一步提供了一种组合物，所述组合物包含经异构纯化的羟丙基β-环糊精分子的混合物，所述混合物包含：经八个羟丙基取代的β-环糊精(“ds-8”)；经九个羟丙基取代的β-环糊精(“ds-9”)；经十个羟丙基取代的β-环糊精(“ds-10”)；经十一个羟丙基取代的β-环糊精(“ds-11”)；经十二个羟丙基取代的β-环糊精(“ds-12”)；经十三个羟丙基取代的β-环糊精(“ds-13”)；和经十四个羟丙基取代的β-环糊精(“ds-14”)，其中所述组合物包含小于1％经七个羟丙基取代的β-环糊精(“ds-7”)。在一些实施方案中，所述组合物包含小于1％经六个羟丙基取代的β-环糊精(“ds-6”)、1％经五个羟丙基取代的β-环糊精(“ds-5”)、经四个羟丙基取代的β-环糊精(“ds-4”)、经三个羟丙基取代的β-环糊精(“ds-3”)、经两个羟丙基取代的β-环糊精(“ds-2”)和经一个羟丙基取代的β-环糊精(“ds-1”)。在一些实施方案中，所述经异构纯化的羟丙基β-环糊精分子的混合物不含ds-1、ds-2、ds-3、ds-4、ds-5和/或ds-6。在一些实施方案中，与ds-8、ds-9、ds-11、ds-12、ds-13和ds-14相比，ds-10在经异构纯化的羟丙基β-环糊精分子的混合物中具有最高浓度。在一些实施方案中，所述经异构纯化的羟丙基β-环糊精分子的混合物包含约6％至约12％ ds-8。在一些实施方案中，所述经异构纯化的羟丙基β-环糊精分子的混合物包含约18％至约24％ ds-9。在一些实施方案中，所述经异构纯化的羟丙基β-环糊精分子的混合物包含约24％至约30％ ds-10。在一些实施方案中，所述经异构纯化的羟丙基β-环糊精分子的混合物包含约18％至约24％ds-11。在一些实施方案中，所述经异构纯化的羟丙基β-环糊精分子的混合物包含约10％至约16％ ds-12。在一些实施方案中，所述经异构纯化的羟丙基β-环糊精分子的混合物包含约4％至约10％ ds-13。在一些实施方案中，所述经异构纯化的羟丙基β-环糊精分子的混合物包含约0％至约6％ ds-14。在一些实施方案中，所述经异构纯化的羟丙基β-环糊精的混合物的平均取代度为约9至约10。在一些实施方案中，所述羟丙基β-环糊精分子中的约15％至约21％羟丙基取代位于3-o-位处。在一些实施方案中，所述羟丙基β-环糊精分子中的约79％至约85％羟丙基取代位于2-o-位处。在一个示例性实施方案中，所述组合物具有图28的hplc-cad色谱图。在一个示例性实施方案中，所述经异构纯化的羟丙基β-环糊精分子的混合物的hplc-cad平均保留时间为约15.4分钟。在一些实施方案中，所述组合物具有-esi-ms光谱，其中峰在约770m/z、约798m/z、约828m/z、约857m/z、约885m/z处，和+esi-ms光谱，其中峰在约803m/z、约831m/z、约861m/z、约889m/z和约919m/z处。在一个示例性实施方案中，所述组合物具有图29的esi-ms光谱。在一些实施方案中，所述组合物具有maldi-tof光谱，其中峰在约1614m/z、约1673m/z、约1733m/z、约1792m/z、约1852m/z、约1912m/z和约1971m/z处。在一个示例性实施方案中，所述组合物具有图30的maldi-tof光谱。在一个示例性实施方案中，所述组合物具有图26的1h-nmr光谱。在一个示例性实施方案中，所述组合物具有图27的dept编辑的hsqc光谱。在一些实施方案中，所述组合物的重量摩尔渗透浓度为约635–695mos/kg。在一些实施方案中，所述组合物的真密度为约1.096-1.098g/cm3。在一些实施方案中，如通过hplc所测量，所述组合物包含不超过10ppb丙二醇。在一些实施方案中，所述组合物包含不超过1ppm环氧丙烷。在一些实施方案中，如通过hplc所测量，其他未指定杂质的总量小于或等于0.05％。在一些实施方案中，所述组合物包含在0与10ppm之间的氯化物。在一些实施方案中，所述组合物的电导率在0与8μs/cm之间。在一些实施方案中，所述组合物经纳米过滤。在一些实施方案中，相较于纳米过滤之前，纳米过滤之后的hplc-elsd中未观测到经纳米过滤的组合物有实质性差异。在一些实施方案中，相较于纳米过滤之前，纳米过滤之后的nmr中未观测到经纳米过滤的组合物有实质性差异。
23、本发明的组合物和混合物
24、本文进一步提供了一种经异构纯化的组合物，所述组合物包含具有以下一般亚基结构的羟丙基-β-环糊精分子的混合物：
25、
26、其中n＝7＝m+k+y+z；m＝0-7；k＝0-7；y＝0-7；z＝0-7；r1、r2和r3各自独立地为h、羟丙基，或
27、
28、其中m是指其中r1不为h、r2为h并且r3为h的亚基数目；其中k是指其中r1为h、r2不为h并且r3为h的亚基数目；其中y是指其中r1为h、r2为h并且r3不为h的亚基数目；其中z是指其中r1为h、r2为h并且r3为h的亚基数目；并且其中在至少80％的亚基中，r3＝h。本领域技术人员应了解，r1位于亚基结构的3-o-位，r2位于亚基结构的2-o-位，并且r3位于亚基结构的6-o-位。在一些实施方案中，在至少80％的亚基、90％的亚基、95％的亚基、99％的亚基或100％的亚基中，r3＝h。在一些实施方案中，y＝0。在一些实施方案中，z＝0。在一些实施方案中，r1在至少35％的亚基或至少40％的亚基中不为h。在一些实施方案中，r1在约50％至约70％的亚基中不为h。在一些实施方案中，r1在约60％至约80％的亚基中不为h。在一些实施方案中，r1在约65％至约85％的亚基中不为h。在一些实施方案中，r1在约70％至约80％的亚基中不为h。在一些实施方案中，r2在不超过65％的亚基中不为h。在一些实施方案中，r2在约35％至约55％的亚基中不为h。在一些实施方案中，r2在约10％至约30％的亚基中不为h。在一些实施方案中，一般亚基结构具有以下立体化学：
29、
30、本文进一步提供了一种经异构纯化的组合物，所述组合物包含羟丙基-β-环糊精分子的混合物，其中0％至5％的羟丙基-β-环糊精亚基在6-o-位处经取代。
31、本文进一步提供了一种经异构纯化的组合物，所述组合物包含羟丙基-β-环糊精分子的混合物，其中80％至100％的羟丙基-β-环糊精亚基在2-o-位、3-o-位或其组合处经取代。
32、本文进一步提供了一种经异构纯化的组合物，所述组合物包含从cholester hplc柱洗脱的羟丙基-β-环糊精分子的混合物。
33、本文进一步提供了一种经异构纯化的组合物，所述组合物在水性介质中包含5％(w/w)的羟丙基-β-环糊精高取代度(hds)分子的混合物，所述组合物在37℃的温度下产生的胆固醇的平衡溶解度在约0.2500至约0.6000mg/ml之间。在一些实施方案中，所述组合物在37℃的温度下产生的胆固醇的平衡溶解度在约0.2500至0.2700mg/ml之间。在一些实施方案中，所述组合物在37℃的温度下产生的胆固醇的平衡溶解度在约0.4000至0.4200mg/ml之间。在一些实施方案中，所述组合物在37℃的温度下产生的胆固醇的平衡溶解度在约0.5000至0.5200mg/ml之间。在一些实施方案中，所述组合物在37℃的温度下产生的胆固醇的平衡溶解度在约0.5400至0.5600mg/ml之间。在一些实施方案中，所述组合物在37℃的温度下产生的胆固醇的平衡溶解度在约0.3600至0.3800mg/ml之间。
34、本文进一步提供了一种经异构纯化的组合物，所述组合物在水性介质中包含5％(w/w)的羟丙基-β-环糊精hds分子的混合物，其中所述羟丙基-β-环糊精hds分子的混合物不溶于水(例如在室温(20-25℃)下不可溶)。
35、本文进一步提供了一种经异构纯化的组合物，所述组合物在水性介质中包含5％(w/w)的羟丙基-β-环糊精低取代度(lds)分子的混合物，所述组合物在37℃的温度下产生的胆固醇的平衡溶解度在约0.1700至约0.3200mg/ml之间。在一些实施方案中，所述组合物在37℃的温度下产生的胆固醇的平衡溶解度在约0.1800至0.2000mg/ml之间。在一些实施方案中，所述组合物在37℃的温度下产生的胆固醇的平衡溶解度在约0.1700至0.1900mg/ml之间。在一些实施方案中，所述组合物在37℃的温度下产生的胆固醇的平衡溶解度在约0.2000至0.2200mg/ml之间。在一些实施方案中，所述组合物在37℃的温度下产生的胆固醇的平衡溶解度在约0.2200至0.2400mg/ml之间。在一些实施方案中，所述组合物在37℃的温度下产生的胆固醇的平衡溶解度在约0.3100至0.3300mg/ml之间。
36、本文进一步提供了一种经异构纯化的组合物，所述组合物在水性介质中包含20％(w/w)的羟丙基-β-环糊精分子的混合物，所述组合物在37℃的温度下产生的胆固醇的平衡溶解度在约3.2500至约3.7500mg/ml之间。
37、纳米过滤
38、本文进一步提供了一种组合物，所述组合物包含在一个或多个羟基位置经羟丙基取代的经纯化的β-环糊精分子的混合物，其中β-环糊精分子的未纯化混合物包含环氧丙烷单体、环氧丙烷二聚体、环氧丙烷三聚体和/或环氧丙烷四聚体以及丙二醇和氯化钠，并且其中在纯化之后去除至少90％的环氧丙烷单体、环氧丙烷二聚体、环氧丙烷三聚体和/或环氧丙烷四聚体以及丙二醇和氯化钠含量。
39、在一些方面，在纯化之后去除至少95％的环氧丙烷单体、环氧丙烷二聚体、环氧丙烷三聚体和/或环氧丙烷四聚体以及丙二醇和氯化钠含量。在一些额外方面，在纯化之后去除至少96％至至少99％的环氧丙烷单体、环氧丙烷二聚体、环氧丙烷三聚体和/或环氧丙烷四聚体以及丙二醇和氯化钠含量。
40、在一些方面，在纯化之后去除至少90％的环氧丙烷二聚体和环氧丙烷三聚体含量。在一些额外方面，在纯化之后去除至少95％的环氧丙烷二聚体和环氧丙烷三聚体含量。在又其他方面，在纯化之后去除至少96％至至少99％的环氧丙烷二聚体和环氧丙烷三聚体含量。
41、在一些方面，去除至少90％至至少95％的环氧丙烷四聚体含量。
42、在优选实施方案中，经纯化组合物不包含可检测量的环氧丙烷单体、环氧丙烷二聚体、环氧丙烷三聚体和/或环氧丙烷四聚体。在其他优选实施方案中，经纯化组合物不包含可检测量的丙二醇。
43、在一些实施方案中，经纯化的β-环糊精分子的混合物具有约25.0wt％固体至约35.0wt％固体的溶液浓度。在一些方面，经纯化的β-环糊精分子的混合物具有约27.5wt％固体至约32.5wt％固体的溶液浓度。在优选实施方案中，经纯化的β-环糊精分子的混合物具有约29.0wt％固体至约31.0wt％固体的溶液浓度。
44、本文进一步提供了一种纯化在一个或多个羟基位置经羟丙基取代的β-环糊精分子的混合物的方法，所述方法包括：用水稀释β-环糊精分子的混合物；并且纳米过滤所述混合物至少三次；其中所述β-环糊精分子的混合物中的环氧丙烷单体、环氧丙烷二聚体、环氧丙烷三聚体和/或环氧丙烷四聚体以及丙二醇和氯化钠含量的去除效率(re)为至少90％。
45、在一些实施方案中，所述方法还包括分离具有约25.0wt％固体至约35.0wt％固体的溶液浓度的经纯化的β-环糊精分子的混合物。在一些方面，所述方法还包括分离具有约27.5wt％固体至约32.5wt％固体的溶液浓度的经纯化的β-环糊精分子的混合物。在优选实施方案中，所述方法还包括分离具有约29.0wt％固体至约31.0wt％固体的溶液浓度的经纯化的β-环糊精分子的混合物。
46、在一些实施方案中，所述混合物经纳米过滤至少四次。在一些优选实施方案中，所述混合物经纳米过滤至少五次。
47、在一些实施方案中，所述混合物在至少约40℃至约50℃的温度下经纳米过滤至少一次。在一些方面，所述混合物在至少约42.5℃至约47.5℃的温度下经纳米过滤至少一次。在优选实施方案中，所述混合物在约45℃的温度下经纳米过滤至少一次。
48、在一些实施方案中，所述经纯化的β-环糊精分子的混合物中的环氧丙烷单体、环氧丙烷二聚体、环氧丙烷三聚体和/或环氧丙烷四聚体以及丙二醇和氯化钠含量的去除效率为至少95％。在优选实施方案中，所述经纯化的β-环糊精分子的混合物中的环氧丙烷单体、环氧丙烷二聚体、环氧丙烷三聚体和/或环氧丙烷四聚体以及丙二醇和氯化钠含量的去除效率为至少96％至至少99％。
49、在一些实施方案中，所述β-环糊精分子的混合物中的环氧丙烷二聚体和环氧丙烷三聚体含量的去除效率为至少90％。在一些方面，所述β-环糊精分子的混合物中的环氧丙烷二聚体和环氧丙烷三聚体含量的去除效率为至少95％。在优选实施方案中，所述β-环糊精分子的混合物中的环氧丙烷二聚体和环氧丙烷三聚体含量的去除效率为至少96％至至少99％。在一些实施方案中，所述β-环糊精分子的混合物中的环氧丙烷四聚体含量的去除效率为至少90％至至少95％。
50、在一些实施方案中，所述水为去离子水或18.2mω水。
51、在一些实施方案中，所述纳米过滤在具有至少100cm2的表面积的膜处进行。
52、在一些实施方案中，所述纳米过滤在约psig至约500psig的压力下进行。在一些方面，所述纳米过滤在约100psig至约300psig的压力下进行。在一些额外方面，所述纳米过滤在约100psig至约200psig的压力下进行。在其他方面，所述纳米过滤在约100psig至约150psig的压力下进行。在又其他方面，所述纳米过滤在约150psig至约200psig的压力下进行。在又其他方面，所述纳米过滤在约200psig至约250psig的压力下进行。
53、在一些实施方案中，所述纳米过滤在有效维持约200g/(m2 min)至约250g/(m2min)的通量的操作压力下进行。在一些方面，所述纳米过滤在有效维持约200g/(m2 min)至约225g/(m2 min)的通量的操作压力下进行。在一个示例性实施方案中，所述纳米过滤在有效维持约217g/(m2 min)的通量的操作压力下进行。
54、在一些实施方案中，所述纳米过滤在有效维持约400g/min至约600g/min的质量流速的操作压力下进行。在一些方面，所述纳米过滤在有效维持约450g/min至约550g/min的质量流速的操作压力下进行。
55、在一些实施方案中，所述纳米过滤包含约600千克/小时至约1800千克/小时的渗透物产生速率。在一些方面，所述纳米过滤包含约900千克/小时至约1500千克/小时的渗透物产生速率。在又其他方面，所述纳米过滤包含约1200千克/小时至约1500千克/小时的渗透物产生速率。
56、在一些实施方案中，用trisep xn45膜、螺旋卷绕膜、平板(flatsheet)膜或其组合实现纳米过滤。在一些方面，所述trisep xn45膜选自由#1812、#2540、#4040、#8040和其组合组成的组。
57、在一些实施方案中，所述方法还包括再循环用于纳米过滤的渗透物。
58、在一些实施方案中，所述方法还包括在纳米过滤之后上部浓缩(upconcentrate)β-环糊精分子的混合物。
59、本文进一步提供了一种纯化在一个或多个羟基位置经羟丙基取代的β-环糊精分子的混合物的方法，所述方法包括：用水稀释羟丙基β-环糊精分子的混合物并且纳米过滤所述混合物至少三次，其中在纳米过滤后渗透物中无可检测量的β-环糊精分子，并且在纳米过滤所述混合物至少三次后，所述β-环糊精分子的混合物中的环氧丙烷单体、环氧丙烷二聚体、环氧丙烷三聚体和/或环氧丙烷四聚体以及丙二醇和氯化钠含量的去除效率(re)为至少90％。
60、在一些实施方案中，所述组合物在约40℃至约50℃的温度和约100psig至约300psig的压力下经纳米过滤。在一些方面，所述组合物在约42.5℃至约47.5℃的温度和约150psig至约250psig的压力下经纳米过滤。
61、在一些实施方案中，所述组合物在约15kg/(m2 hr)至约35kg/(m2hr)的透滤通量下经纳米过滤。在一些方面，所述组合物在约20kg/(m2hr)至约30kg/(m2 hr)的透滤通量下经纳米过滤。在一些额外方面，所述组合物在约22.5kg/(m2 hr)至约27.5kg/(m2 hr)的透滤通量下经纳米过滤。
1.一种组合物，所述组合物包含经异构纯化的羟丙基β-环糊精分子的混合物，所述混合物包含：
2.如权利要求1所述的组合物，其中所述组合物包含小于1％经六个羟丙基取代的β-环糊精(“ds-6”)、1％经五个羟丙基取代的β-环糊精(“ds-5”)、经四个羟丙基取代的β-环糊精(“ds-4”)、经三个羟丙基取代的β-环糊精(“ds-3”)、经两个羟丙基取代的β-环糊精(“ds-2”)和经一个羟丙基取代的β-环糊精(“ds-1”)。
3.如权利要求1或2所述的组合物，其中与ds-8、ds-9、ds-11、ds-12、ds-13和ds-14相比，所述ds-10在所述经异构纯化的羟丙基β-环糊精分子的混合物中具有最高浓度。
4.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述经异构纯化的羟丙基β-环糊精分子的混合物包含约6％至约12％ds-8；
5.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述经异构纯化的羟丙基β-环糊精分子的混合物包含约18％至约24％ds-9；
6.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述经异构纯化的羟丙基β-环糊精分子的混合物包含约24％至约30％ds-10；
7.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述经异构纯化的羟丙基β-环糊精分子的混合物包含约18％至约24％ds-11；
8.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述经异构纯化的羟丙基β-环糊精分子的混合物包含约10％至约16％ds-12；
9.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述经异构纯化的羟丙基β-环糊精分子的混合物包含约4％至约10％ds-13；
10.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述经异构纯化的羟丙基β-环糊精分子的混合物包含约0％至约6％ds-14；
11.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述经异构纯化的羟丙基β-环糊精的混合物的平均取代度为约9至约10；
12.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述羟丙基β-环糊精分子中的约15％至约21％羟丙基取代位于3-o-位；
13.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述羟丙基β-环糊精分子中的约79％至约85％羟丙基取代位于2-o-位；
14.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述组合物具有图28的hplc-cad色谱图。
15.如权利要求14所述的组合物，其中所述组合物的平均保留时间为约15.4分钟。
16.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述组合物具有-esi-ms光谱，其中峰在约770m/z、约798m/z、约828m/z、约857m/z、约885m/z处。
17.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述组合物具有+esi-ms光谱，其中峰在约803m/z、约831m/z、约861m/z、约889m/z和约919m/z处。
18.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述组合物具有图29的esi-ms光谱。
19.如前述权利要求中任一项所述的组合物，所述组合物具有maldi-tof光谱，其中峰在约1614m/z、约1673m/z、约1733m/z、约1792m/z、约1852m/z、约1912m/z和约1971m/z处。
20.如前述权利要求中任一项所述的组合物，所述组合物具有图30的maldi-tof光谱。
21.如权利要求20所述的组合物，其中ds-8的面积为8.53％。
22.如权利要求20或21所述的组合物，其中ds-9的面积为21.33％；和/或
23.如前述权利要求中任一项所述的组合物，所述组合物具有图26的1h-nmr光谱。
24.如前述权利要求中任一项所述的组合物，所述组合物具有图27的dept编辑的hsqc光谱。
25.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述组合物的重量摩尔渗透浓度为约635–695mos/kg；
26.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中如通过hplc所测量，所述组合物包含不超过10ppb丙二醇。
27.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中如通过气相色谱法所测量，所述组合物包含不超过10ppb丙二醇。
28.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中如通过丙二醇与乙二醇的pg/eg比所测量，所述组合物包含不超过10ppb丙二醇。
29.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含不超过1ppm环氧丙烷。
30.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中如通过hplc所测量，其他未指定杂质的总量小于或等于0.05％。
31.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含在0与10ppm之间的氯化物；
32.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述组合物的电导率在0与8μs/cm之间；
33.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述组合物经纳米过滤。
34.如权利要求33所述的组合物，其中相较于纳米过滤之前，在纳米过滤之后的hplc-elsd中未观测到经纳米过滤的组合物有实质性差异。
35.如权利要求33所述的组合物，其中相较于纳米过滤之前，在纳米过滤之后的nmr中未观测到经纳米过滤的组合物有实质性差异。
36.一种组合物，所述组合物包含经异构纯化的羟丙基β-环糊精分子的混合物，所述混合物包含：
37.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，所述组合物用于治疗或预防疾病或疾患的方法中，例如其中所述疾病或疾患为c型尼曼-皮克病、肝脏疾病、心血管疾病、家族性高胆固醇血症和/或胆固醇沉积。
