本发明属于药物化学领域，具体涉及一种具有一氧化氮和活性氧双重响应特性的透明质酸衍生物或盐及其制备方法和应用。
背景技术：
1、透明质酸(hyaluronic acid，ha)是一种酸性黏多糖，也称玻尿酸，由n-乙酰氨基葡糖和d-葡糖醛酸双糖重复单位构成的无分支高分子糖胺聚糖，存在于动物组织细胞间质和某些细菌的荚膜中，是细胞基质和多种组织的重要组成成分，具有多种重要的生理学功能。透明质酸钠独特的黏弹性、生物相容性和可降解性，使其在生物医学领域有广泛的应用，包括作为眼科手术助剂、外科手术后防粘连剂、皮肤创伤愈合再生助剂、药物载体、组织工程支架等，另外，透明质酸盐分子中的羟基、羧基和其他极性基团可与水分子形成氢键而结合大量的水分，保水效果明显，作为含有水的凝胶状的物质与生物组织(特别是皮肤组织)的粘弹性保持、生物组织的保湿方面性能优异，广泛应用于化妆品领域，用于保湿、润滑、抗氧化、抗炎等。
2、透明质酸具有独特的分子结构和理化性质，其在关节润滑方面起着关键作用。透明质酸作为关节滑液的重要组成部分，可以促进关节滑液的产生，并在关节结构中充当润滑剂和减震器，能够减少关节之间的摩擦，增强关节润滑，从而保护关节并减少关节活动时的磨损。随着年龄的增长，人体内透明质酸的含量会逐渐减少，这可能导致关节润滑不足，增加关节磨损的风险。为了维护关节健康，透明质酸或其盐，如透明质酸钠，被广泛应用于关节相关疾病的治疗中，一方面可以有效地润滑关节，缓解关节疼痛、活动受限等症状，并对骨关节炎等疾病的治疗具有一定的效果。此外，透明质酸或其盐还具有一定的抗感染作用，有助于改善关节炎症等状况。
3、然而，透明质酸钠在体内易被降解吸收，滞留时间较短(注射入皮肤或关节后，其半衰期不超过24h)，主要通过其保湿能力和对细胞代谢的促进作用实现抗炎作用，但对炎症环境存在炎症因子无清除能力，不具备清除氧、一氧化氮(no)的特殊功能，影响疗效与应用。
技术实现思路
1、本发明的目的在于解决现有技术中的不足，提供一种具有一氧化氮和活性氧双重响应特性的透明质酸衍生物或盐及其制备方法和应用。
2、为了达到上述目的，本发明是通过以下技术方案实现的：
3、第一方面，本发明提供一种具有一氧化氮和活性氧双重响应的透明质酸衍生物或盐，所述透明质酸衍生物的结构如式ⅰ所示：
4、
5、所述盐为钠盐、钾盐、锌盐或钙盐。
6、第二方面，本发明提供一种具有一氧化氮和活性氧双重响应的透明质酸衍生物或盐的制备方法，所述方法包括以下步骤：
7、步骤s1，将透明质酸加水溶解，加入3,4-二氨基苯甲酸甲酯和缩合剂，在温度为10-50℃的条件下搅拌6～30h发生缩合反应，反应完成后经透析纯化、冷冻干燥得产物ha-邻苯二胺；所述缩合剂为1-羟基苯并三唑与1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，其中透明质酸、3,4-二氨基苯甲酸甲酯、1-羟基苯并三唑与1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐的摩尔为1∶1～3∶1～4:1～4；其反应式为：
8、
9、步骤s2，将产物ha-邻苯二胺采用溶剂溶解，滴加马来酸酐的溶液，在温度为25-60℃条件下升温酯化反应6～30h，反应完成经透析、冷冻干燥得到产物ha-邻苯二胺-马来酸；其中ha-邻苯二胺与马来酸酐的摩尔比为1：1～5；其反应式为：
10、
11、步骤s3，产物ha-邻苯二胺-马来酸用溶剂和水进行溶解，加入缩合剂和维生素c，在温度为10-50℃搅拌发生缩合反应6～30h，反应完成后经透析、冷冻干燥得到产物ha-邻苯二胺-马来酸-vc；所述缩合剂为1-羟基苯并三唑与1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，其中产物ha-邻苯二胺-马来酸、1-羟基苯并三唑、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、维生素c的摩尔比为1∶1～5∶1～5∶1～5；其反应式为：
12、
13、进一步地，步骤s2中溶剂选自二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、n-甲基吡咯烷酮中的一种或多种。
14、第三方面，本发明提供一种组合物，包含所述的透明质酸衍生物或盐。
15、所述组合物以凝胶状水溶液形式存在。
16、第四方面，本发明提供一种所述的透明质酸衍生物或盐在制备具有润滑、抗炎、抗氧化或保湿作用的化妆品、药物中的应用。
17、1、本发明所述方法赋予透明质酸及其盐更多功能，如智能响应微环境中高浓度的不利因子，并对高浓度因子进行清除，发挥治疗协同作用。
18、2、本发明通过接枝引入支链，形成交联结构，降低透明质酸及其盐的降解速率，延长体内滞留时间。
19、3、本发明接枝引入的支链经环境响应，发生结构变化，与此同时完成药物释放，实现药物递送至靶部位后速度调控，发挥靶向释放作用。
20、4、接枝改性后保留现有天然特性如生物相容性、凝胶特性、透皮吸收特性等，同时加强润滑、抗炎、抗氧化和控释特性。
21、5、接枝改性后透明质酸，通过化学键vc中羟基缩合，降低羟基裸露易被氧化特点，明显改善抗氧化性能的稳定性和活性氧清除缓释特性。
22、本发明具有以下有益效果：(1)本发明通过对透明质酸分子进行结构改性，可用于关节炎或皮肤组织的治疗，并进行药物递送。经递送至目标部位后，该透明质酸衍生物或其盐可对微环境实现智能响应、清除环境中过量的活性氧和一氧化氮等炎症因子，随着引入官能团被消耗后递送载体逐步降解、药物缓慢释放，游离出来的透明质酸或其盐发挥润滑、保湿、抗炎、抗衰老等疗效，实现多重治疗作用。
23、(2)本发明制备具有环境响应特性的透明质酸及其盐，具有良好生物相容性、优异注射特性、良好生物环境响应性，能根据环境中活性氧和一氧化氮浓度进行智能响应并进行清除，降低过高环境不利因子浓度水平，且具有优异稳定性，可用于药物智能递送以及化妆品领域。
1.一种具有一氧化氮和活性氧双重响应的透明质酸衍生物或盐，其特征在于，所述透明质酸衍生物的结构如式ⅰ：
2.权利要求1所述的透明质酸衍生物或盐的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
3.根据权利要求2所述的透明质酸衍生物或盐的制备方法，其特征在于，步骤s2中溶剂选自二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、n-甲基吡咯烷酮中的一种或多种。
4.一种组合物，其特征在于，包含权利要求1所述的透明质酸衍生物或盐。
5.根据权利要求4所述的一种组合物，其特征在于，所述组合物以凝胶状水溶液形式存在。
6.权利要求1所述的透明质酸衍生物或盐在制备具有润滑、抗炎、抗氧化或保湿作用的化妆品、药物中的应用。
