本发明属于甾体激素药物制备，具体涉及一种甾体激素中间体的制备方法。
背景技术：
1、甾体激素中间体的结构式如下：
2、
3、r2=α-ch3，命名为8dm；r2=β-ch3，命名为db11。
4、db11是合成倍他米松的关键中间体，化学名称：9β,11β-环氧-16β-甲基孕甾-1,4-二烯-17α,21-二醇-3,20-二酮，倍他米松是一种甾体化合物，主要用作肾上腺皮质激素药。
5、8dm是合成地塞米松的关键中间体，化学名称：9β,11β-环氧-16α-甲基孕甾-1,4-二烯-17α,21-二醇-3,20-二酮；地塞米松与倍他米松一样，具有抗炎、抗内毒素、抑制免疫、抗休克及增强应激反应等药理作用。
6、专利申请cn112028965a公开了一种倍他米松环氧物的制备方法，反应路线为：
7、
8、该路线采取了“一锅法”，虽然简化了操作工序，但原辅料中使用了大量的含氨氮溶剂dmf，溶剂进入水相无法回收再利用，且精制出料时采取dmf体系中滴水，dmf溶解能力较强，虽起到了精制效果，但物料损失较大，整体收率不高，且精制母液水和dmf、以及物料混合，不能有效的分离回收物料和回收有机溶剂，造成极大的浪费和环保压力。
9、专利申请cn104945464a公开了一种倍他米松环氧水解物的合成方法，合成路线为：
10、
11、该路线主要针对原工艺收率偏低进行改进，但仔细研究该工艺的原辅料、溶剂、水析配比后，发现该工艺的水析倍数非常大（底物与水析比例约1:42），且水析后的废水含二氧六环、与水混溶的难以回收的溶剂，造成极大浪费。另外，该路线的理论质量收率为93%，经改进，该路线将收率由65%提升至70-75%，但仍然偏低。
12、专利申请cn103588853 a公开了一种制备9,11β-环氧甾族化合物的方法，反应路线为：
13、
14、其收率和纯度还有待进一步提高。
技术实现思路
1、本发明要解决的技术问题是提供一种甾体激素中间体的制备方法，进一步提高收率和纯度。
2、本发明实施例提供一种甾体激素中间体的制备方法，在溶剂中，化合物ⅰ在催化剂作用下，和卤化剂及小分子酸反应（亲电加成反应），处理，得到甾体激素中间体；反应路线如下：
3、；
4、所述催化剂包括酸和小分子酸盐，所述酸为强酸或者中强酸，所述小分子酸为甲酸或乙酸；所述小分子酸盐为甲酸盐或乙酸盐；
5、所述r1为cho-或ch3co-，r2为氢或c1-6的烷基，r3为氢或c1-6的烷基，x为卤素。
6、优选的，r2为β-ch3或α-ch3，r3为甲基，x为br。
7、优选的，所述酸为高氯酸、氟硼酸、磷酸或硫酸（优选为高氯酸）。
8、优选的，所述甲酸盐为甲酸锂、甲酸钠、甲酸铵、甲酸钾中的一种或多种（优选为甲酸锂），所述乙酸盐为乙酸锂、乙酸钠、乙酸铵、乙酸钾中的一种或多种（优选为乙酸锂）。
9、优选的，所述溶剂包括二氯甲烷、甲酸、乙酸、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃中的一种或多种，优选四氢呋喃。
10、优选的，所述卤化剂为二溴海因或n-溴代丁二酰亚胺（优选为二溴海因）。
11、优选的，所述化合物ⅰ和溶剂的重量体积比为1g:3～10ml，所述化合物ⅰ和卤化剂中卤素原子的摩尔比为1:1.2～2，所述酸和小分子酸盐的重量比为1.2～2.55：1，所述化合物ⅰ和酸的摩尔比为1：1.3～4.5。
12、优选的，所述化合物ⅰ和溶剂的重量体积比为1g:3-5ml，所述化合物ⅰ和卤化剂中卤素原子的摩尔比为1:1.2～1.75，所述酸和小分子酸盐的重量比为1.2～1.65:1，所述化合物ⅰ和酸的摩尔比为1：1.55～3.25。
13、优选的，所述反应的温度为-10-30℃，反应时，将卤化剂滴加在含有化合物ⅰ的溶剂中。
14、优选的，所述溶剂还包括有二氯甲烷。
15、优选的，所述溶剂为无水甲酸，所述催化剂为高氯酸和甲酸锂，所述卤化剂为二溴海因。
16、优选的，化合物ⅱ和碱发生合环反应，得到化合物ⅲ，化合物ⅲ的结构式如下：
17、，
18、所述碱为碳酸盐、氢氧化钠或氢氧化钾，所述合环反应的溶剂为三氯甲烷、二氯甲烷、甲醇或乙醇。
19、优选的，化合物ⅱ和碱的摩尔比为1: 1.0~5.0，反应温度为-10~55℃，化合物ⅱ和溶剂质量比为1: 5.0~25。
20、优选的，所述化合物ⅲ和碱发生水解反应，得到化合物ⅳ，化合物ⅳ的结构式如下：
21、，
22、所述碱为碳酸盐、氢氧化钠或氢氧化钾，所述水解反应的溶剂为三氯甲烷、二氯甲烷、甲醇或乙醇。
23、优选的，化合物ⅲ和碱的摩尔比为1: 1.0~5.0，反应温度为-10~70℃，化合物ⅲ和溶剂质量比为1: 1.0~30。
24、本发明的有益效果是，发明人发现，化合物ⅱ的制备方法中，当反应体系中卤化剂比如二溴海因或n-溴代丁二酰亚胺（nbs）中的溴离子达到一定浓度时，溴离子与水形成竞争反应，溴离子浓度过大时，即产生副产物双溴物，即9-11上的取代基都是溴离子。
25、本发明在现有技术的基础上，通过改变反应溶剂，添加催化剂，加料方式以及后处理，很好的控制了副产物（比如双溴物），提升了总收率。达到了收率高，溶剂可回收套用，减少了废水排放等效果。降低了生产成本，提升了企业的综合效益。
26、溴羟反应在底物转化率较高的前提下，为何收率还是偏低，原因有二：其一，将反应体系水析后过滤，因为还有溶剂在水相中，溶剂对产物有一定的溶解度，仍然有跑料，造成收率偏低，单靠提高水析倍数显示是不合理的。其二，副产物、杂质没得到有效控制，精制到母液中，造成整体收料偏低。
27、本发明将卤化剂，比如溴试剂用有机溶剂配置成溶液后，缓慢滴加到反应体系中，这样极大的降低了反应体系中溴离子的释放速度，双溴物杂质得到了很好的控制；
28、现有常规方法基本是以大量水析为主，这主要原于溴羟物（化合物ⅱ，r1= h），该化合物稳定性较差，无法在加热条件下浓缩脱除溶媒，只能选择水析，本发明选择不同的试剂（无水甲酸、无水甲酸钠、乙酸等）制备出化合物ⅱ（r1= cho-，ch3co-），终止反应后，浓缩脱除溶媒，加少量水过滤即可，具有副产物小、收率高、废水少等优势。
29、本发明加入无水甲酸，参与反应，得到的化合物ⅱ中r1为cho-，该化合物稳定性大大提高。
30、本发明加入小分子酸，比如甲酸或乙酸，以甲酸或乙酸作为溶剂，或者配合溶剂四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃，一方面溶剂的沸点低，比较容易去除，废水量少；另一方面，产物的收率和纯度更高。相对于采用二甲基甲酰胺等溶剂和酯化试剂，显著的降低了废水量，提高了收率和纯度，降低了杂质含量。
31、本发明还加入小分子酸盐，小分子酸盐与甲酸或乙酸形成协同作用，使得反应更容易进行，原料反应更加彻底，可以提高收率和纯度。
32、本发明以9,11消除物为原料，原料易得。通过加料方式等，有效控制副产物（双溴物），通过改变辅料和溶剂，加强底物热稳定性，浓缩脱除溶媒，减少水析量，后处理操作简便，溶剂可回收套用，提升了总收率至86%。解决了现有技术中副产物大、收率低、水析量大、产生含氮废水较多等问题。
1.一种甾体激素中间体的制备方法，其特征是，在溶剂中，化合物ⅰ在催化剂作用下，和卤化剂及小分子酸反应，处理，得到甾体激素中间体；反应路线如下：
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征是，r2为β-ch3或α-ch3，r3为甲基，x为br。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征是，所述酸为高氯酸、氟硼酸、磷酸或硫酸。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征是，所述甲酸盐为甲酸锂、甲酸钠、甲酸铵、甲酸钾中的一种或多种，所述乙酸盐为乙酸锂、乙酸钠、乙酸铵、乙酸钾中的一种或多种。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征是，所述溶剂包括二氯甲烷、甲酸、乙酸、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃中的一种或多种。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征是，所述卤化剂为二溴海因或n-溴代丁二酰亚胺。
7.如权利要求1所述的制备方法，其特征是，所述化合物ⅰ和溶剂的重量体积比为1g:3～10ml，所述化合物ⅰ和卤化剂中卤素原子的摩尔比为1:1.2～2，所述酸和小分子酸盐的重量比为1.2～2.55：1，所述化合物ⅰ和酸的摩尔比为1：1.3～4.5。
8.如权利要求7所述的制备方法，其特征是，所述化合物ⅰ和溶剂的重量体积比为1g:3-5ml，所述化合物ⅰ和卤化剂中卤素原子的摩尔比为1:1.2～1.75，所述酸和小分子酸盐的重量比为1.2～1.65:1，所述化合物ⅰ和酸的摩尔比为1：1.55～3.25。
9.如权利要求1-8任一项所述的制备方法，其特征是，化合物ⅱ和碱发生合环反应，得到化合物ⅲ，化合物ⅲ的结构式如下：
10.如权利要求9所述的制备方法，其特征是，所述化合物ⅲ和碱发生水解反应，得到化合物ⅳ，化合物ⅳ的结构式如下：
