本发明涉及医药领域，具体的说，是涉及稠合三环γ-氨基酸衍生物的药物组合物及其用途。
背景技术：
1、糖尿病周围神经痛(dpnp)是一种常见的糖尿病慢性并发症,至少有25％的糖尿病患者表现为痛性糖尿病周围神经病变，25年以上病史的糖尿病病人中有50％会发展到神经痛，目前中国有超过1千万的dpnp患者。
2、带状疱疹后遗神经痛(phn)是带状疱疹最常见的并发症。带状疱疹的年发病率约为3-5‰，约9-34％的带状疱疹患者会发phn。发病率有随年龄增加而逐渐升高的趋势，60岁及以上的带状疱疹患者约65％会发生phn，70岁及以上者中则可达75％。我国尚缺乏相关研究数据，据以上资料估计我国约有400万的phn患者。
3、纤维肌痛综合征(fms)是一种病因不明的以全身广泛性疼痛以及明显躯体不适为主要特征的一组临床综合征。全球fms总体患病率2.7％，美国患病率为2％，中国患病率0.8％。
4、目前已上市周围神经痛对症治疗药物主要有抗惊厥药、三环类抗抑郁药、阿片类镇痛药、局部镇痛药等。
5、获fda批准的治疗药物有电压依赖性钙通道拮抗剂普瑞巴林、加巴喷丁，5-ht/ne再摄取抑制剂度洛西汀、米那普仑，μ阿片受体激动剂/ne再摄取抑制剂他喷他多，以及局部外用药利多卡因贴剂、辣椒素贴剂。国内目前仅普瑞巴林、加巴喷丁获cfda批准用于phn的治疗，尚无一个药物获批用于dpnp、fms的治疗。
6、电压门控钙通道由α1亚单位和辅助蛋白α2δ、β、γ亚基共同构成。α2δ蛋白可以调节钙通道的密度及钙通道电压依赖性动力学(felix et al(199 7)j.neuroscience 17:6884-6891；klugbauer et al(1999)j.neuroscience19:684-691；hobom et al(2000)eur.j.neuroscience 12:1217-1226；and qin et al(2002)mol.pharmacol.62:485-496)。已经证实，对电压依赖性钙通道亚基α2δ表现出高亲合力结合的化合物可有效治疗疼痛，例如普瑞巴林和加巴喷丁。在哺乳动物中，α2δ蛋白有4个亚型，每个亚型均由不同的基因编码。α2δ亚型1和亚型2与普瑞巴林表现出高亲和力，而α2δ亚型3和亚型4无显著的药物结合力。
7、普瑞巴林临床使用为一天三次或一天两次，临床患者顺应性不高；普瑞巴林仅对约30～50％患者疼痛有改善作用，对难治性dpnp等效果不佳；且临床使用过程中头晕、嗜睡、体重增加、水肿等副作用的发生率较高，影响患者日常的生活和工作。
技术实现思路
1、本发明提供一种结构新颖、药效好的稠合三环γ-氨基酸衍生物或其药学上可接受的盐的药物组合物以及其在镇痛领域的用途。
2、本发明也提供一种治疗和/或预防疼痛的方法，包括给予有效剂量的稠合三环γ-氨基酸衍生物或者其药学上可接受的盐。
3、本发明提供的新型化合物稠合三环γ-氨基酸衍生物(式(i)结构或其药学上可接受的盐)是钙离子通道α2δ拮抗剂，能够竞争性结合钙离子通道α2δ亚单位，并且与脑神经元活性的调节相关的内源抑制性神经传递质gaba有关，对由糖尿病引起的周围神经痛、带状疱疹后遗神经痛、纤维肌痛有治疗作用，有望克服普瑞巴林的缺点。
4、本发明提供一种药物组合物，含有式(i)所示化合物或其药学上可接受的盐；其中式(i)结构如下：
5、
6、本发明提供一种药物组合物，含有式(i)所示化合物或其药学上可接受的盐；其中式(i)结构如下(以下简称“式(ii)”)：
7、
8、在一种实施方案中，任选地，含有1～100mg式(i)或式(ii)所示化合物或其药学上可接受的盐；
9、任选地，含有2～80mg式(i)或式(ii)所示化合物或其药学上可接受的盐；
10、任选地，含有2～60mg式(i)或式(i)或式(ii)所示化合物或其药学上可接受的盐；
11、任选地，含有2～50mg式(ii)所示化合物或其药学上可接受的盐；
12、任选地，含有5～50mg式(i)或式(ii)所示化合物或其药学上可接受的盐；
13、任选地，含有5～40mg式(i)或式(ii)所示化合物或其药学上可接受的盐；
14、任选地，含有5～30mg式(i)或式(ii)所示化合物或其药学上可接受的盐；
15、任选地，含有5～20mg式(i)或式(ii)所示化合物或其药学上可接受的盐；
16、任选地，含有5～10mg式(i)或式(ii)所示化合物或其药学上可接受的盐；
17、任选地，含有10～80mg式(i)或式(ii)所示化合物或其药学上可接受的盐；
18、任选地，含有10～60mg式(i)或式(ii)所示化合物或其药学上可接受的盐；
19、任选地，含有10～50mg式(i)或式(ii)所示化合物或其药学上可接受的盐；
20、任选地，含有20～80mg式(i)或式(ii)所示化合物或其药学上可接受的盐；
21、任选地，含有20～60mg式(i)或式(ii)所示化合物或其药学上可接受的盐；
22、任选地，含有20～50mg式(i)或式(ii)所示化合物或其药学上可接受的盐；
23、任选地，含有30～50mg式(i)或式(ii)所示化合物或其药学上可接受的盐。
24、在一种特定的实施方案中，含有5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg或50mg的式式(i)或(ii)所示化合物或其药学上可接受的盐。
25、前述任一种实施方案中，药学上可接受的盐选自苯磺酸盐。
26、一种治疗和/或预防疼痛的方法，其包括给予有效剂量的式(i)或式(ii)所示化合物或其药学上可接受的盐，所述的有效剂量任选为1～100mg、2～80mg、2～60mg、2～50mg、5～50mg、5～40mg、5～30mg、5～20mg、10～80mg、10～70mg、10～60mg、10～50mg、10～45mg、15～70mg、15～60mg、15～50mg、15～45mg、20～70mg、20～60mg、20～50mg或20～45mg。
27、优选地，所述的式(i)或式(ii)所示化合物药学上可接受的盐为其苯磺酸盐。
28、当给予的活性成分为药学上可接受的盐时，所述的有效剂量为换算成游离碱后所对应的剂量。
29、在一种变化方案中，口服进行给药。
30、在一种变化方案中，所述的疼痛包括：疱疹后神经痛、三叉神经痛、偏头痛、与骨关节炎或关节风湿病相关的疼痛、下背疼痛、坐骨神经痛、牙痛、由烧伤引起的疼痛、由糖尿病性神经病引起的疼痛、由化疗诱导的神经病变引起的疼痛、与hiv相关的神经痛、与aids相关的神经痛、与癌症相关的神经痛或非神经痛、急性或慢性紧张性头痛、手术后疼痛或纤维肌痛。在一种特定的变化方案种，所述的疼痛包括：疱疹后神经痛、由糖尿病性神经病引起的疼痛或纤维肌痛。
31、前述任一项药物组合物在制备用于治疗和/或预防疼痛的药物中的用途，优选地，所述的疼痛包括：疱疹后神经痛、三叉神经痛、偏头痛、与骨关节炎或关节风湿病相关的疼痛、下背疼痛、坐骨神经痛、牙痛、由烧伤引起的疼痛、由糖尿病性神经病引起的疼痛、由化疗诱导的神经病变引起的疼痛、与hiv相关的神经痛、与aids相关的神经痛、与癌症相关的神经痛或非神经痛、急性或慢性紧张性头痛、手术后疼痛或纤维肌痛。
32、式(i)或式(ii)所示化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗和/或预防疼痛的药物中的用途。
33、在一种实施方案种，任选地，单次剂量为1～100mg式(i)或式(ii)所示化合物或其药学上可接受的盐；
34、任选地，单次剂量为2～80mg式(i)或式(ii)所示化合物或其药学上可接受的盐；
35、任选地，单次剂量为2～60mg式(i)或式(ii)所示化合物或其药学上可接受的盐；
36、任选地，单次剂量为2～50mg式(i)或式(ii)所示化合物或其药学上可接受的盐；
37、任选地，单次剂量为5～50mg式(i)或式(ii)所示化合物或其药学上可接受的盐；
38、任选地，单次剂量为5～40mg式(i)或式(ii)所示化合物或其药学上可接受的盐；
39、任选地，单次剂量为5～30mg式(i)或式(ii)所示化合物或其药学上可接受的盐；
40、任选地，单次剂量为5～20mg式(i)或式(ii)所示化合物或其药学上可接受的盐；
41、任选地，单次剂量为5～10mg式(i)或式(ii)所示化合物或其药学上可接受的盐；
42、任选地，单次剂量为10～80mg式(i)或式(ii)所示化合物或其药学上可接受的盐；
43、任选地，单次剂量为10～60mg式(i)或式(ii)所示化合物或其药学上可接受的盐；
44、任选地，单次剂量为10～50mg式(i)或式(ii)所示化合物或其药学上可接受的盐；
45、任选地，单次剂量为20～80mg式(i)或式(ii)所示化合物或其药学上可接受的盐；
46、任选地，单次剂量为20～60mg式(i)或式(ii)所示化合物或其药学上可接受的盐；
47、任选地，单次剂量为20～50mg式(i)或式(ii)所示化合物或其药学上可接受的盐；
48、任选地，单次剂量为30～50mg式(i)或式(ii)所示化合物或其药学上可接受的盐。
49、在一种特定的实施方案中，含有5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg或50mg的式(i)或式(ii)所示化合物或其药学上可接受的盐。
50、上述关于用途的每一个实施方案或变化方案，所述的药学上可接受的盐选自苯磺酸盐。
51、上述关于用途的每一个实施方案或变化方案，当为式(i)或式(ii)所示化合物的药学上可接受的盐在制备用于治疗和/或预防疼痛的药物中的用途时，所对应的单次剂量为换算成游离碱后所对应的剂量。
52、本发明的另一目的是通过研究，提高制剂的稳定性以及解决制剂在生产过程中的含量均匀度问题，从而得到含量均匀度达标且具有良好化学稳定性的制剂。本发明提供一种含活性成分式(i)或式(ii)结构化合物的制剂，可以是片剂、胶囊制剂、颗粒制剂等。
53、本发明提供一种制剂，该制剂溶出快、化学稳定好、安全、有效、副作用小。
54、本发明提供一种药物组合物，以药物组合物总重量为100％计，其包含：
55、(i)式(i)或式(ii)所示结构活性物质或其药学上可接受的盐，重量百分比为1％～45％；在某些实施方案中，重量百分比为1％～40％；在某些实施方案中，重量百分比为1％～35％；在某些实施方案中，重量百分比为1％～30％；在某些实施方案中，重量百分比为1％～25％；在某些实施方案中，重量百分比为5％～45％；在某些实施方案中，重量百分比为5％～40％；在某些实施方案中，重量百分比为5％～35％；在某些实施方案中，重量百分比为5％～30％；在某些实施方案中，重量百分比为5％～25％；在某些实施方案中，重量百分比为5％～21％；
56、(ii)任选的一种或多种填充剂，重量百分比为50％～95％；在某些实施方案中，重量百分比为55％～94％；在某些实施方案中，重量百分比为79％～94％；
57、(iii)任选的一种或多种润滑剂，重量百分比为0.1％～6％；在某些实施方案中，重量百分比为0.1％～5.5％；在某些实施方案中，重量百分比为0.1％～2％；在某些实施方案中，重量百分比为0.1％～1.5％；在某些实施方案中，重量百分比为0.5％～1.5％；在某些实施方案中，重量百分比为0.5％～1％；在某些实施方案中，重量百分比为0.5％～0.9％；在某些实施方案中，重量百分比为0.5％～0.8％；在某些实施方案中，重量百分比为0.5％～0.7％；在某些实施方案中，重量百分比为0.5％～0.6％；
58、上述范围可以任意组合，且满足所有组分的重量百分比总和为100％；
59、其中式(i)结构如下：
60、
61、本发明提供的药物组合物，其中式(i)结构为：
62、
63、本发明提供的药物组合物，其中式(i)药学上可接受的盐为结构如下：
64、
65、式(i)结构药学上可接受的盐是晶体形式，使用cu-kα辐射，其x-射线粉末衍射图谱在以下2θ位置具有特征衍射峰：9.72°±0.2°、14.00°±0.2°、16.33°±0.2°、19.32°±0.2°、20.46°±0.2°、21.69°±0.2°、25.33°±0.2°。使用cu-kα辐射，其x-射线粉末衍射图谱进一步在以下2θ位置具有特征衍射峰：11.21±0.2°、15.16±0.2°、18.87±0.2°、19.88±0.2°、23.47±0.2°、27.96±0.2°。其x-射线粉末衍射图谱更进一步在以下2θ位置具有特征衍射峰：21.30±0.2°、25.40±0.2°、29.82±0.2°。进一步地，式(i)结构药学上可接受的盐的晶体使用cu-kα辐射，其x-射线粉末衍射图谱如图4所示。更进一步地，式(i)结构药学上可接受的盐的晶体的tga/dsc谱图如图5所示，再进一步地，式(i)结构药学上可接受的盐的单晶衍射谱图如图6所示，其中式(i)结构药学上可接受的盐结构如下：
66、
67、本发明的组合物，是药物制剂，可以是片剂、颗粒、微囊、药丸或胶囊剂，在某些实施方案中是片剂或胶囊剂；在某些实施方案中是胶囊剂。
68、本发明的组合物，其活性物质的重量百分比为1％～45％；在某些实施方案中，重量百分比为1％～40％；在某些实施方案中，重量百分比为1％～35％；在某些实施方案中，重量百分比为1％～30％；在某些实施方案中，重量百分比为1％～25％；在某些实施方案中，重量百分比为5％～45％；在某些实施方案中，重量百分比为5％～40％；在某些实施方案中，重量百分比为5％～35％；在某些实施方案中，重量百分比为5％～30％；在某些实施方案中，重量百分比为5％～25％；在某些实施方案中，重量百分比为5％～21％；在某些实施方案中，重量百分比为5.5％～21％；在某些实施方案中，重量百分比为5.5％～20.5％；在某些实施方案中，重量百分比为5.5％～20％。
69、本发明的组合物中的填充剂选自甘露醇、低取代羟丙纤维素或微晶纤维素中的一种或多种。在某些实施方案中填充剂选自甘露醇或微晶纤维素中的一种或多种。在某些实施方案中选自甘露醇与微晶纤维素的组合。
70、本发明的组合物中的填充剂选自甘露醇与微晶纤维素的组合，其中甘露醇的重量百分比为9％～40％；在某些实施方案中，重量百分比为9％～35％；在某些实施方案中，重量百分比为10％～28％；在某些实施方案中，重量百分比为9％～25％；在某些实施方案中，重量百分比为9％～20％；在某些实施方案中，重量百分比为15％～35％；在某些实施方案中，重量百分比为15％～30％；在某些实施方案中，重量百分比为15％～28％；在某些实施方案中，重量百分比为15％～25％；在某些实施方案中，重量百分比为15％～20％。
71、本发明的组合物中的填充剂选自甘露醇与微晶纤维素的组合，其中所述的微晶纤维素包含微晶纤维素a和微晶纤维素b。微晶纤维素a选自微晶纤维素ph14、微晶纤维素ph12、微晶纤维素12或微晶纤维素14；在某些实施方案中，微晶纤维素a选自微晶纤维素12；在某些实施方案中，微晶纤维素a选自微晶纤维素ph12；在某些实施方案中，微晶纤维素a选自微晶纤维素ph14；在某些实施方案中，微晶纤维素a选自微晶纤维素14；微晶纤维素b选自微晶纤维素ph102、ph105、ph103、ph301、ph101、ph112、ph302、微晶纤维素102、105、103、301、101、112、302；在某些实施方案中，微晶纤维素b选自微晶纤维素102；在某些实施方案中，微晶纤维素b选自微晶纤维素ph102。
72、本发明的组合物中的填充剂选自甘露醇与微晶纤维素的组合，其中所述的微晶纤维素包含微晶纤维素a和b，分别选自微晶纤维素102和微晶纤维素12。
73、本发明的组合物中的填充剂选自甘露醇与微晶纤维素的组合，其中所述的微晶纤维素包含微晶纤维素a和b，微晶纤维素a的重量百分比为3％～60％，在某些实施方案中，微晶纤维素a的重量百分比为3％～59％；在某些实施方案中，微晶纤维素a的重量百分比为3％～58％；在某些实施方案中，微晶纤维素a的重量百分比为3％～10％；在某些实施方案中，微晶纤维素a的重量百分比为3％～8％；在某些实施方案中，微晶纤维素a的重量百分比为5％～15％；在某些实施方案中，微晶纤维素a的重量百分比为5％～12％；在某些实施方案中，微晶纤维素a的重量百分比为5％～10％；在某些实施方案中，微晶纤维素a的重量百分比为5％～9％；在某些实施方案中，微晶纤维素a的重量百分比为5％～8％；在某些实施方案中，微晶纤维素a的重量百分比为5％～7.5％；在某些实施方案中，微晶纤维素a的重量百分比为5.5％～7.5％。
74、本发明的组合物中的填充剂选自甘露醇与微晶纤维素的组合，其中所述的微晶纤维素包含微晶纤维素a和b，微晶纤维素b的重量百分比为17％～80％，在某些实施方案中，微晶纤维素b的重量百分比为17％～72％，在某些实施方案中，微晶纤维素b的重量百分比为40％～80％，在某些实施方案中，微晶纤维素b的重量百分比为40％～70％；在某些实施方案中，微晶纤维素b的重量百分比为40％～75％；在某些实施方案中，微晶纤维素b的重量百分比为41％～72％；在某些实施方案中，微晶纤维素b的重量百分比为42％～72％；在某些实施方案中，微晶纤维素b的重量百分比为50％～80％；在某些实施方案中，微晶纤维素b的重量百分比为50％～75％；在某些实施方案中，微晶纤维素b的重量百分比为50％～70％；在某些实施方案中，微晶纤维素b的重量百分比为55％～80％；在某些实施方案中，微晶纤维素b的重量百分比为55％～75％；在某些实施方案中，微晶纤维素b的重量百分比为56％～72％；在某些实施方案中，微晶纤维素b的重量百分比为56％～61％。
75、本发明的组合物中的填充剂选自甘露醇与微晶纤维素的组合，其中所述的微晶纤维素包含微晶纤维素a和b，微晶纤维素a的重量百分比为5％～8％；在某些实施方案中，微晶纤维素a的重量百分比为5％～7.5％；在某些实施方案中，微晶纤维素a的重量百分比为5.5％～7.5％；微晶纤维素b的重量百分比为55％～75％；在某些实施方案中，微晶纤维素b的重量百分比为56％～72％；在某些实施方案中，微晶纤维素b的重量百分比为56％～61％。
76、本发明的组合物中的填充剂选自甘露醇与微晶纤维素的组合，其中所述的微晶纤维素包含微晶纤维素12和微晶纤维素102，微晶纤维素12的重量百分比为5％～8％；在某些实施方案中，微晶纤维素12的重量百分比为5％～7.5％；在某些实施方案中，微晶纤维素12的重量百分比为5.5％～7.5％；微晶纤维素102的重量百分比为55％～75％；在某些实施方案中，微晶纤维素102的重量百分比为56％～72％；在某些实施方案中，微晶纤维素102的重量百分比为56％～61％。
77、微晶纤维素12的粒径d50范围130～230微米，d90范围270～450微米。微晶纤维素102粒径d50范围是90～150微米，d90范围是190～300微米。
78、本发明的组合物中的填充剂选自甘露醇与微晶纤维素的组合，其中所述的微晶纤维素包含微晶纤维素12和微晶纤维素102，微晶纤维素12的重量百分比为5％～8％；在某些实施方案中，微晶纤维素12的重量百分比为5％～7.5％；在某些实施方案中，微晶纤维素12的重量百分比为5.5％～7.5％；微晶纤维素102的重量百分比为55％～75％；在某些实施方案中，微晶纤维素102的重量百分比为56％～72％；在某些实施方案中，微晶纤维素102的重量百分比为56％～61％；微晶纤维素12的粒径d50范围130～230微米，d90范围270～450微米。微晶纤维素102粒径d50范围是90～150微米，d90范围是190～300微米。
79、本发明的组合物中的填充剂选自甘露醇与微晶纤维素的组合，其中所述的微晶纤维素包含微晶纤维素a、b及甘露醇总和的重量百分比为填充剂在组合物中的重量百分比，与其他成分总和为100％。
80、本发明的组合物中的填充剂选自甘露醇与微晶纤维素的组合，微晶纤维素的粒径d50范围为90～230微米，当微晶纤维素的粒径d50小于90微米时，组合物中需要添加粘合剂。
81、本发明的组合物中的润滑剂选自硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂富马酸钠或山嵛酸甘油酯中的一种或多种，在某些实施方案中选自硬脂酸镁或硬脂酸；在某些实施方案中选自硬脂酸镁。
82、本发明的组合物中的润滑剂的重量百分比为0.5％～6％，在某些是实施方案中，润滑剂的重量百分比为0.5％～5.5％；在某些是实施方案中，润滑剂的重量百分比为0.5％～5.3％；在某些实施方案中，润滑剂的重量百分比为0.5％～2％；在某些是实施方案中，润滑剂的重量百分比为0.5％～1.5％；在某些是实施方案中，润滑剂的重量百分比为0.5％～1％；在某些是实施方案中，润滑剂的重量百分比为0.5％～0.9％；在某些是实施方案中，润滑剂的重量百分比为0.5％～0.8％；在某些是实施方案中，润滑剂的重量百分比为0.5％～0.7％；在某些是实施方案中，润滑剂的重量百分比为0.5％～0.6％；在某些是实施方案中，润滑剂的重量百分比为0.55％～0.6％；在某些是实施方案中，润滑剂的重量百分比为0.51～0.55％。
83、本发明的组合物，如有需要，还可以进一步包含任选的一种或多种粘合剂。
84、粘合剂可以选自羟丙基纤维素或聚维酮。
85、粘合剂的重量百分比为1％～10％；在某些实施方案中，粘合剂的重量百分比为1％～6％；在某些实施方案中，粘合剂的重量百分比为1％～5％；在某些实施方案中，粘合剂的重量百分比为1％～4％；在某些实施方案中，粘合剂的重量百分比为1％～3％；在某些实施方案中，粘合剂的重量百分比为4％；在某些实施方案中，粘合剂的重量百分比为3％。
86、本发明的组合物，如有需要，还可以进一步包含任选的一种或多种崩解剂。
87、崩解剂可以选自交联羧甲基纤维素钠或羧甲基淀粉钠。
88、崩解剂的重量百分比为1％～10％；在某些实施方案中，崩解剂的重量百分比为1％～5％；在某些实施方案中，崩解剂的重量百分比为1％～4％；在某些实施方案中，崩解剂的重量百分比为3％～4％；在某些实施方案中崩解剂的重量百分比为4％。
89、本发明的组合物，如有需要，还可以进一步包含任选的一种或多种助流剂。
90、助流剂选自二氧化硅或者滑石粉。
91、助流剂的重量百分比为1％～10％；在某些实施方案中，助流剂的重量百分比为1％～6％；在某些实施方案中，助流剂的重量百分比为1％～5％；在某些实施方案中，助流剂的重量百分比为1％～4％；在某些实施方案中，助流剂的重量百分比为1％～3％；在某些实施方案中，助流剂的重量百分比为4％；在某些实施方案中助流剂的重量百分比为3％。
92、上述百分比是以组合物总重量为100％计，上述不同成分的各百分比范围之间可以任意组合，但满足各成分百分比总量为100％。
93、本发明的组合物，是胶囊制剂，其包含：
94、(i)式(i)所式结构药学上可接受的盐为活性物质，其中所述的活性物质的重量百分比为1％～45％；在某些实施方案中，重量百分比为1％～40％；在某些实施方案中，重量百分比为1％～35％；在某些实施方案中，重量百分比为1％～30％；在某些实施方案中，重量百分比为1％～25％；在某些实施方案中，重量百分比为5％～45％；在某些实施方案中，重量百分比为5％～40％；在某些实施方案中，重量百分比为5％～35％；在某些实施方案中，重量百分比为5％～30％；在某些实施方案中，重量百分比为5％～25％；在某些实施方案中，重量百分比为5％～21％；在某些实施方案中，重量百分比为5.5％～21％；在某些实施方案中，重量百分比为5.5％～20.5％；在某些实施方案中，重量百分比为5.5％～20％
95、(ii)填充剂，包含甘露醇、微晶纤维素a和微晶纤维素b，其中甘露醇的重量百分比为9％～40％；在某些实施方案中，重量百分比为9％～35％；在某些实施方案中，重量百分比为10％～28％；在某些实施方案中，重量百分比为9％～25％；在某些实施方案中，重量百分比为9％～20％；在某些实施方案中，重量百分比为15％～35％；在某些实施方案中，重量百分比为15％～30％；在某些实施方案中，重量百分比为15％～28％；在某些实施方案中，重量百分比为15％～25％；在某些实施方案中，重量百分比为15％～20％；微晶纤维素a的重量百分比为3％～60％，在某些实施方案中，微晶纤维素a的重量百分比为3％～59％；在某些实施方案中，微晶纤维素a的重量百分比为3％～58％；在某些实施方案中，微晶纤维素a的重量百分比为3％～10％；在某些实施方案中，微晶纤维素a的重量百分比为3％～8％；在某些实施方案中，微晶纤维素a的重量百分比为5％～15％；在某些实施方案中，微晶纤维素a的重量百分比为5％～12％；在某些实施方案中，微晶纤维素a的重量百分比为5％～10％；在某些实施方案中，微晶纤维素a的重量百分比为5％～9％；在某些实施方案中，微晶纤维素a的重量百分比为5％～8％；在某些实施方案中，微晶纤维素a的重量百分比为5％～7.5％；在某些实施方案中，微晶纤维素a的重量百分比为5.5％～7.5％；微晶纤维素b的重量百分比为17％～80％，在某些实施方案中，微晶纤维素b的重量百分比为40％～80％，在某些实施方案中，微晶纤维素b的重量百分比为40％～70％；在某些实施方案中，微晶纤维素b的重量百分比为40％～75％；在某些实施方案中，微晶纤维素b的重量百分比为41％～72％；在某些实施方案中，微晶纤维素b的重量百分比为42％～72％；在某些实施方案中，微晶纤维素b的重量百分比为50％～80％；在某些实施方案中，微晶纤维素b的重量百分比为50％～75％；在某些实施方案中，微晶纤维素b的重量百分比为50％～70％；在某些实施方案中，微晶纤维素b的重量百分比为55％～80％；在某些实施方案中，微晶纤维素b的重量百分比为55％～75％；在某些实施方案中，微晶纤维素b的重量百分比为56％～72％；在某些实施方案中，微晶纤维素b的重量百分比为56％～61％。
96、(iii)润滑剂硬脂酸镁，硬脂酸镁的重量百分比为0.5％～6％，在某些是实施方案中，润滑剂的重量百分比为0.5％～5.5％；在某些是实施方案中，润滑剂的重量百分比为0.5％～5.3％；在某些实施方案中，润滑剂的重量百分比为0.5％～2％；在某些是实施方案中，润滑剂的重量百分比为0.5％～1.5％；在某些是实施方案中，润滑剂的重量百分比为0.5％～1％；在某些是实施方案中，润滑剂的重量百分比为0.5％～0.9％；在某些是实施方案中，润滑剂的重量百分比为0.5％～0.8％；在某些是实施方案中，润滑剂的重量百分比为0.5％～0.7％；在某些是实施方案中，润滑剂的重量百分比为0.5％～0.6％；在某些是实施方案中，润滑剂的重量百分比为0.55％～0.6％；在某些是实施方案中，润滑剂的重量百分比为0.51～0.55％；
97、上述各成分的百分比范围可以任意组合，且满足组合物总和为100％；
98、其中式(i)结构药学上可接受的盐结构如下：
99、
100、本发明的组合物可以进一步包含助流剂，助流剂选自二氧化硅或滑石粉，在某些实施方案中选自二氧化硅。
101、本发明的组合物可以进一步包含粘合剂，粘合剂选自羟丙基纤维素或聚维酮，在某些实施方案中，粘合剂选择羟丙基纤维素。特别是，当组合物中填充剂仅为一种辅料时，组合物中进一步包含粘合剂。
102、本发明还涉及一种药物组合物，是片剂，其包含：
103、(i)式(i)结构药学上可接受的盐为活性物质，其中所述的活性物质的的重量百分比为4％～35％；在某些实施方案中，活性物质的重量百分比为4％，在某些实施方案中，活性物质的重量百分比为11％，在某些实施方案中，活性物质的重量百分比为20％，在某些实施方案中，活性物质的重量百分比为在34％；
104、(ii)填充剂包含甘露醇、微晶纤维素b，其中甘露醇的重量百分比为13％～60％，在某些实施方案中，甘露醇的重量百分比为13％～40％；在某些实施方案中，甘露醇的重量百分比为13％～20％；微晶纤维素b的重量百分比为10％～60％，在某些实施方案中，微晶纤维素b的重量百分比为19％～60％；在某些实施方案中，微晶纤维素b的重量百分比为19％～50％；在某些实施方案中，微晶纤维素b的重量百分比为19％～40％；在某些实施方案中，微晶纤维素b的重量百分比为40％～60％；在某些实施方案中，微晶纤维素b的重量百分比为40％～50％；在某些实施方案中，微晶纤维素b的重量百分比为50％～60％；
105、(iii)粘合剂，选自羟丙甲基纤维素、聚维酮或者羟丙基纤维素，重量百分比为4％～10％；在某些是实施方案中，粘合剂选自羟丙甲基纤维素；在某些实施方案中，粘合剂的重量百分比为4％～7％；在某些实施方案中，粘合剂的重量百分比为5％～7％；在某些实施方案中，粘合剂的重量百分比为5％；在某些实施方案中，粘合剂的重量百分比为6％；在某些实施方案中，粘合剂的重量百分比为7％；
106、(iv)崩解剂，选自交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钙、交联聚维酮或者羧甲基淀粉钠，重量百分比为2％～10％；在某些是实施方案中，崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠；在某些实施方案中，崩解剂的重量百分比为6％～10％；在某些实施方案中，粘合剂的重量百分比为6％～9％；在某些实施方案中，粘合剂的重量百分比为6％；在某些实施方案中，粘合剂的重量百分比为7％；在某些实施方案中，粘合剂的重量百分比为8％；在某些实施方案中，粘合剂的重量百分比为9％；在某些实施方案中，粘合剂的重量百分比为10％；
107、(v)润滑剂，选自硬脂酸镁或者富马酸硬脂酸钠，重量百分比为0.5％～1％；在某些实施方案中，润滑剂选自硬脂酸镁；在某些实施方案中，润滑剂的重量百分比为0.6％～1％；在某些实施方案中，润滑剂的重量百分比为0.6％；在某些实施方案中，润滑剂的重量百分比为0.7％；在某些实施方案中，润滑剂的重量百分比为0.8％；在某些实施方案中，润滑剂的重量百分比为0.9％；在某些实施方案中，润滑剂的重量百分比为1％；
108、上述各成分的百分比范围可以任意组合，且满足组合物总和为100％；
109、其中式(i)结构药学上可接受的盐结构如下：
110、
111、在本发明的组合物，是片剂或胶囊制剂，活性物质按游离碱形式计算以1～100mg的量存在，在一些实施方案中，以2～80mg的量存在；在一些实施方案中，以2～60mg的量存在；在一些实施方案中，以2～50mg的量存在；在一些实施方案中，以5～50mg的量存在；在一些实施方案中，以5～40mg的量存在；在一些实施方案中，以5～30mg的量存在；在一些实施方案中，以5～20mg的量存在；在一些实施方案中，以5～10mg的量存在；在一些实施方案中，以10～80mg的量存在；在一些实施方案中，以10～60mg的量存在；在一些实施方案中，以10～50mg的量存在；在一些实施方案中，以20～80mg的量存在；在一些实施方案中，以20～60mg的量存在；在一些实施方案中，以20～50mg的量存在；在一些实施方案中，以30～50mg的量存在。
112、本发明的组合物，是片剂或胶囊制剂，活性物质按游离碱形式计算以5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg或50mg的量存在；在某些实施方案中，以5mg、10mg或20mg的量存在；在某些实施方案中，以5mg或20mg的量存在。
113、本发明还涉及一种制备药物组合物的方法，包括如下步骤：
114、(i)将活性物质过60目筛，填充剂过40目筛备用；
115、(ii)将过筛后的活性物质和填充剂加入多向运动混合机中混合均匀；
116、(iii)将润滑剂加入多向运动混合机中，与(ii)中得到的混合物进行混合；
117、作为选择,当混合物中包含崩解剂或/(和)助流剂时，则是将润滑剂、崩解剂、助流剂加入多向运动混合机中，与(ii)中得到的混合物进行混合；
118、(iv)用(iii)中得到的混合物填充胶囊。
119、本发明还涉及另一种制备药物组合物的方法，包括如下步骤：
120、(i)将活性物质过60目筛，填充剂过40目筛备用；
121、(ii)配制40％乙醇-水溶液，作为溶剂；
122、(iii)将过筛后的活性物质和填充剂、粘合剂加入湿法制粒机中，加入(ii)中配制的溶剂，采用混合剪切制备软材；
123、(iv)将软材过筛制粒，静态烘干或者流化床动态烘干；
124、(v)烘干的软材整粒后，与助流剂、崩解剂加入多向运动混合机中，进行混合均匀；
125、(vi)将润滑剂加入多向运动混合机中进行混合；
126、(vii)用(vi)中得到的混合物填充胶囊。
127、作为选择，第(ii)和(iii)步可以用如下步骤替换：
128、(ii-1)将粘合剂与40％乙醇-水溶液配制成粘合剂溶液；
129、(iii-1)将活性物质与填充剂加入湿法制粒机中，加入(ii-1)中的粘合剂溶液，采用混合剪切制备软材。
130、本发明还涉及一种制备片剂药物组合物的方法，包括如下步骤：
131、(i)将活性物质过100目筛，填充剂、崩解剂过60目筛；
132、(ii)将过筛后的活性物质、填充剂、崩解剂加入高速湿法造粒机中，搅拌混合均匀；
133、(iii)将粘合剂溶剂加入步骤(ii)中得到的混合粉，制软材；
134、(iv)将软材过20目筛制颗粒，静态烘干或者流化床动态干燥，控制水分小于2％；
135、(v)烘干的颗粒用24目筛网整粒后，与润滑剂加入多向运动混合机中，进行混合均匀；
136、(vi)将步骤(v)中得到的混合物冲模压制成片剂。
137、作为选择，第(iii)和(iv)步可以用如下步骤替换：
138、(iii-1)将步骤(ii)中得到的混合粉加入流化床中，用蠕动泵将粘合剂溶液泵入流化床，采用顶喷制粒。
139、本发明还涉及一种治疗和/或预防疼痛的方法，其包括给予有效剂量的活性物质式(i)化合物或其药学上可接受的盐，所述的有效剂量为式(i)化合物或其药学上可接受的盐按游离碱形式计算1～100mg，在某些实施方案中为5～20mg，在某些实施方案中为5mg或者20mg。所述的疼痛包括：疱疹后神经痛、三叉神经痛、偏头痛、与骨关节炎或关节风湿病相关的疼痛、下背疼痛、坐骨神经痛、牙痛、由烧伤引起的疼痛、由糖尿病性神经病引起的疼痛、由化疗诱导的神经病变引起的疼痛、与hiv相关的神经痛、与aids相关的神经痛、与癌症相关的神经痛或非神经痛、急性或慢性紧张性头痛、手术后疼痛或纤维肌痛，在某些实施方案中为疱疹后神经痛、由糖尿病性神经病引起的疼痛或纤维肌痛。
140、本发明的治疗方法给药途径为口服。
141、本发明涉及其药物组合物在制备用于治疗和/或预防疼痛的药物中的用途。所述的疼痛包括：疱疹后神经痛、三叉神经痛、偏头痛、与骨关节炎或关节风湿病相关的疼痛、下背疼痛、坐骨神经痛、牙痛、由烧伤引起的疼痛、由糖尿病性神经病引起的疼痛、由化疗诱导的神经病变引起的疼痛、与hiv相关的神经痛、与aids相关的神经痛、与癌症相关的神经痛或非神经痛、急性或慢性紧张性头痛、手术后疼痛或纤维肌痛，在某些实施方案中为疱疹后神经痛、由糖尿病性神经病引起的疼痛或纤维肌痛。
142、除非有相反的陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
143、“有效剂量”指引起组织、系统或受试者生理或医学翻译的化合物的量，此量是所寻求的，包括在受治疗者身上施用时足以预防受治疗的疾患或病症的一种或几种症状发生或使其减轻至某种程度的化合物的量。
144、无特殊说明时，本发明表述的“重量百分比”是指物质占组合物总质量的质量百分比，制剂比如片剂、胶囊剂各组分的重量百分比为其中该组分占片剂或胶囊剂填充物(包括活性剂、各辅料)的质量百分比。
145、本发明所述的“活性物质”，是指如下式(i)所示化合物：
146、
147、或如下式(ii)所示化合物：
148、
149、或如下式(i)或式(ii)结构的药学上可接受的盐：
150、
1.一种药物组合物，其包含：
2.根据权利要求1所述的组合物，其中式(i)结构如下：
3.根据权利要求1所述的组合物，其中所述的活性物质的重量百分比为1％～25％，优选5％～21％。
4.根据权利要求1所述的组合物，其中所述的填充剂选自甘露醇或微晶纤维素中的一种或多种。
5.根据权利要求4所述的组合物，所述的填充剂选自甘露醇与微晶纤维素的组合，其中甘露醇的重量百分比为9％～35％，优选15％～28％。
6.根据权利要求5所述的组合物，其中所述的微晶纤维素包含微晶纤维素a和微晶纤维素b，优选包含微晶纤维素102和微晶纤维素12。
7.根据权利要求6所述的组合物，所述的微晶纤维素a的重量百分比为3％～58％，优选5％～8％，微晶纤维素b的重量百分比为17％～72％，优选56％～72％。
8.根据权利要求1所述的组合物，其中所述的润滑剂选自硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂富马酸钠或山嵛酸甘油酯中的一种或多种，优选硬脂酸镁。
9.根据权利要求8所述的组合物，其中所述的润滑剂的重量百分比为0.5％～2％，优选0.5％～0.6％。
10.根据权利要求1所述的组合物，还包含任选的一种或多种粘合剂，所述的粘合剂选自羟丙基纤维素或聚维酮；
11.根据权利要求1所述的组合物，其包含：
12.根据权利要求11所述的组合物，进一步包含选自二氧化硅或滑石粉的助流剂。
13.根据权利要求11所述的组合物，进一步包含选自羟丙基纤维素的粘合剂。
14.权利要求1～13任一项所述的药物组合物在制备用于治疗和/或预防疼痛的药物中的用途。
15.权利要求14所述的用途，所述的疼痛包括：疱疹后神经痛、三叉神经痛、偏头痛、与骨关节炎或关节风湿病相关的疼痛、下背疼痛、坐骨神经痛、牙痛、由烧伤引起的疼痛、由糖尿病性神经病引起的疼痛、由化疗诱导的神经病变引起的疼痛、与hiv相关的神经痛、与aids相关的神经痛、与癌症相关的神经痛或非神经痛、急性或慢性紧张性头痛、手术后疼痛或纤维肌痛，优选疱疹后神经痛、由糖尿病性神经病引起的疼痛或纤维肌痛。
