本发明的领域是生物医学，具体是肽类药物(peptide drugs)。
背景技术：
1、对背景技术的介绍包括可有助于理解本发明的信息。不承认此处提供的任何信息是本申请要求保护的发明的现有技术或与其相关，也不承认任何具体或隐含引用的公开文件是现有技术。
2、在某些情况下，身体的保护性炎症反应会导致受伤，甚至死亡。例如，败血症(sepsis)或败血性休克(septic shock)就是炎症免疫反应的结果。败血性休克的治疗主要是通过施用抗生素并提供支持性治疗，并施用血管加压药物(vasopressive drug)来稳定血压。然而，发病率仍然很高。因这样的炎症反应导致的死亡率范围从败血症的约30％到败血性休克的约80％。因此，找到可有效治疗败血症和败血性休克的各个方面的治疗性化合物具有重要意义。
3、防御素是一个构成身体对感染的非特异性防御的一部分的小分子抗菌蛋白家族。存在三种不同且结构不同的防御素类蛋白：α-防御素、β-防御素和θ-防御素。α-防御素和β-防御素是线性的、含3个二硫键的肽，分子量分别为约2.6kda或4.5kda。与之不同，θ-防御素是由18个氨基酸组成的环状肽(即，骨架由连续的肽键形成、既没有游离氨基末端也没有游离羧基末端的环状肽)。
4、θ-防御素在恒河猴(rhesus monkey)、狒狒和其他旧大陆猴的组织中表达。它们不存在于人类和其他原始人类中。天然存在的θ-防御素由通过3个二硫键稳定的18个骨架环化(即，通过α-胺基团而不是侧链部分)的氨基酸组成。这3个二硫键在所有已知的θ-防御素中都是保持不变的。θ-防御素最初基于肽的抗微生物特性而被发现，并被归类为防御素。最近发现，θ-防御素具有强效的免疫调节作用。
5、公开号为wo 2007/044998(leherer等人)的国际专利申请描述了retrocyclin肽和包括不同程度对映体含量的此类肽类似物的结构和生物活性之间的关系，以试图推导出结构/活性关系。然而，这些类似物保留了天然retrocyclin的长度和结构。此外，该参考文献仅对抗菌活性有指导意义。
6、人们已经研究了各种防御素的肽类似物。例如，欧洲专利申请ep2990415(colavita等人)描述了β-防御素的环状类似物，其显示出相对于母体蛋白抗生素的效力提高。然而，经证实，这种β-防御素可刺激前炎症细胞因子(pro-inflammatory cytokine)的释放，这会引起安全问题，从而限制了它们的实用性。
7、公开号为us2003/0022829(maury等人)的美国专利申请描述了嵌合θ-防御素(chimericθ-defensin)的合成和生物活性，并推测了进行保守性氨基酸置换的可能性，然而这些似乎保留了天然θ-防御素的长度和结构。第10,512,669号(selsted等人)美国专利描述了几种衍生自rtd-1的十四肽θ-防御素类似物、及其生物学特性。
8、因此，仍然需要用于管理和/或治疗败血症/败血性休克及由失调的炎症反应引起的生理相关病症的安全且有效的化合物。
技术实现思路
1、本发明的主题提供θ-防御素的合成类似物，其在低于所述类似物具有直接杀菌和/或抑菌作用的浓度的浓度下相对于天然θ-防御素在治疗败血症和/或败血性休克方面具有提高的活性。
2、本发明构思的一个实施方案是由14个氨基酸组成并具有如图2a所示结构的环状肽，其包括两对半胱氨酸之间的两个二硫键。在这样的肽中，aa3和aa12是通过二硫键连接的半胱氨酸，aa5和aa10是通过二硫键连接的半胱氨酸，aa4是第一疏水性氨基酸，aa11是第二疏水性酸，aa6是精氨酸(arginine)，aa7是精氨酸，aa8是精氨酸。该环状肽共有四个精氨酸残基，这四个精氨酸残基在生理ph值下提供约28％的正电荷含量。第一疏水性氨基酸和第二疏水性氨基酸可以是亮氨酸(leucine)或异亮氨酸(isoleucine)。aa1可以是甘氨酸(glycine)。aa2可以是第三疏水性氨基酸，例如，缬氨酸(valine)或苯丙氨酸(phenylalanine)。aa9可以是第四疏水性氨基酸，例如，缬氨酸或苯丙氨酸。aa13可以是甘氨酸。aa14可以是精氨酸。在一些实施方案中，aa4不能是丙氨酸(alanine)或丝氨酸(serine)。在一些实施方案中，aa11不能是丙氨酸或丝氨酸。在一些实施方案中，该环状肽是mtd12813(seq id no：2)。
3、这样的环状肽可以是θ-防御素的类似物，当在小鼠败血症模型中全身应用时，其提供相对于θ-防御素本身提高的存活率。在一些实施方案中，该环状肽在应用于小鼠败血症模型时提供双相反应(双相反应)。这种双相反应包括募集具有抗微生物活性的宿主效应细胞的第一阶段和减轻宿主炎症性反应的第二阶段。在一些实施方案中，环状肽具有tace抑制活性，和/或抑制tnf的表达、加工和释放中的至少一种。
4、这样的环状肽在暴露于极端的环境温度、低ph、冷冻和/或解冻以及溶解在生物基质(例如，血液、血浆或血清)中之后保持活性。在一些实施方案中，这样的环状肽在有效治疗或预防败血症和/或败血性休克的剂量下无免疫原性。此类环状肽可激活宿主免疫系统以增强宿主对病原体的清除，并且还可具有调节炎症的活性以在有效治疗或预防败血性休克的剂量下增强疾病的消退并提高存活率。
5、本发明构思的另一个实施方案是一种通过将如上所述的环状肽施用给有患败血性休克风险的动物来治疗或预防败血性休克的方法。
6、本发明构思的另一个实施方案是如上所述的环状肽在治疗或预防败血症和/或败血性休克中的用途，或这种环状肽在制备可有效治疗或预防败血性休克的药物中的用途。
7、根据下文中对优选实施例的详细描述以及附图，本发明主题的各种目的、特征、方面和优点将变得更加明显，其中，在这些附图中，相同的数字表示相同的部件。
1.一种环状肽，其由14个氨基酸组成并具有如下结构：
2.权利要求1所述的环状肽在制备治疗或预防败血症和/或败血性休克的药物中的用途。
3.环状肽在制备治疗或预防败血症和/或败血性休克的药物中的用途，其中所述环状肽由14个氨基酸组成并具有如下结构：
4.环状肽在制备抑制tnf-α释放的药物中的用途，其中所述环状肽由14个氨基酸组成并具有如下结构：
5.根据权利要求4所述的用途，其中所述环状肽的序列如seq id no:2所示。
6.根据权利要求4所述的用途，其中所述环状肽的序列如seq id no:3所示。
7.根据权利要求4所述的用途，其中所述环状肽的序列如seq id no:7所示。
8.环状肽在制备抑制tace的药物中的用途，其中所述环状肽由14个氨基酸组成并具有如下结构：
9.根据权利要求8所述的用途，其中所述环状肽的序列如seq id no:2所示。
10.根据权利要求8所述的用途，其中所述环状肽的序列如seq id no:3所示。
11.根据权利要求8所述的用途，其中所述环状肽的序列如seq id no:7所示。
