本发明涉及化工药品制备，尤其涉及一种1-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-2,2,2-三氟乙酮的制备方法。
背景技术：
1、3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-2,2,2-三氟乙酮是合成阿福拉纳的关键中间体。阿福拉纳是一种新一代犬用口服体外驱虫药，可有效兼杀蜱虫和跳蚤两种寄生虫。在医药领域，利用这种关键中间体合成具有特定生物活性的药物，可以实现更高效、更有针对性的治疗效果，同时有助于开发新的药物品种，满足不同的医疗需求。
2、1-[3-氯-5((三氟甲基)苯基]-2,2,2-三氟乙酮在制备时，以3-氯-5-(三氟甲基)苯甲酸为起始原料，经过酰氯化反应得到3-氯-5-(三氟甲基)苯甲酰氯，然后再与三氟乙酸酐反应，得到1-[3-氯-5((三氟甲基)苯基]-2,2,2-三氟乙酮。在酰氯化反应中，会发生过度氯化或其他副反应，生成一些杂质。同样，在与三氟乙酸酐的反应中，也存在副反应，导致杂质的产生；另外酰氯化反应和与三氟乙酸酐的反应无法完全进行，导致原料残留，从而降低了产物的纯度。
3、因此，本申请提出一种1-[3-氯-5((三氟甲基)苯基]-2,2,2-三氟乙酮的制备方法。
技术实现思路
1、本发明的目的是针对背景技术中存在现有的制备的1-[3-氯-5((三氟甲基)苯基]-2,2,2-三氟乙酮纯度低的问题，提出一种1-[3-氯-5((三氟甲基)苯基]-2,2,2-三氟乙酮的制备方法。
2、本发明的技术方案：一种1-[3-氯-5((三氟甲基)苯基]-2,2,2-三氟乙酮的制备方法，包括以下方法步骤：
3、s1、按重量份计，将8-12份3-氯-5-(三氟甲基)苯甲酸加入到45-55ml无水乙醇中，然后缓慢滴加1-3m l浓硫酸作为催化剂,在回流条件下反应5-7小时,反应结束后，将反应液冷却至室温，然后倒入冰水中，用140-160m l乙酸乙酯萃取,合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到3-氯-5-(三氟甲基)苯甲酸乙酯；
4、s2、按重量份计，将7-10份3-氯-5-(三氟甲基)苯甲酸乙酯溶解在45-55m l无水四氢呋喃中，然后在氮气保护下，缓慢加入1-2份氢化铝锂在室温下搅拌反应3-5小时，滴加饱和氯化铵溶液淬灭反应，然后用140-160m l乙酸乙酯萃取,合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到3-氯-5-(三氟甲基)苯甲醇；
5、s3、按重量份计，将7-9份3-氯-5-(三氟甲基)苯甲醇溶解在48-52ml二氯甲烷中，然后在冰浴下，缓慢滴加4-6份三溴化磷，滴加完毕后，在室温下搅拌反应2-4小时，反应结束后，将反应液倒入冰水中，用145-155m l二氯甲烷萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到1-溴-3-氯-5-(三氟甲基)苯；
6、s4、按重量份计，将上述得到1-溴-3-氯-5-(三氟甲基)苯加入到18-22m l无水乙醚中，搅拌混合均匀，得到1-溴-3-氯-5-(三氟甲基)苯的乙醚溶液，备用，将1.0-1.4份镁屑加入到18-22m l无水乙醚中，然后滴加2-4m l的1-溴-3-氯-5-(三氟甲基)苯的乙醚溶液引发反应，当反应开始后，继续滴加18-22m l的1-溴-3-氯-5-(三氟甲基)苯的乙醚溶液，控制滴加速度，滴加完毕后，继续回流反应1.5-2.5小时，得到3-氯-5-(三氟甲基)苯基溴化镁的乙醚溶液；
7、s5、按重量份计，将4-6份三氟乙酸乙酯滴加到上述制备的3-氯-5-(三氟甲基)苯基溴化镁的乙醚溶液中，在室温下搅拌反应3-5小时，将反应液倒入稀盐酸中，用140-160ml乙酸乙酯萃取,合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，然后通过柱层析纯化，得到1-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-2,2,2-三氟乙酮。
8、可选的，所述步骤s1中，冰水的温度范围为0-4℃。
9、可选的，所述步骤s1中，浓硫酸质量分数为80-90％。
10、可选的，所述步骤s4中，滴加速度控制在每分钟10-15滴。
11、可选的，所述步骤s5中，柱层析纯化具体为：
12、a、装填硅胶：将200-300目的硅胶用石油醚调成浆状，缓慢倒入层析柱中，同时轻轻敲打层析柱，使硅胶填充均匀，避免出现气泡和裂缝；
13、b、上样：将待纯化的样品用少量洗脱剂溶解，然后加到层析柱的顶部；
14、c、洗脱：按照体积比为10：1的石油醚：乙酸乙酯的混合溶剂作为洗脱剂，从层析柱的顶部缓慢加入，洗脱剂在重力作用下通过硅胶柱，带动样品中的各组分向下移动，实现分离，得到1-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-2,2,2-三氟乙酮。
15、可选的，所述步骤s5中，稀盐酸的质量分数为1-5％。
16、可选的，步骤s2中，过滤具体为采用布氏漏斗和抽滤瓶，将反应混合物通过滤纸进行过滤。
17、可选的，所述步骤s3中，浓缩采用旋转蒸发仪将溶剂蒸发除去。
18、本申请包括以下至少一种有益技术效果：
19、本申请整个制备过程中的反应温度和压力大多在较为常见和易于控制的范围内，降低了对特殊反应设备的要求，同时也减少了因极端反应条件可能带来的安全风险。所使用的原料如3-氯-5-(三氟甲基)苯甲酸、无水乙醇、浓硫酸等较为常见，价格相对低廉，有利于降低生产成本，提高工业生产的经济性。通过多个清晰的步骤逐步转化，每一步反应的条件和产物都相对明确，便于控制反应进程和优化反应条件，提高产物的纯度和收率；在多个步骤中采用萃取和无水硫酸钠干燥的方法，有效地去除杂质和水分，提高了产物的纯度和质量。
1.一种1-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-2,2,2-三氟乙酮的制备方法，其特征在于，包括以下方法步骤：
2.根据权利要求1所述的一种1-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-2,2,2-三氟乙酮的制备方法，其特征在于，所述步骤s1中，冰水的温度范围为0-4℃。
3.根据权利要求1所述的一种1-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-2,2,2-三氟乙酮的制备方法，其特征在于，所述步骤s1中，浓硫酸质量分数为80-90％。
4.根据权利要求1所述的一种1-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-2,2,2-三氟乙酮的制备方法，其特征在于，所述步骤s4中，滴加速度控制在每分钟10-15滴。
5.根据权利要求1所述的一种1-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-2,2,2-三氟乙酮的制备方法，其特征在于，所述步骤s5中，柱层析纯化具体为：
6.根据权利要求5所述的一种1-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-2,2,2-三氟乙酮的制备方法，其特征在于，所述步骤s5中，稀盐酸的质量分数为1-5％。
7.根据权利要求1所述的一种1-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-2,2,2-三氟乙酮的制备方法，其特征在于，步骤s2中，过滤具体为采用布氏漏斗和抽滤瓶，将反应混合物通过滤纸进行过滤。
8.根据权利要求1所述的一种1-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-2,2,2-三氟乙酮的制备方法，其特征在于，所述步骤s3中，浓缩采用旋转蒸发仪将溶剂蒸发除去。
