本发明属于药物制剂，具体涉及的是一种能够耐受终端灭菌、质量更优、给药安全性更好、不含抑菌剂的维生素b6注射液及其制备方法。
背景技术：
1、维生素b6是一种水溶性维生素，目前上市的制剂剂型有片剂、注射液等剂型。其化学结构式如下：
2、。
3、维生素b6注射液(pyridoxine hydrochloride injection；vitaminb6injection；ピリドキシン塩酸塩注射液)，最早由日本扶桑薬品工業株式会社于1957年06月28日上市。在美国，最早由fresenius kabi usa llc于1972年08月14日上市，该司上市的维生素b6注射液在美国和中国具有参比制剂地位，其规格为1ml；100mg，给药方式为静脉注射和肌肉注射。
4、维生素b6注射液(规格1ml：100mg)在中性、碱性或弱酸性溶液中对温度、氧气、ph值等极为敏感，容易产生杂质；这导致在采用无菌保障水平更高的终端灭菌工艺制备维生素b6注射液时，容易出现杂质超标的问题；同时，维生素b6在水溶液中容易受金属离子影响，使溶液产生发黄现象。
5、目前已上市制剂通过降低制剂浓度(如将1ml：100mg的浓度，降低到1ml：50mg或25mg的浓度)来降低杂质水平，但这种方法直接导致制剂规格与参比制剂不一致，容易发生给药剂量的混淆等，且无法通过一致性评价；另外，即使降低制剂浓度，目前上市制剂中的杂质水平也接近限度甚至超过限度，对于国民用药存在一定安全隐患。
6、专利cn111544377b一种塑料安瓿灌装的维生素b6注射液及其制备方法中提到一种可以降低制剂杂质水平的制备方法，但是本发明人在研究过程中发现该方法存在重现性差等问题。
7、国家药品监督管理局2023年03月在《化学仿制药参比制剂目录(第六十五批)》中公布的我国维生素b6注射液的参比制剂(序号65-66))为美国fresenius kabi usa llc产品。但该参比制剂采用非终端灭菌，且处方中含有抑菌剂三氯叔丁醇，不仅无菌保障水平偏低，而且本品的给药方式为静脉注射和肌肉注射，加入抑菌剂会造成临床用药的安全性隐患；在2018年发布的《药物注射剂研发技术指导意见》中明确指出，“除另有规定外静脉注射、鞘内注射、硬膜外注射等注射剂，不得添加抑菌剂。”在中国药典附录制剂通则注射剂项下中也明确规定“静脉给药与脑池内、硬膜外、椎管内用的注射液均不得加抑菌剂。”
技术实现思路
1、鉴于此，本发明提供一种能够耐受终端灭菌、质量更优、给药安全性更好、不含抑菌剂的维生素b6注射液及其制备方法。
2、当前维生素b6注射液的实际生产中存在着较大的质量隐患，导致临床使用产品的安全性隐患非常突出。一些企业为了使上市产品检测结果符合法定标准的规定，而采用无菌保障水平较低的灭菌工艺，殊不知对注射剂来讲微生物风险的风险级别最高，这实际上给用药患者带来了更大的风险。另一些企业则采用降低产品ph值来增加其耐高温的稳定性，降低了微生物风险和杂质水平，但ph值降低到这些企业产品的范围则会造成注射部位肌肉损伤甚至坏死的危害，对用药患者带来的这种风险是不可接受的。因此，目前市场上的维生素b6注射液要么不能具备更高的无菌保障水平或含抑菌剂、要么注射刺激性很强、要么杂质含量较高的不足和安全性隐患，这些问题至今尚未满意解决。
3、本发明人经过深入研究，出乎意料地发现，严格控制维生素b6注射液ph值在一个特定范围内，维生素b6不仅耐热稳定性明显提高，可以耐受终端灭菌，杂质可以控制在指导原则规定的范围内，而且肌肉注射的刺激性也能符合要求。
4、一般来讲，化合物在不同的酸碱环境、不同的温度环境等因素下的降解途径、降解产物(杂质及其含量)是不同的。本发明人首次研究并确定了维生素b6按照本发明的处方工艺生产维生素b6注射液产生的二聚体1、二聚体2结构式，经构效关系分析、结构安全性评估确认为普通杂质，并通过研究两种杂质变化的内在规律，发明出一种能够制备高稳定性维生素b6注射液的制备方法、并保证其货架期内不超过指导原则规定的限度。
5、
6、尤其重要的是，维生素b6注射液给药方式为静脉注射和肌肉注射，本发明人在研究过程中发现较低的ph值容易引起肌肉给药的刺激性甚至肌肉损伤，并意外地发现本品热稳定性和刺激性存在临界ph值。在特定ph值范围内既可以耐受终端灭菌，杂质控制在更低范围内，又能保证较低的肌肉刺激性，而且处方中免除抑菌剂的使用。
7、按本发明维生素b6注射液组成及其制备方法，采用了终端灭菌工艺，处方中可以免除参比制剂中所用的抑菌剂三氯叔丁醇。本发明的相关实施例研究表明，参比制剂中处方量的三氯叔丁醇在处方中仅起抑菌剂的作用，并无任何止痛减少肌肉刺激疼痛的作用。因此，本发明的另一优势是产品不含抑菌剂三氯叔丁醇，更加符合中国药典附录注射剂制剂通则的要求，临床用药更具安全性。
8、综之，本发明人通过系统研究，综合考虑制剂无菌保障水平、杂质控制水平、溶液颜色变化控制和给药安全性等因素，发明出一种维生素b6注射液处方组成和生产工艺，成功解决了注射液灭菌工艺选择、制剂杂质控制、给药刺激性等问题，获得了一种能够耐受终端灭菌、质量更优、临床用药更安全的不含抑菌剂的维生素b6注射液及其制备方法。
9、本发明提供了一种可以耐受终端灭菌、不含抑菌剂的维生素b6注射液，所述维生素b6注射液含有维生素b6按质量体积百分比计为1.25％～11％g/ml，二聚体1和二聚体2的含量均不超过维生素b6量的0.15％、有效期内均不超过维生素b6含量的0.2％。所述注射液的ph值在2.55～3.00之间，优选ph值2.58～2.85；
10、在一些实施方案中，本发明提供的维生素b6注射液，还包括ph调节剂，所述的ph值调节剂为氢氧化钠、磷酸氢二钠、碳酸氢钠中的一种或组合；任选地，在所述注射液中ph调节剂的质量体积百分数为0.5％～5％g/ml。
11、另一方面，本发明提供了上述维生素b6注射液的制备方法，所述制备方法包括：在配制前采用金属离子螯合剂溶液对不锈钢管路进行清洗，采用终端灭菌工艺灭菌，灭菌温度：110～122℃，灭菌时间8～48分钟，f0值8～25。
12、在一些实施方案中，所述维生素b6注射液的制备方法包括如下操作步骤：
13、(1)采用一定浓度的金属离子螯合剂溶液对配液系统管路进行钝化清洗，去除表面的金属离子；
14、(2)向所述配液系统中加入部分注射用水，并控制至溶氧在3.0mg/l以下，加入原料进行溶解；
15、(3)溶解完成后，加入一定浓度的ph调节剂调节ph值至2.58～2.85，定容；
16、(4)对上述溶液进行除菌处理，控制顶空残氧在3.0％以下、进行灌装熔封，终端灭菌，得到成品。
17、在一些实施方案中，本发明提供的维生素b6注射液的制备方法，其中，所述金属离子螯合剂的浓度为质量体积百分比为0.05％～5％g/ml；和/或所述钝化清洗的时间为0.5～2小时；和/或所述清洗的温度为20～50℃。
18、在一些实施方案中，本发明提供的维生素b6注射液的制备方法，其中，采用终端灭菌工艺中的过度杀灭法(121℃灭菌12min)。
19、另一方面，本发明提供了一种维生素b6注射液，采用上述的制备方法制得。
20、采用本发明技术方案的有益效果是：
21、(1)能够使维生素b6注射液耐受终端灭菌工艺，极大程度的保证了无菌保障水平。
22、(2)采用本工艺制备的样品二聚体水平稳定可控、稳定性研究期间制剂颜色变化小，是一种质量更优的维生素b6注射液的制备工艺。
23、(3)采用本工艺制备的vb6注射液在肌肉给药时，具有较低的刺激性、更高的给药安全性。
1.一种维生素b6注射液组合物，其特征在于：(1)按质量体积百分比计含维生素b6为1.25％～11％(g/ml)，二聚体1和二聚体2均不超过维生素b6含量的0.15％、有效期内均不超过维生素b6含量的0.2％；(2)不含任何抑菌剂；(3)注射液的ph值在2.55～3.00之间，优选ph值2.58～2.85：(4)注射液热稳定性好，可以耐受终端灭菌工艺。所述二聚体1和二聚体2结构式如下所示：
2.根据权利要求1所述的注射液，其特征在于，还包括ph调节剂，ph值调节剂为氢氧化钠、磷酸氢二钠或碳酸氢钠中的一种或几种组合。
3.根据权利要求1～2任一项所述的注射液，其特征在于，其二聚体hplc测定方法的色谱柱以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂、流动相含离子对试剂戊烷磺酸钠、水及甲醇，梯度洗脱，紫外检测器291nm检测；二聚体1和二聚体2的含量既可以是质量相当于维生素b6的百分比，也可以是按本方法主成分自身对照法或峰面积归一法的测定值。
4.一种权利要求1～3任一项所述维生素b6注射液的制备方法，其特征在于，采用终端灭菌工艺灭菌，灭菌温度为110～122℃，灭菌时间为8～48分钟，f0值为8～25。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述金属离子螯合剂为依地酸二钠或依地酸钙钠或其组合，溶液浓度的质量体积百分比为0.05％～5％，清洗时间为0.5～2小时，清洗温度为20～50℃。
7.根据权利要求4或5所述的制备方法，其特征在于，采用灭菌方式为热压灭菌，当灭菌温度为115±3℃时，灭菌时间为30～48分钟；或灭菌温度为121±3℃时，灭菌时间为8～13分钟；或灭菌温度为121±3℃时，灭菌时间为14～16分钟。
8.根据权利要求5所述的注射液的制备方法，其特征在于，配液过程中溶氧值需控制在3.0mg/l以下；或/和在灌装过程中需充氮，内包装容器空间残氧值需控制在3.0％以下。
