本发明涉及小分子结构生成，具体涉及一种基于构象及力场的小分子过渡态初始结构生成方法及装置。
背景技术：
1、在进行分子过渡态搜索时，首先需要确定结构的初始构象。目前最常用的方法是手动摆放分子的位置，但在高通量计算的场景中，手动操作显然不具备可行性。
2、目前的构象生成算法一般针对单分子的构象生成，当进行多分子构象生成时，存在原子重叠，键重叠，或者反应位点相距过远或分子取向错误的问题。这一问题已成为小分子过渡态搜索中的瓶颈。尽管现有的过渡态搜索算法相对成熟，但在高通量计算中，如何合理地拼接小分子的初始构象仍然是一个挑战。
3、为此，如何设计一种小分子过渡态初始结构生成方法，能够有效避免原子重叠问题，并确保所选择的拼接位点保持在最短距离，成为亟需解决的问题。
技术实现思路
1、为此，本发明提供基于构象及力场的小分子过渡态初始结构生成方法及装置，能够在拼接过程中能够有效避免原子重叠问题，并确保所选择的拼接位点保持在最短距离。此外，该方法还能保证分子在拼接过程中的几何结构不发生改变，从而提高了过渡态搜索的准确性和效率。
2、为了实现上述目的，本发明提供如下技术方案：基于构象及力场的小分子过渡态初始结构生成方法，包括：
3、通过输入的smiles确定输入分子中原子的键连接关系；根据输入分子中原子的所述键连接关系，通过分子结构生成策略，生成输入分子的初始构象；通过基于能量的优化算法对输入分子的所述初始构象进行结构优化；
4、根据输入分子中原子的电荷信息或输入分子表面静电势的电荷信息，确定输入分子之间互相吸引的位置；根据输入分子之间互相吸引的位置，对输入分子进行旋转平移，确定输入分子的相对朝向，完成输入分子拼接结构的初始化；
5、通过设定计算策略，计算获得输入分子的转动惯量和总质量；
6、根据原子之间的相互作用势及拼接位点之间的相互作用势，计算获得若干输入分子的原子之间的相互作用力和若干输入分子的拼接位点之间的相互作用力；
7、将输入分子中每个原子受到的所述原子之间的相互作用力，分解为穿过输入分子质心的力和力矩；根据所述穿过输入分子质心的力和力矩，计算获得输入分子的平动位移和转动位移；根据输入分子的所述平动位移及所述转动位移更新输入分子中原子的坐标；
8、根据更新后的输入分子中原子的坐标，进行迭代计算更新，直至达到计算上限或若干输入分子的拼接位点之间的距离满足设定值，停止迭代计算更新，并输出若干输入分子拼接后的最终结构。
9、作为基于构象及力场的小分子过渡态初始结构生成方法的优选方案，在根据输入分子中原子的所述键连接关系，通过所述分子结构生成策略，生成输入分子的初始构象的过程中所述分子结构生成策略包括系统搜索、模型构建、随机搜索、距离几何、分子动力学、蒙特卡洛策略。
10、作为基于构象及力场的小分子过渡态初始结构生成方法的优选方案，在通过所述基于能量的优化算法对输入分子的所述初始构象进行结构优化的过程中，所述基于能量的优化算法包括分子能量计算策略和优化算法；
11、所述分子能量计算策略包括：分子力场策略和半经验策略；其中，所述半经验策略包括dftb、xtb、pm6、pm7；
12、所述优化算法包括：共轭梯度法、牛顿法和最速下降法。
13、作为基于构象及力场的小分子过渡态初始结构生成方法的优选方案，在通过所述设定计算策略，计算获得输入分子的所述转动惯量和所述总质量的过程中，计算所述转动惯量时，原子的质量设置为相对原子质量；所述转动惯量的计算公式为：
14、
15、式中，i为计算的转动惯量，i为原子的编号，mi为第i个原子的相对原子质量；ri为第i个原子距离旋转轴的距离；其中，旋转轴的定义为穿过分子质心的指向力矩方向的矢量。
16、作为基于构象及力场的小分子过渡态初始结构生成方法的优选方案，若干输入分子的原子之间所述相互作用力的计算公式为：
17、
18、式中，为第i个和第j个原子之间的相互作用势，rij为第i个和第j个原子之间的距离。
19、作为基于构象及力场的小分子过渡态初始结构生成方法的优选方案，在根据所述穿过输入分子质心的力和力矩，计算获得输入分子的所述平动位移和所述转动位移的过程中，所述平动位移的计算公式为：
20、
21、式中，f1为穿过分子质心的力；m为分子的质量；x为平动位移；
22、所述转动位移的计算公式为：
23、
24、式中，θ为转动位移；τ为力矩；i为转动惯量。
25、作为基于构象及力场的小分子过渡态初始结构生成方法的优选方案，在若干输入分子的拼接位点之间的距离满足设定值，停止迭代计算更新的过程中，拼接位点之间的距离的计算公式为：
26、
27、式中，d为拼接位点之间的距离；x1和x2表示拼接位点1和拼接位点2的几何坐标。
28、本发明还提供基于构象及力场的小分子过渡态初始结构生成装置，基于以上基于构象及力场的小分子过渡态初始结构生成方法，包括：
29、初始构象生成及优化模块，用于通过输入的smiles确定输入分子中原子的键连接关系；根据输入分子中原子的所述键连接关系，通过分子结构生成策略，生成输入分子的初始构象；通过基于能量的优化算法对输入分子的所述初始构象进行结构优化；
30、分子拼接结构初始化模块，用于根据输入分子中原子的电荷信息或输入分子表面静电势的电荷信息，确定输入分子之间互相吸引的位置；根据输入分子之间互相吸引的位置，对输入分子进行旋转平移，确定输入分子的相对朝向，完成输入分子拼接结构的初始化；
31、分子转动惯量及总质量计算模块，用于通过设定计算策略，计算获得输入分子的转动惯量和总质量；
32、相互作用力计算模块，用于根据原子之间的相互作用势及拼接位点之间的相互作用势，计算获得若干输入分子的原子之间的相互作用力和若干输入分子的拼接位点之间的相互作用力；
33、原子坐标更新模块，用于将输入分子中每个原子受到的所述原子之间的相互作用力，分解为穿过输入分子质心的力和力矩；根据所述穿过输入分子质心的力和力矩，计算获得输入分子的平动位移和转动位移；根据输入分子的所述平动位移及所述转动位移更新输入分子中原子的坐标；
34、最终结构输出模块，用于根据更新后的输入分子中原子的坐标，进行迭代计算更新，直至达到计算上限或若干输入分子的拼接位点之间的距离满足设定值，停止迭代计算更新，并输出若干输入分子拼接后的最终结构。
35、作为基于构象及力场的小分子过渡态初始结构生成装置的优选方案，所述初始构象生成及优化模块中，在根据输入分子中原子的所述键连接关系，通过所述分子结构生成策略，生成输入分子的初始构象的过程中所述分子结构生成策略包括系统搜索、模型构建、随机搜索、距离几何、分子动力学、蒙特卡洛策略。
36、作为基于构象及力场的小分子过渡态初始结构生成装置的优选方案，所述初始构象生成及优化模块中，在通过所述基于能量的优化算法对输入分子的所述初始构象进行结构优化的过程中，所述基于能量的优化算法包括分子能量计算策略和优化算法；
37、所述分子能量计算策略包括：分子力场策略和半经验策略；其中，所述半经验策略包括dftb、xtb、pm6、pm7；
38、所述优化算法包括：共轭梯度法、牛顿法和最速下降法。
39、作为基于构象及力场的小分子过渡态初始结构生成装置的优选方案，所述分子转动惯量及总质量计算模块中，在通过所述设定计算策略，计算获得输入分子的所述转动惯量和所述总质量的过程中，计算所述转动惯量时，原子的质量设置为相对原子质量；所述转动惯量的计算公式为：
40、
41、式中，i为计算的转动惯量，i为原子的编号，mi为第i个原子的相对原子质量；ri为第i个原子距离旋转轴的距离；其中，旋转轴的定义为穿过分子质心的指向力矩方向的矢量。
42、作为基于构象及力场的小分子过渡态初始结构生成装置的优选方案，所述相互作用力计算模块中，若干输入分子的原子之间所述相互作用力的计算公式为：
43、
44、式中，为第i个和第j个原子之间的相互作用势，rij为第i个和第j个原子之间的距离。
45、作为基于构象及力场的小分子过渡态初始结构生成装置的优选方案，所述原子坐标更新模块中，在根据所述穿过输入分子质心的力和力矩，计算获得输入分子的所述平动位移和所述转动位移的过程中，所述平动位移的计算公式为：
46、
47、式中，f1为穿过分子质心的力；m为分子的质量；x为平动位移；
48、所述转动位移的计算公式为：
49、
50、式中，θ为转动位移；τ为力矩；i为转动惯量。
51、作为基于构象及力场的小分子过渡态初始结构生成装置的优选方案，所述最终结构输出模块中，在若干输入分子的拼接位点之间的距离满足设定值，停止迭代计算更新的过程中，拼接位点之间的距离的计算公式为：
52、
53、式中，d为拼接位点之间的距离；x1和x2表示拼接位点1和拼接位点2的几何坐标。
54、本发明具有如下优点：通过输入的smiles确定输入分子中原子的键连接关系；根据输入分子中原子的所述键连接关系，通过分子结构生成策略，生成输入分子的初始构象；通过基于能量的优化算法对输入分子的所述初始构象进行结构优化；根据输入分子中原子的电荷信息或输入分子表面静电势的电荷信息，确定输入分子之间互相吸引的位置；根据输入分子之间互相吸引的位置，对输入分子进行旋转平移，确定输入分子的相对朝向，完成输入分子拼接结构的初始化；通过设定计算策略，计算获得输入分子的转动惯量和总质量；根据原子之间的相互作用势及拼接位点之间的相互作用势，计算获得若干输入分子的原子之间的相互作用力和若干输入分子的拼接位点之间的相互作用力；将输入分子中每个原子受到的所述原子之间的相互作用力，分解为穿过输入分子质心的力和力矩；根据所述穿过输入分子质心的力和力矩，计算获得输入分子的平动位移和转动位移；根据输入分子的所述平动位移及所述转动位移更新输入分子中原子的坐标；根据更新后的输入分子中原子的坐标，进行迭代计算更新，直至达到计算上限或若干输入分子的拼接位点之间的距离满足设定值，停止迭代计算更新，并输出若干输入分子拼接后的最终结构。本发明通过联合小分子构象生成技术和基于力场的小分子刚性对接技术生成合理的用于过渡态搜索的初始构象。本发明在拼接过程中能够有效避免原子重叠问题，并确保所选择的拼接位点保持在最短距离。此外，该方法还能保证分子在拼接过程中的几何结构不发生改变，从而提高了过渡态搜索的准确性和效率。
1.基于构象及力场的小分子过渡态初始结构生成方法，其特征在于，包括：
2.根据权利要求1所述的基于构象及力场的小分子过渡态初始结构生成方法，其特征在于，在根据输入分子中原子的所述键连接关系，通过所述分子结构生成策略，生成输入分子的初始构象的过程中所述分子结构生成策略包括系统搜索、模型构建、随机搜索、距离几何、分子动力学、蒙特卡洛策略。
3.根据权利要求2所述的基于构象及力场的小分子过渡态初始结构生成方法，其特征在于，在通过所述基于能量的优化算法对输入分子的所述初始构象进行结构优化的过程中，所述基于能量的优化算法包括分子能量计算策略和优化算法；
4.根据权利要求3所述的基于构象及力场的小分子过渡态初始结构生成方法，其特征在于，在通过所述设定计算策略，计算获得输入分子的所述转动惯量和所述总质量的过程中，计算所述转动惯量时，原子的质量设置为相对原子质量；所述转动惯量的计算公式为：
5.根据权利要求4所述的基于构象及力场的小分子过渡态初始结构生成方法，其特征在于，若干输入分子的原子之间所述相互作用力的计算公式为：
6.根据权利要求5所述的基于构象及力场的小分子过渡态初始结构生成方法，其特征在于，在根据所述穿过输入分子质心的力和力矩，计算获得输入分子的所述平动位移和所述转动位移的过程中，所述平动位移的计算公式为：
7.根据权利要求6所述的基于构象及力场的小分子过渡态初始结构生成方法，其特征在于，在若干输入分子的拼接位点之间的距离满足设定值，停止迭代计算更新的过程中，拼接位点之间的距离的计算公式为：
8.基于构象及力场的小分子过渡态初始结构生成装置，采用权利要求1-7任一项所述的基于构象及力场的小分子过渡态初始结构生成方法，其特征在于，包括：
9.根据权利要求8所述的基于构象及力场的小分子过渡态初始结构生成装置，其特征在于，所述初始构象生成及优化模块中，在根据输入分子中原子的所述键连接关系，通过所述分子结构生成策略，生成输入分子的初始构象的过程中所述分子结构生成策略包括系统搜索、模型构建、随机搜索、距离几何、分子动力学、蒙特卡洛策略；
10.根据权利要求9所述的基于构象及力场的小分子过渡态初始结构生成装置，其特征在于，所述分子转动惯量及总质量计算模块中，在通过所述设定计算策略，计算获得输入分子的所述转动惯量和所述总质量的过程中，计算所述转动惯量时，原子的质量设置为相对原子质量；所述转动惯量的计算公式为：
