本发明涉及有机合成，特别涉及一种加兰他敏中间体衍生物及其催化氧化制备方法。
背景技术：
1、加兰他敏是一种从植物中提取的药物，其化学名称为galanthamine，属于第二代竞争性胆碱酯酶抑制剂。它对神经元乙酰胆碱酯酶具有高度特异性，主要用于治疗阿尔茨海默病（ad）。阿尔茨海默病(ad)是一种原发性中枢神经系统退行性变性疾病，在老年前期和老年期痴呆中较多见，起病潜隐，病程呈进行性。ad病人占痴呆患者的55%。患病率为5%～8%，并且随着年龄的增长患病率增加。胆碱能不足在老年痴呆病发病机制中起重要作用，胆碱能系统也是维持人的短期记忆力和注意力所必需的，胆碱能系统功能减退与患者出现某些神经精神症状和行为亦有关。在当前的阿尔茨海默病(ad)治疗中，胆碱酯酶抑制剂占有重要地位。加兰他敏为第二代ache抑制剂，具有双重作用机制，能较好的刺激和抑制ache，提高脑中乙酰胆碱水平，延缓脑细胞功能减退的进程。可显著改善轻、中度ad病人的认知功能，维持日常生活能力。因此研究加兰他敏或者加兰他敏系列的衍生物具有重要的科学意义，对人类早日攻克阿尔茨海默病（ad）也必将有着巨大的贡献和帮助。
2、对于本发明涉及的加兰他敏中间体衍生物的制备工艺中，按照通常的合成方法，一般会选择强酸或者强碱条件下进行酰胺的水解反应从而得到目标产物。但是无论是强酸还是强碱，条件都过于强烈，往往会有一些意想不到的副反应，例如强酸性条件下呋喃环和酚甲醚都会有部分被破坏，而强碱性条件下目标产物又会跟原料发生诸如michael加成或者aldol缩合之类的诸多副反应，严重影响合成收率以及为后续分离操作带来巨大的挑战。故此，有必要提出一种新的温和而又高效的加兰他敏衍生物的制备方法来解决上述工艺存在的一些问题。
技术实现思路
1、本发明所要解决的技术问题在于针对上述现有技术中的不足，提供一种加兰他敏中间体衍生物及其催化氧化制备方法。本发明以商品化可得的加兰他敏中间体n-甲酰基-1-溴-那维定为原料，采用三氯化铁在温和条件下催化空气氧化从而得到加兰他敏中间体衍生物。
2、为实现上述目的，本发明采用的技术方案是：本发明的第一方面，提供一种加兰他敏中间体衍生物，其具有如下式ⅱ所示的化学结构：
3、。
4、本发明的第二方面，提供一种如上所述的加兰他敏中间体衍生物的催化氧化制备方法，反应路线如下：
5、。
6、具体包括以下步骤：
7、将n-甲酰基-1-溴-那维定在非质子溶剂中于催化剂的催化作用下鼓空气进行氧化反应，之后酸化处理，得到加兰他敏中间体衍生物；
8、n-甲酰基-1-溴-那维定的化学结构如下式ⅰ所示：
9、。
10、反应历程：甲酰基的氢原子在三氯化铁作用下发生set单电子转移生成酰基自由基，此时三价铁离子得到一个电子成为二价亚铁离子，酰基自由基再去跟空气中的氧气作用得到过氧根自由基，过氧根自由基再从二价亚铁离子夺取一个电子生成过氧酸根负离子，此时亚铁离子又被氧化为正三价的铁离子催化剂，完成循环。过氧酸根负离子作为亲核试剂进攻甲酰基的羰基，得到二者的亲核加成产物，再发生分子内的电子迁移，最终在盐酸作用下脱去两分子二氧化碳得到目标产物。
11、反应机理如下：
12、。
13、优选的是，所述催化剂为三氯化铁。
14、优选的是，氧化反应的反应时间为3~6h，例如可以为3、4、5、6h或它们两两之间构成的任意数值，最优选为5h。
15、优选的是，氧化反应的反应温度为10~30℃，例如可以为10℃、20℃、25℃、30℃或它们两两之间构成的任意数值，最优选为25℃。
16、优选的是，催化剂与n-甲酰基-1-溴-那维定的摩尔比例为0.25：1~0.10：1，例如可以为0.25：1、0.15：1、0.10：1或它们两两之间构成的任意数值，最优选为0.10：1。
17、优选的是，所述非质子溶剂选自二甲基亚砜、n,n-二甲基甲酰胺、n-甲基吡咯烷酮中的至少一种，最优选为二甲基亚砜。
18、优选的是，以体积的单位为ml、重量的单位为g计，所述非质子溶剂的体积为n-甲酰基-1-溴-那维定质量的5~10倍，例如可以为5、7、9、10倍或它们两两之间构成的任意数值，最优选为8倍。
19、优选的是，所述的加兰他敏中间体衍生物的催化氧化制备方法包括以下步骤：
20、将n-甲酰基-1-溴-那维定加入非质子溶剂中，搅拌溶清后，加入催化剂，10-30℃下鼓空气反应3~6h；
21、反应结束后将反应液倒入冰水中，用盐酸调节ph，再用二氯甲烷萃取若干次，合并二氯甲烷相后，纯水洗涤、饱和氯化钠水洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤浓缩干，得到的粗品再用反向hplc纯化，得到加兰他敏中间体衍生物。
22、优选的是，其中，采用浓度0.5-2mol/l的盐酸调节ph至3~4。盐酸的浓度更优选为1mol/l。
23、本发明的有益效果是：
24、本发明提供了一种基于催化氧化的温和而又高效的加兰他敏衍生物的制备方法及加兰他敏衍生物，本发明避免了采用强酸或者强碱条件下进行酰胺的水解反应，能够减少各种潜在的副反应，提高了反应收率，且工艺简单，绿色环保，有利于后续的分离纯化，能够实现工业化大规模生产；本发明提供的加兰他敏衍生物具备在加兰他敏、二氢加兰他敏及加兰他敏的相关杂质的合成中应用的潜力，具有很好的市场应用前景。
1.一种加兰他敏中间体衍生物，其特征在于，其具有如下式ⅱ所示的化学结构：
2.一种如权利要求1所述的加兰他敏中间体衍生物的催化氧化制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
3.根据权利要求2所述的加兰他敏中间体衍生物的催化氧化制备方法，其特征在于，所述催化剂为三氯化铁。
4.根据权利要求2所述的加兰他敏中间体衍生物的催化氧化制备方法，其特征在于，氧化反应的反应时间为3~6h。
5.根据权利要求4所述的加兰他敏中间体衍生物的催化氧化制备方法，其特征在于，氧化反应的反应温度为10~30℃。
6.根据权利要求2所述的加兰他敏中间体衍生物的催化氧化制备方法，其特征在于，催化剂与n-甲酰基-1-溴-那维定的摩尔比例为0.25：1~0.10：1。
7.根据权利要求2所述的加兰他敏中间体衍生物的催化氧化制备方法，其特征在于，所述非质子溶剂选自二甲基亚砜、n,n-二甲基甲酰胺、n-甲基吡咯烷酮中的至少一种。
8.根据权利要求7所述的加兰他敏中间体衍生物的催化氧化制备方法，其特征在于，以体积的单位为ml、重量的单位为g计，所述非质子溶剂的体积为n-甲酰基-1-溴-那维定质量的5~10倍。
9.根据权利要求2所述的加兰他敏中间体衍生物的催化氧化制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
10.根据权利要求9所述的加兰他敏中间体衍生物的催化氧化制备方法，其特征在于，其中，采用浓度0.5-2mol/l的盐酸调节ph至3~4。
