(一)本发明属于药物化学领域，特别涉及脲或硫脲类化合物及其制备方法和应用。
背景技术：
0、(二)背景技术
1、胃肠道不良事件(giaes)一直是人类生存与发展中的严重问题之一。研究发现，β-葡萄糖醛酸苷酶(βgus)的活性过强是导致上述问题的主要原因。抑制其过度活性可以有效缓解在药品使用过程中产生的包括腹泻、呕吐和食欲不振等严重不良事件(saes)。可见，βgus抑制剂的使用能有效解决上述问题。然而，目前已知的βgus抑制剂面临着药效差和副作用大等问题。因此，寻找高效安全的βgus抑制剂应是当前科研工作的重点。
技术实现思路
0、(三)
技术实现要素：
1、本发明目的是提供一种脲或硫脲类化合物及其制备方法与应用，以脲或硫脲为先导骨架，设计并合成了一系列结构新颖的脲或硫脲类化合物，具有显著的βgus抑制活性，具有作为βgus抑制剂的潜力，可以用于治疗由β-葡萄糖醛酸苷酶导致的胃肠道严重不良反应的药物的开发利用。
2、本发明采用的技术方案是：
3、本发明提供一种脲或硫脲类化合物，所述脲类化合物结构如式(ⅰ)所示，硫脲类化合物结构如式(ⅱ)、(ⅲ)所示：
4、
5、式(ⅰ)中r1基为一个或多个取代，所述r1基为甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、苯氧基、三氟甲氧基、亚甲二氧基、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、二氟甲基、甲基、乙基、丙基、丁基、叔丁基、硝基或氰基中的一种；式(ⅱ)中r2基及式(ⅲ)中r3基同式(ⅰ)中r1基。
6、进一步，所述r1基为2-氟、3-氟、4-氟、2-氯、3-氯、4-氯、2-溴、3-溴、4-溴、2-甲基、3-甲基、4-甲基、3,5-二甲基、2-甲氧基、3-甲氧基、4-甲氧基、2-乙氧基、3-乙氧基、4-乙氧基、2-三氟甲基、3-三氟甲基、4-三氟甲基、2-三氟甲氧基、3-三氟甲氧基或4-三氟甲氧基。
7、进一步，所述r1基为2-氟、3-氟、4-氟、2-氯、3-氯、4-氯、2-三氟甲基、3-三氟甲基、4-三氟甲基、3,5-二(三氟甲基)或4-甲氧基。
8、进一步，所述r2基为2-氟、3-氟、4-氟、2-氯、3-氯、4-氯、2-三氟甲基、3-三氟甲基、4-三氟甲基、3,5-二(三氟甲基)、2-甲氧基、3-甲氧基或4-甲氧基。
9、进一步，所述r3基为2-氟、3-氟、4-氟、2-氯、3-氯、4-氯、2-三氟甲基、3-三氟甲基、4-三氟甲基、3,5-二(三氟甲基)、2-甲氧基、3-甲氧基或4-甲氧基。
10、本发明还提供一种式(ⅰ)所示脲类化合物的制备方法，所述方法包括如下步骤：
11、
12、在溶剂存在下，式(a)化合物与式(b)化合物在室温及磁力搅拌下反应完全后(优选2h)，无需进行柱层析分离纯化，只需蒸干溶剂，即可得到式(ⅰ)化合物；所述溶剂为二氯甲烷(ch2cl2)；所述式(b)化合物中r1基为一个或多个取代，所述r1基为甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、苯氧基、三氟甲氧基、亚甲二氧基、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、二氟甲基、甲基、乙基、丙基、丁基、叔丁基、硝基或氰基中的一种。
13、即经历如下反应：
14、
15、进一步，所述式(ⅰ)所示脲类化合物制备方法按如下步骤进行：将式(a)化合物加入溶剂中，搅拌溶解后，缓慢滴加式(b)化合物，控制滴加速度2-4ml/min，在室温下置于磁力搅拌器上反应2h，反应过程中以体积比为3:1的石油醚:乙酸乙酯(pe:ea)为展开剂进行薄层层析监测，产物在紫外光下呈现单一吸收点，比移值(rf值)在0.3-0.5之间则反应完全，反应液无需进行柱层析分离纯化，通过旋转蒸发仪蒸干溶剂后得到式(ⅰ)化合物，亦可在通风橱内敞开瓶口，过夜自然蒸干；所述溶剂为二氯甲烷(ch2cl2)；所述式(a)化合物与式(b)化合物的摩尔比为1:1-3(优选1:1)；所述溶剂体积用量以式(a)化合物物质的量计为5-15ml/mmol(优选10ml/mmol)。
16、本发明还提供一种式(ⅱ)所示硫脲类化合物的制备方法，所述方法包括如下步骤：
17、
18、在溶剂存在下，式(c)化合物与式(d)化合物加热至80℃，在氩气(ar)保护及磁力搅拌下反应完全后(优选4h)，反应液无需进行柱层析分离纯化，只需蒸干溶剂，即可得到式(ⅱ)化合物；所述溶剂为无水乙腈(ch3cn)；所述式(d)化合物中r2基为一个或多个取代，所述r2基为甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、苯氧基、三氟甲氧基、亚甲二氧基、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、二氟甲基、甲基、乙基、丙基、丁基、叔丁基、硝基或氰基中的一种。
19、即经历如下反应：
20、
21、进一步，所述式(ⅱ)所示硫脲类化合物制备方法按如下步骤进行：将式(c)化合物加入溶剂中，搅拌溶解后，缓慢滴加式(d)化合物，控制滴加速度2-4ml/min，在氩气(ar)保护下置于磁力搅拌器上加热至80℃，搅拌反应4h，反应过程中以体积比为3:1的石油醚:乙酸乙酯(pe:ea)为展开剂进行薄层层析监测，产物在紫外光下呈现单一吸收点，比移值(rf值)在0.4-0.6之间则反应完全，反应液无需进行柱层析分离纯化，通过旋转蒸发仪蒸干溶剂后得到式(ⅱ)化合物，亦可在通风橱内敞开瓶口，过夜自然蒸干；所述溶剂为无水乙腈(ch3cn)；所述式(c)化合物与式(d)化合物的摩尔比为1:1-3(优选1:1)；所述溶剂体积用量以式(c)化合物物质的量计为5-15ml/mol(优选10ml/mol)。
22、本发明还提供一种式(ⅲ)所示硫脲类化合物的制备方法，所述方法包括如下步骤：
23、
24、在溶剂存在下，式(e)化合物与式(f)化合物在室温及磁力搅拌下反应完全后，反应液无需进行柱层析分离纯化，只需蒸干溶剂，即可得到式(ⅲ)化合物；所述溶剂为二氯甲烷(ch2cl2)；所述式(f)化合物中r3基为一个或多个取代，所述r3基为甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、苯氧基、三氟甲氧基、亚甲二氧基、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、二氟甲基、甲基、乙基、丙基、丁基、叔丁基、硝基或氰基中的一种。
25、即经历如下反应：
26、
27、进一步，所述式(ⅲ)所示硫脲类化合物制备方法按如下步骤进行：将式(e)化合物加入溶剂中，搅拌溶解后，缓慢滴加式(f)化合物，控制滴加速度2-4ml/min，在室温下置于磁力搅拌器上反应完全(优选2h)，反应过程中以乙酸乙酯(ea)为展开剂进行薄层层析监测，产物在紫外光下呈现单一吸收点，比移值(rf值)在0.5-0.7之间则反应完全，反应液无需进行柱层析分离纯化，通过旋转蒸发仪蒸干溶剂后得到式(ⅲ)化合物，亦可在通风橱内敞开瓶口，过夜自然蒸干；所述溶剂为二氯甲烷(ch2cl2)；所述式(e)化合物与式(f)化合物的摩尔比为1:1-3(优选1:1)；所述溶剂体积用量以式(e)化合物物质的量计为5-15ml/mmol(优选10ml/mmol)。
28、本发明中，反应温度可以在较宽的范围下进行，优选为室温，若室温条件下反应限度较小则需进一步根据实际情况选择不同的溶剂，以升高反应体系的温度(接近相应溶剂的沸点以达到回流状态)；上述所有目标化合物均无需进行柱层析分离纯化。
29、本发明还提供一种所述脲或硫脲类化合物在制备β-葡萄糖醛酸苷酶活性抑制剂中的应用。所述活性抑制剂为式(i)、(ⅱ)、(ⅲ)所示化合物，或药学上可接受的盐。
30、进一步，所述β-葡萄糖醛酸苷酶为大肠杆菌β-葡萄糖醛酸苷酶。
31、本发明还提供一种所述脲或硫脲类化合物在制备治疗胃肠道不良反应药物中的应用，所述药物包括治疗腹泻、呕吐或食欲不振的药物。
32、与现有技术相比，本发明有益效果主要体现在：
33、本发明提供的脲或硫脲类化合物，制备方法简单、产率高；所述化合物对βgus表现出明显的抑制活性，具有良好的生物活性，可以用于βgus抑制剂；拓展了苯并唑类杂环、取代苯结构在βgus抑制剂方面的应用前景。
1.一种脲或硫脲类化合物，其特征在于，所述脲类化合物结构如式(ⅰ)所示，硫脲类化合物结构如式(ⅱ)、(ⅲ)所示：
2.一种权利要求1所述式(ⅰ)所示脲类化合物的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述式(ⅰ)所示脲类化合物制备方法按如下步骤进行：将式(a)化合物加入溶剂中，搅拌溶解后，缓慢滴加式(b)化合物，控制滴加速度2-4ml/min，在室温下置于磁力搅拌器上反应2h，反应过程中以体积比为3:1的石油醚:乙酸乙酯为展开剂进行薄层层析监测，产物在紫外光下呈现单一吸收点，rf值在0.3-0.5之间则反应完全，反应液通过旋转蒸发仪蒸干溶剂后得到式(ⅰ)化合物，亦可在通风橱内敞开瓶口，过夜自然蒸干；所述式(a)化合物与式(b)化合物的摩尔比为1:1-3；所述溶剂体积用量以式(a)化合物物质的量计为5-15ml/mmol。
4.一种权利要求1所述式(ⅱ)所示硫脲类化合物的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：
5.如权利要求4所述的方法，其特征在于，所述式(ⅱ)所示硫脲类化合物制备方法按如下步骤进行：将式(c)化合物加入溶剂中，搅拌溶解后，缓慢滴加式(d)化合物，控制滴加速度2-4ml/min，在氩气保护下置于磁力搅拌器上加热至80℃，搅拌反应4h，反应过程中以体积比为3:1的石油醚:乙酸乙酯为展开剂进行薄层层析监测，产物在紫外光下呈现单一吸收点，rf值在0.4-0.6之间则反应完全，反应液通过旋转蒸发仪蒸干溶剂后得到式(ⅱ)化合物，亦可在通风橱内敞开瓶口，过夜自然蒸干；所述式(c)化合物与式(d)化合物的摩尔比为1:1-3，所述溶剂体积用量以式(c)化合物物质的量计为5-15ml/mol。
6.一种权利要求1所述式(ⅲ)所示硫脲类化合物的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述式(ⅲ)所示硫脲类化合物制备方法按如下步骤进行：将式(e)化合物加入溶剂中，搅拌溶解后，缓慢滴加式(f)化合物，控制滴加速度2-4ml/min，在室温下置于磁力搅拌器上反应2h，反应过程中以乙酸乙酯为展开剂进行薄层层析监测，产物在紫外光下呈现单一吸收点，rf值在0.5-0.7之间则反应完全，反应液通过旋转蒸发仪蒸干溶剂后得到式(ⅲ)化合物，亦可在通风橱内敞开瓶口，过夜自然蒸干；所述式(e)化合物与式(f)化合物的摩尔比为1:1-3，所述溶剂体积用量以式(e)化合物物质的量计为5-15ml/mmol。
8.一种权利要求1所述脲或硫脲类化合物在制备β-葡萄糖醛酸苷酶抑制剂中的应用。
9.如权利要求8所述的应用，其特征在于，所述β-葡萄糖醛酸苷酶为大肠杆菌β-葡萄糖醛酸苷酶。
10.一种所述脲或硫脲类化合物在制备治疗胃肠道不良反应药物中的应用。
