本发明属于医药，涉及一种熊果醇、其多羟基衍生物及其组合物和用途。
背景技术：
1、熊果醇，又名乌发醇是一种天然的乌苏烷型五环三萜类化合物，广泛分布于橄榄中，包括橄榄叶、树皮、果实以及初榨橄榄油中。熊果醇含量的高低是人们评价橄榄油质量的重要指标之一。也可从杨梅、油茶、夹竹桃、薰衣草、苹果等植物的不同部位分离得到。初步的研究表明，熊果醇具有多种药理活性，包括抗炎、强心、抗心律失常和抗肿瘤以及能促进皮肤伤口的愈合。目前，关于熊果醇在治疗神经系统疾病中的应用尚未见报道。
2、另外，由于熊果醇存在溶解度差、生物利用度低以及母核中氢键供体的数量和刚性骨架中可旋转键的数量有限等缺点，限制其在抗肿瘤等疾病方面的生物活性。为了改善熊果醇的这些特性，需在饱和c-h键上引入官能团，常规化学修饰难以实现。而微生物转化是一种简单而有效的天然化合物结构修饰技术，可区域选择性和立体选择性引入官能团，具有高效、经济、环保等优点。利用微生物转化所获得的转化产物一方面可以获得具有更强生物活性的衍生物直接用于药物研发。另一方面，经微生物转化后母核上新引入的化学活性基团增加了进行化学修饰与改造的位点，从而解决了三萜类化合物有机化学制备衍生物反应位点少的难题。然而，相对于化学合成法，微生物转化的方法具有很大的随机性，转化的结果不能像化学合成法那样可以预期，也不能进行有目的的设计。同时，即使是相似的底物经相同的菌株或不同的菌株催化转化后所获得的产物亦会有非常显著的差异。而同一个底物经不同的菌株转化后所能获得的转化产物也可能会有十分显著的差异。因此，利用微生物转化的方法进行化合物的结构修饰时选择合适的菌株是至关重要的。
技术实现思路
1、有鉴于此，本发明的目的是提供一种熊果醇、其多羟基衍生物及其组合物和用途。
2、本发明的第一方面，提供了一种如下中的任一种结构式所示的熊果醇多羟基衍生物：
3、
4、本发明的第二方面，提供了一种上述熊果醇多羟基衍生物的制备方法，包括以下步骤：
5、1)发酵培养微生物，加入熊果醇后进行转化培养，除去菌丝体后得到发酵液，所述微生物为雅致放射毛霉actinomucor elegans cgmcc 3.3393；
6、2)将所述发酵液经有机溶剂萃取后，蒸干萃取液，得到转化粗提物；
7、3)将所述转化粗提物经过反相硅胶柱色谱纯化，所述反相硅胶柱色谱纯化采用甲醇-水两相系统梯度洗脱，收集合并组分；
8、4)将步骤3)合并得到的组分用反相高效液相色谱纯化，得到所述熊果醇多羟基衍生物。
9、本发明的第三方面，提供了一种熊果醇或其药学上可接受的盐在制备治疗神经系统疾病的药物中的应用，所述熊果醇的结构式如下：
10、
11、本发明的第四方面，提供了上述的熊果醇多羟基衍生物或其药学上可接受的盐在制备治疗神经系统疾病的药物中的应用。
12、进一步的，所述治疗神经系统疾病的药物为修复神经氧化应激损伤的药物。
13、进一步的，所述治疗神经系统疾病的药物为抗神经炎症的药物。
14、进一步的，所述治疗神经系统疾病的药物为治疗阿尔兹海默症的药物。
15、本发明的第五方面，提供了上述的熊果醇多羟基衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用，所述肿瘤包括宫颈癌、白血病、神经母细胞瘤、前列腺癌、肝癌、乳腺癌和结肠癌中的一种。
16、进一步的，本发明提供了上述的熊果醇多羟基衍生物在制备用于杀伤白血病耐药细胞的药物中的应用。
17、本发明的第六方面，提供了一种药物组合物，其包含上述的熊果醇多羟基衍生物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的辅料。
18、进一步的，所述药学上可接受的辅料为稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体和润滑剂中的一种或几种。
19、与现有技术相比，本发明利用微生物转化技术，对熊果醇成功地进行了结构修饰，获得了一类新型多羟基取代熊果醇衍生物，通过体外神经细胞氧化应激损伤保护试验和神经小胶质细胞炎症试验证实，这些化合物具有较好的神经细胞损伤修复及抗神经炎症活性。体内ad小鼠模型实验证实，化合物可显著提高小鼠的学习记忆能力，可以作为治疗神经系统疾病药物的活性成分。通过体外抗肿瘤细胞试验证实，化合物式ⅰ-式ⅲ具有显著的抗肿瘤活性，可以作为抗肿瘤药物的活性成分，具有广泛的用途。
1.一种如下中的任一种结构式所示的熊果醇多羟基衍生物：
2.一种权利要求1所述的熊果醇多羟基衍生物的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
3.一种熊果醇或其药学上可接受的盐在制备治疗神经系统疾病的药物中的应用，所述熊果醇的结构式如下：
4.权利要求1所述的熊果醇多羟基衍生物或其药学上可接受的盐在制备治疗神经系统疾病的药物中的应用。
5.根据权利要求3或4所述的应用，其特征在于，所述治疗神经系统疾病的药物为修复神经氧化应激损伤的药物。
6.根据权利要求3或4所述的应用，其特征在于，所述治疗神经系统疾病的药物为抗神经炎症的药物。
7.根据权利要求3或4所述的应用，其特征在于，所述治疗神经系统疾病的药物为治疗阿尔兹海默症的药物。
8.权利要求1所述的熊果醇多羟基衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用，所述肿瘤包括宫颈癌、白血病、神经母细胞瘤、前列腺癌、肝癌、乳腺癌和结肠癌中的一种。
9.权利要求1所述的熊果醇多羟基衍生物在制备用于杀伤白血病耐药细胞的药物中的应用。
10.一种药物组合物，其包含权利要求1所述的熊果醇多羟基衍生物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的辅料。
