本发明涉及纳米药物，具体涉及一种防滥用的枸橼酸芬太尼纳米制剂及其制备方法。
背景技术：
1、芬太尼(fentanyl)是一种高效阿片类镇痛药，用于止痛、全身麻醉的辅助和维持，以及重症监护机械通气患者的呼吸抑制。然而，芬太尼类药物的滥用问题日益严重，已成为全球性公共卫生挑战。为了减少滥用风险，开发具有防滥用特性的芬太尼制剂显得尤为重要。
2、目前的防滥用技术包括物理/化学屏障、激动剂/拮抗剂组合、厌恶剂及其他新技术。近年来，防滥用技术的研究重点主要集中在物理/化学屏障上。现有技术采用了将芬太尼类似物和聚乳酸/聚乳酸羟基乙酸共聚物共价连接，合成尺寸可控的芬太尼类前药，进行体内缓释，而达到防滥用目的。但是，芬太尼类似物和聚乳酸/聚乳酸羟基乙酸共聚物形成化学连接的方法，制备过程复杂，溶液残留较多，收率较低且可能对环境造成污染。此外，芬太尼类前药的结构和芬太尼药物本身结构并不一样，芬太尼类前药与生物体之间的相互作用非常复杂，目前并不清楚具体缓释过程和原理，导致芬太尼类前药的芬太尼释放速度不稳定，不能及时对患者进行止痛和麻醉。因此，采用纳米技术开发载药量高的防芬太尼滥用的缓释制剂仍是当前研究的重点之一。
技术实现思路
1、针对现有技术的上述不足，本发明提供了一种防滥用的枸橼酸芬太尼纳米制剂及其制备方法。
2、为达到上述发明目的，本发明所采用的技术方案为：
3、提供一种防滥用的枸橼酸芬太尼纳米制剂，其包括载体以及通过物理吸附装载于载体内部的枸橼酸芬太尼；载体为转铁蛋白tf修饰的聚乳酸-羟基乙酸共聚物plga。
4、一种上述的防滥用的枸橼酸芬太尼纳米制剂的制备方法，包括如下步骤：
5、s1：称取聚乳酸-羟基乙酸共聚物plga、n-羟基丁二酰亚胺和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺，溶解于二氯甲烷中，在室温下搅拌24h后，离心弃去上清，得到乳白色胶状固体；
6、s2：使用乙醚与甲醇的混合液对乳白色胶状固体进行洗涤，真空干燥得到plga-nhs；
7、s3：将plga-nhs溶于二甲基亚砜中，持续搅拌并依次加入牛血清转铁蛋白和n，n-二异丙基乙胺，反应完全后保留下层溶液，将下层溶液进行透析，得到载体plga-tf；
8、s4：配制10mg/ml的枸橼酸芬太尼溶液；将载体plga-tf溶于二甲基亚砜，在室温下逐滴加入枸橼酸芬太尼溶液；
9、s5：向s4的混合液体中加入1.26％的聚乙烯醇溶液，搅拌6h后，进行透析12h，得到的固体即为防滥用的枸橼酸芬太尼纳米制剂。
10、进一步的，步骤s1中，聚乳酸-羟基乙酸共聚物plga、n-羟基丁二酰亚胺和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺的质量比为80-85∶4-5∶5-10。
11、进一步的，聚乳酸-羟基乙酸共聚物plga、n-羟基丁二酰亚胺和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺的质量比为83∶4.8∶8。
12、进一步的，步骤s2具体为：使用体积比为1∶1的乙醚-甲醇混合液，对乳白色胶状固体洗涤三次，在45℃下真空干燥得到plga-nhs。
13、进一步的，步骤s3具体为：取5mgplga-nhs溶于2ml二甲基亚砜中，在室温下持续搅拌，依次加入2mg的牛血清转铁蛋白和5ml的n，n-二异丙基乙胺；在50℃下搅拌24h，反应完全后取下层溶液进行透析，透析的截留分子量为3500da，透析12h，得到载体plga-tf。
14、进一步的，步骤s4中枸橼酸芬太尼与载体plga-tf的质量比为1∶1；载体plga-tf与二甲基亚砜的体积比为1∶3。
15、进一步的，步骤s4中1.26％的聚乙烯醇溶液与载体plga-tf的体积比为1∶10。
16、本发明的有益效果为：
17、本发明通过将转铁蛋白修饰的聚乳酸-羟基乙酸共聚物plga作为载体，将枸橼酸芬太尼吸附包裹，载体具有高分子聚合物特性，在水和乙醇环境下呈粘稠状，能够实现枸橼酸芬太尼的缓慢释放，同时也能防止在体外使用常用溶剂的提取，从而避免枸橼酸芬太尼的滥用。
18、转铁蛋白修饰的聚乳酸-羟基乙酸共聚物plga具备良好的稳定性，在体外放置14天都不会聚集，且具有生物相容性好、载药量高和安全性好的优点。
19、本发明通过选用fda批准的plga作为药物载体，通过物理吸附的方式来对药物进行装载，制备简单，装载量高，体内生物安全性好，另外转铁蛋白的修饰使得其脑部靶向性能，用药量少。
1.一种防滥用的枸橼酸芬太尼纳米制剂，其特征在于，包括载体以及通过物理吸附装载于所述载体内部的枸橼酸芬太尼；所述载体为转铁蛋白tf修饰的聚乳酸-羟基乙酸共聚物plga。
2.一种权利要求1所述的防滥用的枸橼酸芬太尼纳米制剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤s1中，聚乳酸-羟基乙酸共聚物plga、n-羟基丁二酰亚胺和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺的质量比为80-85∶4-5∶5-10。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，聚乳酸-羟基乙酸共聚物plga、n-羟基丁二酰亚胺和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺的质量比为83∶4.8∶8。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤s2具体为：使用体积比为1∶1的乙醚-甲醇混合液，对乳白色胶状固体洗涤三次，在45℃下真空干燥得到plga-nhs。
6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤s3具体为：取5mg plga-nhs溶于2ml二甲基亚砜中，在室温下持续搅拌，依次加入2mg的牛血清转铁蛋白和5ml的n，n-二异丙基乙胺；在50℃下搅拌24h，反应完全后取下层溶液进行透析，透析袋的截留分子量为3500da，透析12h，得到载体plga-tf。
7.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤s4中枸橼酸芬太尼与载体plga-tf的质量比为1∶1；所述载体plga-tf与二甲基亚砜的体积比为1∶3。
8.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤s4中1.26％的聚乙烯醇溶液与载体plga-tf的体积比为1∶10。
9.权利要求1所述的枸橼酸芬太尼纳米制剂在制备防止枸橼酸芬太尼滥用的镇痛药或麻醉药剂中的应用。
