本发明属于生物医药，涉及到mrna药物序列设计，具体涉及到一种il-15融合蛋白，mrna序列和其应用。
背景技术：
1、细胞因子(cytokines)是一类分泌型蛋白，其在调节细胞分化和细胞活性中发挥功能。细胞因子对人体免疫系统的调节作用尤其重要。细胞因子通过影响免疫系统中不同细胞的表型分化和功能，调节免疫系统的功能。很久以前人们就已经注意到了细胞因子在免疫系统中的功能，并试图将其应用到肿瘤治疗之中。白细胞介素-15(interleukin-15，il15)是有抗肿瘤潜力的细胞因子之一。il15可以促进体内nk细胞和cd8+t细胞的新生，扩增，并激活其免疫功能。同时il15不会增强抑制免疫功能的treg细胞。然而il15自身有半衰期短等问题，需要人为地对il15进行改构，成为il15超激动剂(superagonist)才能发挥最佳效果。
2、目前，很多手段可以用于改构il15，使之成为il15超激动剂。目前，这类药物报道的并不多，例如，2024年报道的1类新药fl115注射液获中国国家药监局(nmpa)批准临床，拟开发治疗不可切除局部晚期或转移性实体瘤。公开资料显示，该fl115注射液是一款白介素15(il-15)超级免疫激动剂。il15超激动剂主要以同源或异源二聚体形式存在，但是在现有基础上，如何构建一个拥有较强生物学活性的il15超激动剂，仍然是需要设计和筛选的工作。
技术实现思路
1、基于此，本发明的目的是提供一种作为il15超激动剂的白介素15融合蛋白，其具有非常强的生物学活性，可以用于治疗肿瘤。
2、实现上述目的技术方案包括如下。
3、一种白介素15融合蛋白，其从n端至c端，依次包含通过ighe信号肽(signalpeptide,sp)、il－15受体rαsushi结构域、连接肽1、il－15功能性片段、连接肽2和fc单体的ch2和ch3段，其中，所述il－15功能性片段中的第72位的氨基酸由n突变为d，il－15受体αsushi结构域一端与il－15功能性片段连接，il－15功能性片段的另一端与fc单体连接。
4、在其中的一些实施例中，所述ighe信号肽的序列构成如mdwtwilflvaaatrvhs(seqid no：11)所示。
5、在其中的一些实施例中，所述il－15受体rαsushi结构域如itcpppmsvehadiwvksyslysreryicnsgfkrkagtssltecvlnkatnvahwttpslkcirdpalvhqrpapp(seq id no：12)所示。
6、在其中的一些实施例中，所述fc单体的ch2和ch3段如apeflggpsvflfppkpkdtlyitrepevtcvvvdvsqedpevqfnwyvdgvevhnaktkpreeqfnstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkglpssiektiskakgqprepqvytfppsqeemtknqvslrclvkgfypevtcvvvdvsqedpevqfnwyvdgvevhnaktkpreeqfnstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkglpssiektiskakgqprepqvytfppsqeemtknqvslrclvkgfypsdiavewesngqpennykttkpvldsdgsfrlesrltvdksrwqegnvfscsvmhealhnhytqkslslslgk(seq id no：13)所示。
7、连接肽，其可以是常规用于连接多肽的接头序列，其能够连接两个多肽并将其自然折叠成所期望结构，通常其是具有一段有疏水性和一定伸展性的短肽。所述连接肽可以是柔性的，在其中一些实施例中，柔性的连接肽是有利的，其能够连接两种氨基酸片段，并且保持其各自的活性和功能。在其中的一些实施例中，所述连接肽1如ggggsggggsggggsggggs所示，如gggggggg，gslpetggsrgdggsl。
8、在其中的一些实施例中，所述连接肽2如ggggsggggsggggs(seq id no：14)所示。
9、在其中的一些优选的实施例中，所述白介素15融合蛋白的氨基酸序列如seq idno.1所示。
10、本发明的第二方面，是提供了所述白介素15融合蛋白的mrna。
11、在其中的一些实施例中，所述白介素15融合蛋白的mrna如seq id no.9所示。
12、在其中的一些实施例中，ighe信号肽与il－15受体rαsushi结构域之间通过gs连接。
13、本发明的第三方面，是提供了所述白介素15融合蛋白在制备抗肿瘤药物中的应用。
14、本发明的第四方面，是提供了所述白介素15融合蛋白的mrna在制备抗肿瘤药物中的应用。
15、本发明的第五方面，是提供了一种抗肿瘤药物。
16、一种抗肿瘤药物，其由上述任一种的mrna和用于递送药物的纳米载体制备而成。
17、在其中一些实施例中，所述纳米载体是脂质纳米颗粒(lnp)。
18、在其中一些实施例中，所述脂质纳米颗粒可以包含离子化脂质、聚乙二醇化脂质、胆固醇及衍生物和中性辅助磷脂中的一种或多种。例如，脂质纳米颗粒可以包含阳离子磷脂(ionizable lipids)，中性辅助磷脂，胆固醇，聚乙二醇修饰的磷脂(pegylated lipid)的任一种，其中任意两种、任意三种或全部四种的组合。
19、在其中一些实施例中，所述脂质纳米颗粒包括sm102或dlin-mc3-dma。
20、在其中一些优选的实施例中，所述脂质纳米颗粒为sm102。
21、在其中一些优选的实施例中，所述脂质纳米颗粒的材料为质量比：50±2：10±1：38.5±1：1.5±0.1的sm102：dspc：胆固醇：dmg-peg2000。
22、在其中一些实施例中，所述肿瘤为实体瘤。
23、一种治疗肿瘤的方法，向受试者实用有效剂量的上述任一种白介素15融合蛋白或者上述含有所述所述白介素15融合蛋白的mrn的抗肿瘤药物。
24、与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
25、本发明通过优化作为il15超激动剂的白介素15融合蛋白的蛋白构成，即rli-mono-hfc，以实现更强的生物学活性，具有显著的抑制肿瘤生长的作用，该rli-mono-hfc可以很好地用于治疗肿瘤。
1.一种白介素15融合蛋白，其特征是，其从n端至c端，依次包含通过ighe信号肽、il－15受体rαsushi结构域、连接肽1、il－15功能性片段、连接肽2和fc单体的ch2和ch3段，其中，所述il－15功能性片段中的第72位的氨基酸由n突变为d。
2.根据权利要求1所述的白介素15融合蛋白，其特征是，所述ighe信号肽的序列构成如seq id no：11所示。
3.根据权利要求1所述的白介素15融合蛋白，其特征是，所述il－15受体rαsushi结构域如seq id no：12所示。
4.根据权利要求1所述的白介素15融合蛋白，其特征是，所述fc单体的ch2和ch3段如seq id no：13所示。
5.根据权利要求1-4任一项所述的白介素15融合蛋白，其特征是，所述连接肽1和连接肽2如seq id no：14所示。
6.根据权利要求1-4任一项所述的白介素15融合蛋白，其特征是，所述白介素15融合蛋白的氨基酸序列如seq id no.1所示。
7.权利要求1-6任一项所述白介素15融合蛋白的mrna。
8.根据权利要求7所述的mrna，其如seq id no.9所示。
9.权利要求1-6任一项所述白介素15融合蛋白在制备抗肿瘤药物中的应用。
10.权利要求1-6任一项所述白介素15融合蛋白的mrna在制备抗肿瘤药物中的应用。
11.一种抗肿瘤药物，其中，所述抗肿瘤药物由权利要求7或8所述的mrna和用于递送药物的纳米载体制备而成。
12.根据权利要求11所述的抗肿瘤药物，其中，所述纳米载体是脂质纳米颗粒。
