氨基苯甲酸类化合物在制备治疗帕金森病及其并发症药物中的用途

专利2025-05-01  51


本发明涉及生物医药,特别涉及氨基苯甲酸类化合物在制备治疗帕金森病及其并发症药物中的用途。


背景技术:

1、帕金森病(parkinson's disease,pd)是临床上第二常见的神经系统退行性疾病。pd的典型脑内病理特征是中脑黑质致密部(substantia nigra pars compacta,snc)的多巴胺(dopamine,da)能神经元(a9型)死亡和α-突触核蛋白(α-synuclein,α-syn)错误缠结形成路易小体(lewy-body)沉积加速da能神经元死亡,致使纹状体da含量降低,引起以静止性震颤、肌强直、运动迟缓以及姿势步态异常等运动障碍为主要表现的临床症状,严重影响pd患者生活质量。另外,有研究发现绝大多数pd患者在确诊之前都曾饱受胃肠道疾病的困扰,pd患者常出现腹胀、便秘等胃肠症状,出现的时间甚至比运动性症状提前12~18年。大量pd患者同时患有胃肠道功能障碍,包括外周结肠肠道菌群紊乱及代谢紊乱,pd患者的便秘发生率也显著高于健康人群。普通治疗肠道菌群紊乱或代谢紊乱的药物对pd患者所表现的胃肠道功能症状通常效果不佳,这可能是由于pd患者肠道菌群紊乱和代谢紊乱产生的机制与普通胃肠道功能障碍患者不同。现有技术中,治疗pd的药物如左旋多巴、卡比多巴、司来吉兰、苯海索和苯扎托品大多针对运动型症状开发,在实际应用中对pd患者表现出的外周结肠肠道菌群紊乱及代谢紊乱症状几乎没有改善作用。因此,本领域亟需针对性开发用于改善pd患者肠道菌群紊乱和代谢紊乱的药物,以减轻患者的痛苦。


技术实现思路

1、本发明的目的在于提供一种氨基苯甲酸类化合物的用途。

2、本发明的另一目的在于提供一种治疗帕金森病导致的肠道菌群紊乱和/或代谢紊乱的方法。

3、本发明的另一目的在于提供一种磷脂酰乙醇胺或其促进剂的用途。

4、为解决上述技术问题,本发明的第一方面,提供了一种氨基苯甲酸类化合物的用途,用于:

5、(i)预防和/或治疗帕金森病及其并发症;和

6、(ii)制备预防和/或治疗帕金森病或其并发症的药物;

7、其中,氨基苯甲酸类化合物的结构如下:

8、

9、在一些优选的方案中,所述帕金森病的并发症为帕金森病导致的非运动功能障碍。

10、在一些优选的方案中,所述帕金森病导致的非运动功能障碍包括便秘、肠道菌群紊乱和/或代谢紊乱。

11、在一些优选的方案中,所述帕金森病的并发症为帕金森病导致的代谢紊乱。

12、在一些优选的方案中,所述帕金森病的并发症为帕金森病导致的肠道菌群紊乱。

13、在一些优选的方案中,氨基苯甲酸类化合物用于:

14、(i)预防和/或治疗帕金森病导致的肠道菌群紊乱;

15、(ii)预防和/或治疗帕金森病导致的代谢紊乱;

16、(iii)制备预防和/或治疗帕金森导致的肠道菌群紊乱的药物;和

17、(iv)制备预防和/或治疗帕金森导致的代谢紊乱的药物。

18、在一些优选的方案中,所述帕金森病导致的肠道菌群紊乱为帕金森病导致的外周结肠肠道菌群紊乱。

19、在一些优选的方案中,所述肠道菌群为os耐受型的肠道菌群。

20、在一些优选的方案中,所述肠道菌群包括dubosiella、faecalibaculum、coriobacteriaceae-ucg-002、candidatus-saccharimon、lactococcus、norank-f-ruminococcaceae、lachnospiraceae-nk4a136-group和/或bacillus。

21、在一些优选的方案中,所述氨基苯甲酸类化合物用于增加帕金森病患者肠道内dubosiella的量,或抑制帕金森病患者肠道内dubosiella的减少。

22、在一些优选的方案中,所述氨基苯甲酸类化合物通过使帕金森病患者肠道内dubosiella的量增加或使帕金森病患者肠道内dubosiella的量减少来调节帕金森病患者肠道菌群紊乱。

23、在一些优选的方案中、所述氨基苯甲酸类化合物用于减少帕金森病患者肠道内lactococcus的量,或抑制帕金森病患者肠道内的lactococcus增加。

24、在一些优选的方案中,所述氨基苯甲酸类化合物通过使帕金森病患者肠道内lactococcus的量减少或使帕金森病患者肠道内lactococcus的量增加来调节帕金森病患者肠道菌群紊乱。

25、在一些优选的方案中,所述帕金森病导致的代谢紊乱包括:帕金森病导致的糖代谢紊乱、帕金森病导致的脂肪代谢紊乱和/或帕金森病导致的神经递质(优选地,所述神经递质包括l-glutamate和/或l-glutamic acid)代谢紊乱。

26、在一些优选的方案中,所述帕金森病导致的脂肪代谢紊乱包括帕金森病导致的甘油磷酸酯(优选为磷脂酰乙醇胺)代谢紊乱。

27、本发明的第二方面,提供了一种预防和/或治疗帕金森病及其并发症的方法,包括步骤:

28、向受试者施用治疗有效量的氨基苯甲酸类化合物。

29、本发明的第三方面,提供了一种预防和/或治疗帕金森病导致的肠道菌群紊乱的方法,包括步骤:

30、向受试者施用治疗有效量的氨基苯甲酸类化合物。

31、在一些优选的方案中,所述肠道菌群包括dubosiella和/或lactococcus。

32、本发明的第四方面,提供了一种预防和/或治疗帕金森病导致的代谢紊乱的方法,包括步骤:

33、向受试者施用治疗有效量的氨基苯甲酸类化合物。

34、在一些优选的方案中,所述代谢紊乱为甘油磷酸酯(优选为磷脂酰乙醇胺)代谢紊乱和/或神经递质(优选地,所述神经递质包括l-glutamate和/或l-glutamic acid)代谢紊乱。

35、本发明的第五方面,提供了磷脂酰乙醇胺的用途,用于:

36、(i)预防和/或治疗帕金森病导致的肠道菌群紊乱;

37、(ii)制备预防和/或治疗帕金森病导致的肠道菌群紊乱的药物。

38、本发明相对于现有技术而言,至少具有下述优势:

39、(1)本发明提供了氨基苯甲酸类化合物在改善帕金森病患者运动功能障碍以及非运动功能障碍中的用途。本发明首次发现氨基苯甲酸类化合物能够显著改善帕金森病患者并发的肠道菌群紊乱和代谢紊乱,有助于维持帕金森病患者外周肠道菌群稳态,改善患者严重的便秘情况;

40、(2)本发明明确了氨基苯甲酸类化合物可以通过干预帕金森病的早期阶段减轻帕金森病的疾病进程。

41、应理解,在本发明范围内中,本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合,从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅,在此不再一一累述。



技术特征:

1.氨基苯甲酸类化合物的用途,用于:

2.根据权利要求1所述的用途,其特征在于,所述帕金森病的并发症为帕金森病导致的非运动功能障碍,所述帕金森病导致的非运动功能障碍包括帕金森病导致的便秘、帕金森病导致的肠道菌群紊乱和/或帕金森病导致的代谢紊乱。

3.根据权利要求2所述的用途,其特征在于,所述肠道菌群为os耐受型的肠道菌群(优选为dubosiella和/或lactococcus)。

4.根据权利要求2所述的用途,其特征在于,所述氨基苯甲酸类化合物通过使帕金森病患者肠道内dubosiella的量增加或使帕金森病患者肠道内dubosiella的量减少来调节帕金森病患者肠道菌群紊乱。

5.根据权利要求2所述的用途,其特征在于,所述氨基苯甲酸类化合物通过使帕金森病患者肠道内lactococcus的量减少或使帕金森病患者肠道内lactococcus的量增加来调节帕金森病患者肠道菌群紊乱。

6.根据权利要求2所述的用途,其特征在于,所述帕金森病导致的代谢紊乱包括:帕金森病导致的糖代谢紊乱、帕金森病导致的脂肪代谢紊乱和/或帕金森病导致的神经递质代谢紊乱。

7.根据权利要求6所述的用途,其特征在于,所述帕金森病导致的脂肪代谢紊乱包括甘油磷酸酯代谢紊乱(优选为磷脂酰乙醇胺代谢紊乱)。

8.根据权利要求6所述的用途,其特征在于,所述帕金森病导致的神经递质紊乱包括l-glutamate和/或l-glutamic acid代谢紊乱。

9.磷脂酰乙醇胺的用途,用于:

10.一种预防和/或治疗帕金森病导致的肠道菌群紊乱和/或代谢紊乱的方法,包括步骤:


技术总结
本申请公开了一种氨基苯甲酸类化合物在制备治疗帕金森病及其并发症药物中的用途。本申请中,提供了氨基苯甲酸类化合物在改善帕金森病患者运动功能障碍以及非运动功能障碍中的用途。本发明首次发现氨基苯甲酸类化合物能够显著改善帕金森病患者并发的肠道菌群紊乱和代谢紊乱,有助于维持帕金森病患者外周肠道菌群稳态,改善患者严重的便秘情况;明确了氨基苯甲酸类化合物可以通过干预帕金森病的早期阶段减轻帕金森病的疾病进程。

技术研发人员:杨巍,方秋园,余沛霖,张宜
受保护的技术使用者:浙江大学
技术研发日:
技术公布日:2024/11/11
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