相关申请的交叉引用本技术要求要求2022年2月21日提交的韩国专利申请第10-2022-0022320号、2022年10月27日提交的韩国专利申请第10-2022-0140639号、2022年11月4日提交的韩国专利申请第10-2022-0146145号和2023年2月21日提交的韩国专利申请第10-2023-0022804号的权益，其公开内容通过引用全部并入本文。
背景技术：
1、革兰氏阴性菌已知可引起牙周病、尿路感染、膀胱炎、肾盂肾炎、腹部感染、肺炎等，对人体具有较高的毒力，因此常导致院内感染、机会性感染等继发感染。如果局部感染的细菌在早期没有得到适当控制，细菌的毒力就会增强，最终在血液中循环，导致全身炎症性反应(败血症)，这可以导致器官衰竭和休克死亡。
2、革兰氏阴性菌具有革兰氏阳性菌所没有的外膜，因此药物基本上难以穿透，而且由于革兰氏阴性菌通过群体感应产生的细菌膜，需要高浓度的抗生素，并且给药后药物的有效期也很短，这可能导致抗生素的过度使用和耐药性问题。然而，通过使用群体感应抑制剂抑制革兰氏阴性菌的细菌膜形成，控制细菌所具有的毒力，可以从根本上阻止相关疾病的进展(见图9和10)。
3、特别是，当群体感应抑制剂与抗生素一起给药时，通过抵消细菌膜效应来增加抗生素的功效，从而降低有效浓度并延长有效时间，这可以增加抗生素的效果并最大限度地减少耐药性的诱导。
4、需要开发一种新型治疗剂，其针对引起各种炎症的革兰氏阴性菌(例如大肠杆菌(escherichia coli)、铜绿假单胞菌(pseudomonas aeruginosa)、鲍曼不动杆菌(acinetobacter baumannii)、牙龈卟啉单胞菌(porphyromonas gingivalis)等)，所述炎症例如脓毒症(是一种全身炎症性反应综合征)，以及牙周炎、骨髓炎、尿路感染、膀胱炎、腹部感染或肺炎。
5、同时，炎症小体炎症性复合物可能由于革兰氏阴性菌感染等原因而被激活，从而诱导免疫应答，过度激活的nlrp3炎症小体引起各种炎症小体介导的疾病，例如神经退行性疾病、自身炎症性疾病和癌症。因此，需要开发一种通过抑制nlrp3炎症小体可以有效治疗疾病的治疗剂。
技术实现思路
1、技术问题
2、本技术的一种实施方式提供了以下化学式1的新型化合物、其异构体及其药学上可接受的盐：
3、[化学式1]
4、
5、另一实施方式提供了一种用于预防、缓解和/或治疗炎症小体介导的疾病；和/或革兰氏阴性菌感染或由革兰氏阴性菌引起的疾病，用于保护神经细胞和/或再生(或产生)神经细胞的组合物(药物组合物、食品组合物、饲料组合物等)，其包含选自由化学式1的化合物、其异构体及其药学上可接受的盐组成的组中的一种或多种作为活性成分。
6、另一实施方式提供了一种选自由化学式1的化合物、其异构体及其药学上可接受的盐组成的组中的一种或多种用于预防、缓解和/或治疗炎症小体介导的疾病；和/或革兰氏阴性菌感染或由革兰氏阴性菌引起的疾病，用于保护神经细胞和/或再生(或产生)神经细胞的用途。
7、一些实施方式提供了一种选自由化学式1的化合物、其异构体及其药学上可接受的盐中的一种或多种在制备用于预防、缓解和/或治疗炎症小体介导的疾病；和/或革兰氏阴性菌感染或由革兰氏阴性菌引起的疾病，用于保护神经细胞和/或再生(或产生)神经细胞的组合物(药物组合物、食品组合物、饲料组合物等)中的用途。
8、一些实施方式提供了一种用于预防、缓解和/或治疗炎症小体介导的疾病；和/或革兰氏阴性菌感染或由革兰氏阴性菌引起的疾病的方法，一种用于保护神经细胞、和/或再生或产生神经细胞的方法，该方法包括向需要预防、改善和/或治疗炎症小体介导的疾病；和/或革兰氏阴性菌感染或由革兰氏阴性菌引起的疾病、保护神经细胞和/或再生或产生神经细胞的受试者(个体)给药有效量的选自由化学式1的化合物、其异构体及其药学上可接受的盐组成的组中的一种或多种。
9、一些实施方式提供了包含化学式1的化合物的抗生素。该抗生素可以表现出抗革兰氏阴性菌的抗生素活性。
10、本发明提供的抗生素(第一抗生素)与另一种抗生素(第二抗生素)联合使用，从而具有能够表现出提高细菌抗生素敏感性的效果、由于第一抗生素本身的抑菌作用而提高第二抗生素的杀菌效果、以及即使使用低浓度的第二抗生素也能发挥优异的抗生素作用的优点。因此，可以降低由使用高浓度抗生素而引起的毒性(例如肾毒性、肝毒性等)等副作用。此外，可以通过联合使用具有不同机制的抗生素来抑制抗生素耐药性细菌的出现。
11、在这方面，一种实施方式提供了一种组合抗生素，其包括：
12、化合物；和
13、第二抗生素。
14、一些实施方式提供了一种饲料添加剂，其包含抗生素或组合抗生素作为活性成分。
15、一些实施方式提供了一种消毒剂，其包含抗生素或组合抗生素作为活性成分。
16、一些实施方式提供了一种消毒方法，包括将抗生素或组合抗生素给药于需要消毒的受试者。
17、一些实施方式提供了一种清洁剂，其包含抗生素或组合抗生素作为活性成分。
18、一些实施方式提供了一种清洁方法，包括将抗生素或组合抗生素给药于需要清洁的受试者。
19、技术方案
20、本技术的一种实施方式提供了一种以下化学式1的化合物、其异构体及其药学上可接受的盐：
21、[化学式1]
22、
23、术语定义
24、下面简要解释本文中使用的术语。
25、如本文中所使用的术语“药学上可接受的盐”是指化合物的盐，该盐不会对给药化合物的生物体造成明显刺激，也不会消除该化合物的生物活性和性质，在本发明中，“药学上可接受的盐”统称同样保留化学式1的化合物的生物有效性和性质并且在药学、生物学或其他性质方面优选的任何盐。药学上可接受的盐可以包括由能够形成含有药学上可接受的阴离子的无毒酸加成盐的酸形成的酸加成盐，药学上可接受的阴离子如无机酸，例如盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢溴酸、氢碘酸等；有机碳酸，如酒石酸、甲酸、柠檬酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、葡萄糖酸、苯甲酸、乳酸、富马酸、马来酸、水杨酸等；或磺酸，如甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等。作为其具体实例，可以通过将这些化合物的游离碱形式与化学计量的适当酸反应来制备一种实施方式的化合物的酸加成盐。此时，反应可以在水、有机溶剂或其混合物中进行，具体地，在非水介质如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇、乙腈等中进行。此外，根据药学上可接受的盐的形式，可以通过对于本领域技术人员来说显而易见的典型反应获得每种形式的盐。进一步地，所述药学上可接受的盐可以是由锂、钠、钾、钙、镁等形成的碱金属盐或碱土金属盐，诸如赖氨酸、精氨酸、胍等氨基酸盐，诸如二环己胺、n-甲基-d-葡萄糖胺、三(羟甲基)甲胺、二乙醇胺、胆碱、三乙胺等有机盐。
26、如本文中所使用的术语“异构体”是指具有相同化学式或分子式，但光学或几何结构不同的化合物或其盐。异构体、其盐及其混合物(外消旋混合物)也包括在本发明的范围内。
27、如本文中所使用的术语“芳基”是指具有共价π电子系统且具有至少一个环的碳环基团(例如苯基)。该术语包括单环或稠合多环(即共用相邻碳原子对的环)基团。
28、如本文中所使用的术语“杂芳基”是指具有共价π电子体系且具有至少一个环的杂环芳基，例如呋喃、噻吩、吡咯、咪唑、唑、异唑、二唑、四唑、噻唑、咪唑、吡唑、异噻唑、三唑、噻二唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、三嗪等，但不限于此。
29、芳基和/或杂芳基可以是取代的或未取代的c5-10，其可以是具有以下的芳基和/或杂芳基：5至10个碳原子(c5-c10)、5至9个碳原子(c5-c9)、5至8个碳原子(c5-c8)、5至7个碳原子(c5-c7)、5至6个碳原子(c5-c6)、6至10个碳原子(c6-c10)、6至9个碳原子(c6-c9)、6至8个碳原子(c6-c8)、6至7个碳原子(c6-c7)、5个碳原子、6个碳原子、7个碳原子、8个碳原子、9个碳原子或10个碳原子。
30、如本文中所使用的术语“烷基”是指脂肪族烃基。烷基部分可以是不包括烯基或炔基部分的“饱和烷基”，或包括至少一个烯基或乙炔基部分的“不饱和烷基”。“烯”部分是指含有至少一个碳碳双键的基团，“炔”部分是指含有至少一个碳碳三键的基团。例如，“烷基”可以是饱和烷基，或具有直链、支链或环状结构的不饱和烷基。典型的烷基包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、乙烯基、丙烯基、丁烯基等。例如，c1-c4-烷基在烷基链中具有1至4个碳原子，并且选自由甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基组成的组。
31、本文所用的烷基可以是c1-10直链或支链烷基，烷氧基可以是c1-10直链或支链烷氧基。c1-10直链或支链烷基、或c1-10直链或支链烷氧基可各自独立地为具有以下的基团：1至10个碳原子(c1-c10)、1至9个碳原子(c1-c9)、1至8个碳原子(c1-c8)、1至7个碳原子(c1-c7)、1至6个碳原子(c1-c6)、1至5个碳原子(c1-c5)、1至4个碳原子(c1-c4)、1至3个碳原子(c1-c3)、1至2个碳原子(c1-c2)、1个碳原子(c1)、2至10个碳原子(c2-c10)、2至9个碳原子(c2-c9)、2至8个碳原子(c2-c8)、2至7个碳原子(c2-c7)、2至6个碳原子(c2-c6)、2至5个碳原子(c2-c5)、2至4个碳原子(c2-c4)、2至3个碳原子(c2-c3)、2个碳原子(c2)、3至10个碳原子(c3-c10)、3至9个碳原子(c3-c9)、3至8个碳原子(c3-c8)、3至7个碳原子(c3-c7)、3至6个碳原子(c3-c6)、3至5个碳原子(c3-c5)、3至4个碳原子(c3-c4)、3个碳原子(c3)、4至10个碳原子(c4-c10)、4至9个碳原子(c4-c9)、4至8个碳原子(c4-c8)、4至7个碳原子(c4-c7)、4至6个碳原子(c4-c6)、4至5个碳原子(c4-c5)、4碳原子(c4)、5至10个碳原子(c5-c10)、5至9个碳原子(c5-c9)、5至8个碳原子(c5-c8)、5至7个碳原子(c5-c7)、5至6个碳原子(c5-c6)、5个碳原子(c5)、6至10个碳原子(c6-c10)、6至9个碳原子(c6-c9)、6至8个碳原子(c6-c8)、6至7个碳原子(c6-c7)、6个碳原子(c6)、7至10个碳原子(c7-c10)、7至9个碳原子(c7-c9)、7至8个碳原子(c7-c8)、7个碳原子(c7)、8至10个碳原子(c8-10)、8至9个碳原子(c8-c9)、9个碳原子(c9)、9至10个碳原子(c9-c10)或10个碳原子(c10)。
32、如本文中所使用的术语“卤素(halo)”或“卤素(halogen)”是指氟(-f)、氯(-cl)、溴(-br)或碘(-i)。
33、如本文中所使用的术语“杂环”是指环状碳被氧、氮、硫等取代的基团，该基团可以含有任意双键。杂环可以为例如吡咯啉、吡咯烷、四氢呋喃、咪唑啉、咪唑烷酮、吡唑啉、吡唑烷、吡喃、哌啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉等，但不限于此。
34、术语“各自独立取代的”是指当可取代的氢原子数为两个或更多个时，每个氢可以被相同或不同的取代基取代。
35、如本文所使用的术语“预防”是指通过给药根据一实施方式的组合物来抑制或延迟疾病(病症)发作的任何作用，术语“治疗”是指通过给药根据一实施方式的组合物来改善或有益地改变疑似和发病个体的症状的任何作用，术语“改善”是指降低与要治疗的病症相关的至少一个参数的任何作用，例如症状的严重程度。该疾病可以是炎症小体介导的疾病。
36、如本文所使用的术语“药学有效量”是指足以获得所需药效的活性成分的量，并且根据情况，是指药物组合物中活性成分的浓度或给药剂量，其足以获得所需的药效。
37、除上述术语之外的术语可以解释为本发明所属领域的技术人员通常理解的含义。
38、化学式1的化合物
39、本技术的一实施方式提供了一种以下化学式1的化合物、其异构体及其药学上可接受的盐：
40、[化学式1]
41、
42、其中，在化学式1中，
43、可以是取代或未取代的c3-7环烷基、取代或未取代的含有一个或多个双键的c3-7环烯基、取代或未取代的含有选自由n、o和s组成的组中的一种或多种杂原子的c3-7杂环烷基、取代或未取代的含有一个或多个双键且含有选自由n、o和s组成的组中的一种或多种杂原子的c3-7杂环烯基、取代或未取代的c6-10芳基、或者取代或未取代的含有选自由n、o和s组成的组中的一种或多种杂原子的c5-10杂芳基。在一具体实施方式中，可以是取代或未取代的c6-10芳基。
44、取代的环烷基、取代的环烯基、取代的杂环烷基、取代的杂环烯基、取代的芳基或取代的杂芳基可以被选自由羟基(-oh)、卤素(-f、-br、-cl或-i)、氰基(-cn)、硝基(-no2)、氨基(-nh)、取代或未取代的c1-10直链或支链烷基和取代或未取代的c1-10直链或支链烷氧基组成的组中的一种或多种取代基取代。(如本文中所使用的“被一种或多种取代”包括被两个或更多个相同的取代基取代的情况：例如，被两个oh取代的情况等)。
45、取代的烷基或取代的烷氧基可以被选自由羟基(-oh)、卤素、氰基(-cn)、硝基(-no2)、氨基(-nh)、c1-5直链或支链烷基和c1-5直链或支链烷氧基组成的组中的一种或多种取代基取代。
46、r3可以为取代或未取代的c1-10直链或支链烷基、取代或未取代的c1-10直链或支链烷氧基、取代或未取代的c3-7环烷基、取代或未取代的含有选自由n、o和s组成的组中的一种或多种杂原子的c3-7杂环烷基、取代或未取代的c6-10芳基、或取代或未取代的含有选自由n、o和s组成的组中的一种或多种杂原子的c5-10杂芳基。在一具体实施方式中，r3可以为取代或未取代的c6-10芳基。
47、取代的烷基可以被选自由羟基(-oh)、卤素、氰基(-cn)、硝基(-no2)、氨基(-nh)、c1-5直链或支链烷基、c1-5直链或支链烷氧基组成的组中的一种或多种取代基取代；或者可以被取代或未取代的c6-10芳基，或取代或未取代的含有选自由n、o和s组成的组中的一种或多种杂原子的c5-10杂芳基取代。
48、取代的烷氧基、取代的环烷基、取代的杂环烷基、取代的芳基或取代的杂芳基可以被选自由羟基(-oh)、卤素、氰基(-cn)、硝基(-no2)、氨基(-nh)、c1-5直链或支链烷基和c1-5直链或支链烷氧基组成的组中的一种或多种取代基取代。
49、r1和r2可以各自独立地(或两者)为氢(h)、卤素(-f、-br、-cl或-i)、取代或未取代的c1-10直链或支链烷基、取代或未取代的c1-10直链或支链烷氧基、取代或未取代的c6-10芳基、或取代或未取代的含有选自由n、o和s组成的组中的一种或多种杂原子的c5-10杂芳基。在一具体实施方式中，r1和r2可以各自独立地为取代或未取代的c6-10芳基、或取代或未取代的含有选自由n、o和s组成的组中的一种或多种杂原子的c5-10杂芳基。在一具体实施方式中，取代或未取代的c6-10芳基、或取代或未取代的c5-10杂芳基可以被选自由甲基、乙基、甲氧基和乙氧基组成的组中的一种或多种取代基取代。
50、取代的烷基可以被选自由羟基(-oh)、卤素、氰基(-cn)、硝基(-no2)、氨基(-nh)、c1-5直链或支链烷基和c1-5直链或支链烷氧基组成的组中的一种或多种取代基取代；或者可以被取代或未取代的c6-10芳基、或取代或未取代的含有选自由n、o和s组成的组中的一种或多种杂原子的c5-10杂芳基取代。
51、取代的烷氧基、取代的芳基、取代的杂芳基可以被选自由羟基(-oh)、卤素、氰基(-cn)、硝基(-no2)、氨基(-nh)、c1-5直链或支链烷基和c1-5直链或支链烷氧基组成的组中的一种或多种取代基取代。
52、在一实施方式中，化学式1的化合物可以是选自由以下化合物组成的组中的一种或多种：
53、1)3-(二苯基亚甲基)-2-甲基异吲哚啉-1-酮，
54、2)3-(二对甲苯基亚甲基)-2-甲基异吲哚啉-1-酮，和
55、3)3-(双(4-甲氧基苯基)亚甲基)-2-甲基异吲哚啉-1-酮。
56、本技术的一些实施方式提供了一种以下化学式1a的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐：
57、[化学式1a]
58、
59、其中，在化学式1a中，
60、r1、r2和r3如上定义。然而，化学式1a的化合物可以不包括以下化合物：
61、3-(二苯基亚甲基)-2-甲基异吲哚啉-1-酮(cas no.92172-54-8)。
62、在一实施方式中，化学式1a的化合物可以是选自由以下化合物组成的组中的一种或多种：
63、1)3-(二对甲苯基亚甲基)-2-甲基异吲哚啉-1-酮，和
64、2)3-(双(4-甲氧基苯基)亚甲基)-2-甲基异吲哚啉-1-酮。
65、化学式1或化学式1a的化合物(以下，除非另有说明，化学式1或化学式1a的化合物统一描述为化学式1的化合物)的异构体可以是式1化合物的光学异构体、立体异构体或异构体的混合物(外消旋混合物)。在根据一实施方式的化学式1的化合物中，应理解的是，每个取代基可以连接到碳原子的手性中心。此外，一实施方式的化合物上的任何不对称碳原子可以以(r)-、(s)-或(r，s)-构型的任意形式存在，并且适宜地以(r)-或(s)-构型存在，其中每个构型都是独立形式。此外，一实施方式的化合物可以以任何可能的异构体形式或其混合物存在，例如，可以以纯几何异构体、非对映异构体、光学异构体、外消旋物或其混合物的任意形式存在。此外，当一实施方式的化合物具有双键时，与双键连接的各取代基可以是e或z构型。
66、炎症小体介导的疾病
67、如本文所使用的术语“炎症小体”是指半活化胱天冬酶-1(caspase-1)的多蛋白复合物，并且可以包括1)nlr(核苷酸结合寡聚化结构域和富含亮氨酸重复的受体)蛋白，其为传感器蛋白，2)asc(含有半胱天冬酶募集结构域的接头蛋白凋亡相关斑点蛋白(adaptorprotein apoptosis-associated spec-like protein containing a caspase-recruitment domain))，其为接头蛋白，以及3)半胱天冬酶-1前体(pro-caspase-1)，其为效应蛋白。il-1β是炎症性细胞因子之一，由称为炎症小体的多蛋白聚合物形成，并且可以介导细胞焦亡，细胞焦亡为一种炎症细胞凋亡。就炎症小体而言，当病原体所具有的物质病原体相关分子模式分子(pamp)或死细胞产生的损伤相关分子模式分子(damp)激活toll样受体(tlr)时，il-1β前体(pro-il-1β)的表达增加，随后，半胱天冬酶-1被一种称为炎症小体的蛋白质复合物激活，分解il-1β前体，从而能够产生活化的il-1β。
68、炎症小体可选自由nlrp3(nod样受体家族，含热蛋白结构域3)炎症小体、aim2(黑色素瘤2中不存在)炎症小体和nlrc4(含nlr家族card结构域的蛋白4)炎症小体组成的组，但不限于此。nlrp3、aim2或nlrc4炎症小体意味着包括核酸、多核苷酸、寡核苷酸、正义和反义多核苷酸链、互补序列、肽、多肽、蛋白质、同源和/或直系同源分子、同种型、前体、突变体、变体、衍生物、剪接变体、等位基因、不同物种及其活性片段，但不限于此。
69、如果炎症小体过度激活，则可能发生炎症小体介导的疾病。炎症小体的激活可能是由革兰氏阴性菌感染或革兰氏阴性菌引起的，但不限于此。在一实施方式中，本技术的化合物可以抑制炎症小体的激活(例如，抑制炎症性细胞因子il-1β等的产生)，从而有效调节炎症性细胞因子il-1β的分泌量，从而在预防、缓解或治疗炎症小体介导的疾病方面表现出优异的效果。
70、炎症小体介导的疾病可以指当炎症小体异常和过度激活时发生的任何类型的疾病。
71、在一实施方式中，炎症小体介导的疾病可以是牙周病。
72、在一实施方式中，炎症小体介导的疾病可以是神经退行性疾病。
73、在一实施方式中，炎症小体介导的疾病可以是炎症性疾病。炎症性疾病可以是炎症小体介导的炎症性疾病。
74、在一实施方式中，炎症小体介导的疾病可以是癌症。
75、在一实施方式中，炎症小体介导的疾病可以是革兰氏阴性菌感染或由革兰氏阴性菌引起的疾病。
76、在一实施方式中，炎症小体介导的疾病可以是选自由牙周病、神经退行性疾病、炎症性疾病(例如，炎症小体介导的炎症性疾病)、癌症、革兰氏阴性菌感染或由革兰氏阴性菌引起的疾病、代谢性疾病、败血症、败血性休克、炎症性肠病、骨关节炎、高免疫球蛋白d综合征和冷热蛋白相关周期性综合征组成的组中的一种或多种，但不限于此。
77、本技术的化合物表现出抗革兰氏阴性菌的抗生素作用，具体地，对卟啉单胞菌属(porphyromonas sp.)细菌的毒力具有抑制活性，如下所述，并且可以具有针对牙周病的预防、改善和/或治疗活性。
78、针对革兰氏阴性菌的毒力的抑制活性可通过抑制革兰氏阴性菌的群体感应和/或抑制革兰氏阴性菌的毒力因子(例如革兰氏阴性菌的生物膜，或在卟啉单胞菌属细菌的情况下为牙龈蛋白酶等)的表达(例如抑制mrna转录过程，或抑制蛋白质翻译过程等)来实现，但不限于此。牙龈蛋白酶可以是选自由赖氨酸-牙龈蛋白酶(kgp)、精氨酸-牙龈蛋白酶a(rgpa)、精氨酸-牙龈蛋白酶b(rgpb)等组成的组中的一种或多种，但不限于此。
79、通过抑制革兰氏阴性菌的毒力，可以实现牙周病的预防、改善和/或治疗效果。即，牙周疾病的预防、改善和/或治疗包括抑制革兰氏阴性菌的毒力，例如，抑制卟啉单胞菌属细菌的群体感应，和/或抑制卟啉单胞菌属细菌中的毒力因子(例如，牙龈蛋白酶、生物膜等)等(例如，抑制mrna的转录过程或抑制蛋白质的翻译过程等)，但不限于此。
80、牙周病可以是选自牙周炎、牙龈炎等中的一种或多种疾病。
81、本技术的化合物的特征可以是具有抑制神经退行性疾病患者的炎症性蛋白(例如炎症性细胞因子等)的表达，以及抑制神经细胞的炎症和死亡(神经炎症等)和/或由牙龈卟啉单胞菌引起的神经元细胞的死亡和/或炎症的活性。
82、如本文中使用的神经退行性疾病可以选自由于神经细胞死亡、减少、功能衰退或功能丧失而导致运动控制能力、认知功能、知觉功能、感觉功能和自主神经功能异常的所有疾病。例如，所述神经退行性疾病可以是选自由痴呆症(例如阿尔茨海默病(ad)、血管性痴呆、混合性痴呆、路易体痴呆、额颞叶痴呆等)、帕金森病(pd)、亨廷顿病、肌萎缩侧索硬化症(卢伽雷氏症(lou gehrig'sdisease))、手震、舞蹈病、多发性硬化症、运动神经元病、脊髓性肌萎缩症、克雅氏病(creutzfeldt-jakob disease)、皮克病(pick’s disease)、朊病毒病、脊髓小脑共济失调等组成的组中的一种或多种，但不限于此。
83、神经退行性疾病可以由革兰氏阴性菌感染引起，例如卟啉单胞菌属细菌，或者可以由卟啉单胞菌属细菌诱导，但不限于此。卟啉单胞菌属细菌可为选自由牙龈卟啉单胞菌(porphyromonas gingivalis)、牙髓卟啉单胞菌(porphyromonas endodontalis)等组成的组中的一种或多种。
84、神经细胞可为中枢神经细胞，例如脑(神经)细胞。
85、炎症性蛋白(例如炎症性细胞因子)可为il-6、il-8、il-18、tnf-α、il-1等，但不限于此。
86、炎症性疾病可为炎症小体异常且过度激活时发生的异常炎症性疾病，可包括神经炎症性疾病、自身炎症性疾病、自身免疫性疾病等。
87、神经炎症性疾病可以指由于炎症反应导致神经组织损伤而引起的疾病，可以是选自由阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病、卢伽雷氏症、克雅氏病、多发性硬化症、肌萎缩侧索硬化症、炎症性脊髓损伤、弥漫性路易体病、白质脑炎、颞叶癫痫和炎症性脊髓损伤组成的组中的一种或多种，但不限于此。
88、自身炎症性疾病可以是选自由韦二氏综合征(muckle-wells syndrome，mws)、成人隐匿性自身免疫性糖尿病(lada)、家族性寒冷性自身炎症性综合征(fcas)、冷热蛋白相关周期性综合征(caps)、新生儿发病的多系统炎症性综合征(nomid)、慢性婴儿神经皮肤关节综合征(cinca)、家族性地中海热(fmf)、幼年型关节炎(例如全身性幼年特发性关节炎(sjia))、幼年型类风湿性关节炎(例如全身性幼年特发性类风湿性关节炎)和痛风组成的组中的一种或多种，但不限于此。
89、自身免疫性疾病可以是选自由类风湿性关节炎(ra)、系统性红斑狼疮(sle)、特应性皮炎(ad)及牛皮癣组成的组中的一种或多种，但不限于此。
90、此外，已知炎症小体的激活参与多种癌症的发病机制，其中癌症可以是选自由大肠癌、急性髓性白血病、肾上腺皮质癌、卡波西肉瘤(kaposi's sarcoma)、淋巴瘤、肛门癌、阑尾癌、畸胎样/横纹肌肉瘤、基底细胞癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌、脑癌、乳腺癌、支气管肿瘤、类癌瘤、心脏肿瘤、宫颈癌、脊索瘤、慢性淋巴细胞性白血病、慢性骨髓增生性肿瘤、结肠癌、结直肠癌、颅咽管瘤、子宫内膜癌、室管膜瘤、食道癌、感觉神经母细胞瘤、尤文氏肉瘤、眼癌、输卵管癌、胆囊癌、胃肠道类癌瘤、胃肠道间质瘤、生殖细胞肿瘤、毛细胞白血病、头颈癌、心脏癌、肝癌、下咽癌、胰腺癌、肾癌、喉癌、慢性髓系白血病、唇癌、口腔癌、肺癌、黑色素瘤、默克尔细胞癌、间皮瘤、口腔内癌、口腔癌、骨肉瘤、卵巢癌、阴茎癌、咽癌、前列腺癌、直肠癌、唾液腺癌、皮肤癌、小肠癌、软组织肉瘤、睾丸癌、喉癌、甲状腺癌、尿道癌、子宫癌、阴道癌和外阴癌组成的组中的一种或多种，但不限于此。
91、本技术的化合物可以抑制炎症小体，从而有效预防、改善或治疗癌症。
92、代谢性疾病是由于生物体代谢紊乱所引起的疾病的统称，可以是选自由肥胖、高脂血症、高胆固醇血症、动脉硬化、2型糖尿病、非酒精性脂肪性肝病(nafld)和非酒精性脂肪性肝炎(nash)中的一种或多种，但不限于此。
93、抗革兰氏阴性菌以及革兰氏阴性菌感染或由革兰氏阴性菌引起的疾病的抗生素
94、另一实施方式提供了包含上述化合物的抗生素。
95、一些实施方式提供了该化合物作为抗革兰氏阴性菌的抗生素的用途(例如，抑制(或压制)革兰氏阴性菌的生长、抑菌革兰氏阴性菌、灭菌和防治革兰氏阴性菌的危害等)。
96、一些实施方式提供了革兰氏阴性菌的灭菌方法(或抑菌方法、危害防治方法或生长抑制方法)，包括将有效量的化合物施用(或给药)于需要抗革兰氏阴性菌(或革兰氏阴性菌的抑菌、灭菌、危害防治等)的受试者的步骤。
97、一些实施方式提供了该化合物用于制备抗生素的用途。
98、抑菌作用可指抗生素不可逆地与细菌结合，不会杀死细菌，但会抑制其生长。杀菌作用可指抗生素不可逆地与细菌结合，并杀死细菌，而不是抑制其生长。抑菌作用和杀菌作用之间的区别并不绝对，它们可以一起使用，并根据所给药的抗生素的浓度发挥抑菌剂或杀菌剂的作用。
99、化学式1的化合物可以具有(i)对抗革兰氏阴性菌的毒力的抑制活性，(ii)对抗革兰氏阴性菌的抗生素作用(例如，抑菌作用和/或杀菌作用)，和/或(iii)对抗革兰氏阴性菌感染或革兰氏阴性菌引起的疾病的预防、改善和/或治疗活性。
100、对抗革兰氏阴性菌的毒力的抑制活性，或对抗革兰氏阴性菌的抗生素作用，可通过抑制革兰氏阴性菌的群体感应，和/或抑制革兰氏阴性菌的毒力因子(如生物膜、胞外多糖(eps)、毒素等)的表达(如抑制mrna的转录过程，或抑制蛋白质的翻译过程等)来实现，但不限于此。
101、可通过抑制革兰氏阴性菌的毒力或对抗革兰氏阴性菌的抗生素作用，来实现对革兰氏阴性菌感染或由革兰氏阴性菌引起的疾病的预防、改善和/或治疗作用。即，可以通过抑制革兰氏阴性菌的毒力，或对抗革兰氏阴性菌的抗生素作用，例如通过抑制革兰氏阴性菌的群体感应，和/或抑制革兰氏阴性菌中的毒力因子(例如生物膜、胞外多糖(eps)、毒素等)来预防、改善和/或治疗革兰氏阴性菌感染或由革兰氏阴性菌引起的疾病(例如抑制mrna的转录过程或抑制蛋白质的翻译过程等)，但不限于此。
102、抗生素可以对革兰氏阴性菌具有抗生素作用。革兰氏阴性菌可以是选自由埃希氏杆菌属细菌(escherichia sp.bacterium)、假单胞菌属细菌(pseudomonassp.bacterium)、不动杆菌属细菌(acinetobacter sp.bacterium)、肠杆菌属细菌(enterobactersp.bacterium)、克雷伯菌属细菌(klebsiella sp.bacterium)、卟啉单胞菌属细菌(porphyromonas sp.bacterium)、梭杆菌属细菌(fusobacteria sp.bacterium)、坦纳氏菌属细菌(tannerella sp.bacterium)等组成的组中的一种或多种(例如，一、二、三、四或五种)。例如，埃希氏杆菌属细菌可以是大肠杆菌(escherichia coli)，假单胞菌属细菌可以是铜绿假单胞菌(pseudomonas aeruginosa)，不动杆菌属细菌可以是鲍曼不动杆菌(acinetobacter baumannii)，肠杆菌属细菌可以是产气肠杆菌(enterobacteraerogenes)(也称为产气克雷伯菌(klebsiella aerogenes)或阴沟肠杆菌(enterobactercloacae))，克雷伯菌属细菌可以是肺炎克雷伯菌(klebsiella pneumoniae)，卟啉单胞菌属细菌可以是牙龈卟啉单胞菌(porphyromonas gingivalis)或牙髓卟啉单胞菌(porphyromonas endodontalis)，梭杆菌属细菌可以是具核梭杆菌(fusobacteriumnucleatum)，坦纳菌属细菌可以是福赛斯坦纳菌(tannerella forsythia)，但不限于此。
103、革兰氏阴性菌感染或由革兰氏阴性菌引起的疾病可选自由革兰氏阴性菌感染引起的所有疾病，例如可为选自由肠炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎、细菌性痢疾、尿路感染、皮肤感染、菌血症、败血症、皮肤感染、褥疮、肺炎、心内膜炎、脑膜炎、外耳炎、中耳炎、角膜炎、骨髓炎、腹膜炎、牙周炎、囊性纤维化和牙周病(例如牙龈炎、腹膜炎等)组成的组中的一种或多种，但不限于此。
104、革兰氏阴性菌感染或由革兰氏阴性菌引起的疾病可选自由例如由埃希氏杆菌属细菌引起的疾病，例如肠炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎、细菌性痢疾、尿路感染、皮肤感染、菌血症、败血症；由假单胞菌属细菌引起的疾病，例如皮肤感染、褥疮、肺炎、菌血症、败血症、心内膜炎、脑膜炎、外耳炎、中耳炎、角膜炎、骨髓炎、肠炎、牙周炎和囊性纤维化；由不动杆菌属细菌引起的疾病，例如皮肤感染、肺炎、菌血症和败血症；由卟啉单胞菌属细菌、梭杆菌属细菌或坦纳菌属细菌引起的疾病，例如牙龈炎、牙周炎等，但不限于此。
105、本发明提供的抗生素除了上述化合物外，还可与其它抗生素(第二抗生素)联合使用。
106、因此，另一方面，提供了一种包括所述抗生素和第二抗生素的组合抗生素。
107、组合抗生素可具有抗革兰氏阴性菌的抗生素作用。所述革兰氏阴性菌与上述相同。
108、第二抗生素可以是选自常用抗生素中的一种或多种，例如，具有抗革兰氏阴性菌抗生素活性的抗生素。第二抗生素可以是选自由β-内酰胺类抗生素、细菌细胞膜通透性抑制剂、细菌核糖体抑制剂、细菌核酸合成抑制剂和细菌叶酸合成抑制剂组成的组中的一种或多种。
109、在一具体实施方式中，第二抗生素可以是选自由以下组成的组中的一种或多种：
110、β-内酰胺类抗生素；
111、一种或多种细菌细胞膜通透性抑制剂，其选自由多粘菌素(polymicin)、两性霉素b、酮康唑、氟康唑、伊曲康唑等组成的组；
112、一种或多种细菌核糖体抑制剂，其选自由氨基糖苷类、四环素类、大环内酯类、林可酰胺类、氯霉素等组成的组；
113、一种或多种细菌核酸合成抑制剂，其选自由喹诺酮类、氟喹诺酮类、利福平等组成的组；以及
114、一种或多种细菌叶酸合成抑制剂，其选自由磺胺类、甲氧苄啶等组成的组。
115、β-内酰胺类抗生素可以包括：
116、一种或多种青霉素类抗生素，其选由自青霉素g、甲氧西林、苯唑西林、氟氯西林、阿莫西林、氨苄西林、氨苄西林/舒巴坦、哌拉西林、哌拉西林/他唑巴坦、替卡西林、阿洛西林、羧苄西林和阿莫西林/克拉维酸等组成的组；
117、一种或多种头孢菌素类抗生素，其选自由头孢唑林、头孢氨苄、头孢噻吩、去甲唑啉头孢菌素、头孢西酮、头孢克洛、头孢孟多、头孢美唑、头孢替安、头孢呋辛、头孢噻肟、头孢曲松、头孢他啶和头孢吡肟等组成的组；
118、单环内酰胺类抗生素，如氨曲南；以及
119、一种或多种碳青霉烯类抗生素，其选由自亚胺培南、亚胺培南/西司他丁、法罗培南、美罗培南、多利培南和阿他培南组成的组，但不限于此。
120、第二抗生素与β-内酰胺酶抑制剂如克拉维酸、舒巴坦或他唑巴坦或西司他丁联合使用时，可能具有改进的抗生素活性。
121、在一实施方式中，第二抗生素可以与诸如克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦、西司他丁等物质联合使用，例如，可以与阿莫西林/克拉维酸、氨苄西林/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦、亚胺培南/西司他丁等联合使用。此时，第二抗生素与克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦、西司他丁等可以以各种比例联合使用，例如按重量计，1：10～0.1、1：9～0.1、1：8～0.1、1：7～0.1、1：6～0.1、1：5～0.1、1：4～0.1、1：3～0.1、1：2～0.1、1：10～0.2、1：9～0.2、1：8～0.2、1：7～0.2、1：6～0.2、1：5～0.2、1：4～0.2、1：3～0.2、1：2～0.2、1：10～0.5、1：9～0.5、1：8～0.5、1：7～0.5、1：6～0.5、1：5～0.5、1：4～0.5、1：3～0.5、1：2～0.5、1：10～0.75、1：9～0.75、1：8～0.75、1：7～0.75、1：6～0.75、1：5～0.75、1：4～0.75、1：3～0.75、1：2～0.75、1：2、1：0.5。
122、此外，第二抗生素可以与两种或更多种第二抗生素联合使用，当与两种或更多种第二抗生素联合使用时，各第二抗生素可以以各种比例联合使用，例如按重量计，1：10～0.1、1：9～0.1、1：8～0.1、1：7～0.1、1：6～0.1、1：5～0.1、1：4～0.1、1：3～0.1、1：2～0.1、1：10～0.2、1：9～0.2、1：8～0.2、1：7～0.2、1：6～0.2、1：5～0.2、1：4～0.2、1：3～0.2、1：2～0.2、1：10～0.5、1：9～0.5、1：8～0.5、1：7～0.5、1：6～0.5、1：5～0.5、1：4～0.5、1：3～0.5、1：2～0.5、1：10～0.75、1：9～0.75、1：8～0.75、1：7～0.75、1：6～0.75、1：5～0.75、1：4～0.75、1：3～0.75、1：2～0.75、1：2、1：0.5。
123、一种抗生素(第一抗生素)与另一种抗生素(第二抗生素)以这种方式联合使用，具有能够发挥提高细菌抗生素敏感性的效果、由于第一抗生素本身的抑菌作用而提高第二抗生素的杀菌效果、即使使用低浓度的第二抗生素也能发挥优异的抗生素作用的优点。或者，由于第一抗生素具有群体感应抑制和/或生物膜形成抑制作用和/或革兰氏阴性菌毒力减弱作用，当第一抗生素与第二抗生素联合使用时，对革兰氏阴性菌具有抗生素作用的第二抗生素即使在低浓度下也能发挥优异的抗生素作用的优点。因此，可以减少因使用高浓度抗生素而引起的毒性(例如肾毒性、肝毒性等)等副作用。此外，通过联合使用具有不同机制的抗生素，可以抑制抗生素耐药菌的出现。
124、本文所用的术语“抗生素”涵盖对革兰氏阴性菌具有生长抑制能力(例如，群体感应抑制能力、生物膜形成抑制能力和/或毒力减弱能力)和/或杀灭能力的所有类型的药剂，除非另有说明，它可以与抗菌剂、防腐剂、消毒剂等互换使用。
125、药物组合物
126、另一方面，提供了一种用于预防或治疗炎症小体介导的疾病，和/或革兰氏阴性菌感染或由革兰氏阴性菌引起的疾病的药物组合物，其包含所述化合物、其异构体及其药学上可接受的盐作为活性成分。
127、一些方面提供了一种选自由化学式1的化合物、其异构体及其药学上可接受的盐组成的组中的一种或多种在预防、缓解和/或治疗炎症小体介导的疾病；和/或革兰氏阴性菌感染或由革兰氏阴性菌引起的疾病中的用途。
128、一些方面提供了一种用于预防、缓解和/或治疗炎症小体介导的疾病；和/或革兰氏阴性菌感染或由革兰氏阴性菌引起的疾病的药物组合物，其包含选自由化学式1的化合物、其异构体及其药学上可接受的盐组成的组中的一种或多种。
129、一些方面提供了一种用于预防、缓解和/或治疗炎症小体介导的疾病；和/或革兰氏阴性菌感染或由革兰氏阴性菌引起的疾病的方法，该方法包括向需要预防、缓解和/或治疗炎症小体介导的疾病；和/或革兰氏阴性菌感染或由革兰氏阴性菌引起的疾病的受试者给药有效量的选自由化学式1的化合物、其异构体及其药学上可接受的盐组成的组中的一种或多种的步骤。该方法在给药步骤之前还可以包括识别需要预防、缓解和/或治疗炎症小体介导的疾病；和/或革兰氏阴性菌感染或由革兰氏阴性菌引起的疾病的受试者的步骤。
130、一些方面提供了一种选自由化学式1的化合物、其异构体及其药学上可接受的盐组成的组中的一种或多种在制备用于预防、缓解和/或治疗炎症小体介导的疾病；和/或革兰氏阴性菌感染或由革兰氏阴性菌引起的疾病的组合物中的用途。
131、一些实施方式提供了一种用于保护神经细胞的药物组合物和/或再生或产生神经细胞的药物组合物，其包括上述化合物。
132、一些实施方式提供了一种保护神经细胞的方法和/或再生或产生神经细胞的方法，其包括将上述化合物给药于需要保护神经细胞和/或再生或产生神经细胞的受试者的步骤。
133、一些方面提供了一种上述化合物在制备用于保护神经细胞的药物组合物和/或再生(或产生)神经细胞的药物组合物中的用途。
134、下文中，除非另有说明，作为药物组合物的活性成分的化学式1的化合物包括该化合物的所有异构体，以及该化合物或异构体的药学上可接受的盐，并且所有这些化合物、异构体和盐均应被视为包括在本技术的范围内。然而，为了便于说明，除非本文另有说明，否则，作为药物组合物的活性成分的选自由化学式1的化合物、其异构体及其药学上可接受的盐组成的组中的一种或多种将简称为“化学式1的化合物”。
135、炎症小体介导的疾病与前面所述相同。
136、药物组合物的给药受试者可以是选自哺乳动物，包括灵长类动物，例如人类和猴子，啮齿类动物，例如小鼠和大鼠，牲畜，例如狗、猫、猪、牛、马、绵羊和山羊；家禽，例如鸡、鸭、鹅、野鸡、鹌鹑和火鸡等，或其衍生的细胞、组织或培养物中的一种或多种。例如，给药受试者可以是需要预防、改善和/或治疗炎症小体介导的疾病；和/或革兰氏阴性菌感染或由革兰氏阴性菌引起的疾病的受试者。
137、在一实施方式中，给药受试者(患者)可以选自患有神经退行性疾病的哺乳动物，包括灵长类动物，例如人类、猿类等，以及啮齿类动物，例如大鼠、小鼠等，从哺乳动物中分离的细胞(脑细胞)或组织(脑组织)，或其培养物。例如，受试者可以选自患有神经退行性疾病的人，从其分离的脑细胞或组织，或细胞或组织的培养物。
138、可以配制包含选自由化学式1的化合物、其异构体及其药学上可接受的盐组成的组中的一种或多种作为活性成分的药物组合物并以典型的药物制剂的形式使用。例如，药物制剂可以制成多种口服或非肠道给药的制剂，制剂的类型可以根据用途、给药方法、给药目的等而不同。当制成多种口服或非肠道给药的制剂时，可以使用选自由通常使用的例如填充剂、增量剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂和表面活性剂等稀释剂或赋形剂组成的组中的一种或多种进行配制。当制备各种口服或非肠道给药的制剂时，可以通过混合选自由通常使用的填充剂、增量剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、表面活性剂等稀释剂或赋形剂组成的组中的一种或多种进行配制。
139、当药物组合物口服给药时，应该对组合物的活性药物进行包衣或配制，以防止活性药物在胃中因蛋白质或肽被消化而降解。口服给药的固体制剂可以包括片剂、丸剂、粉剂、颗粒剂、胶囊剂等。此类固体制剂可通过将活性成分与一种或多种赋形剂混合来制备，例如，选自由淀粉、碳酸钙、蔗糖、乳糖、明胶等组成的组中的一种或多种赋形剂。除简单的赋形剂外，还可以使用润滑剂，例如硬脂酸镁和滑石粉。此外，用于口服给药的液体制剂可以包括混悬剂、内服液、乳剂、糖浆等。当配制成液体制剂时，可以使用常用的简单稀释剂，例如水和/或液体石蜡，并且任选地，还可以包括选自由各种赋形剂组成的组中的一种或多种，例如，润湿剂、甜味剂、香料、防腐剂等。此外，可以通过任何能够将活性剂运送到靶细胞的装置给药该组合物。
140、当药物组合物通过肠胃外给药时，肠胃外给药可以通过任何方便的途径进行，例如血管给药(例如动脉给药、静脉给药等)、注射或插入患者的病变部位(例如牙龈等)、肌肉给药、皮下给药、腹腔给药、鼻腔给药、透皮给药、皮内给药、局部给药、肺内给药、直肠给药、静脉注射、皮下注射、肌肉注射、腹腔注射，但不限于此。肠胃外给药的剂型包括无菌水溶液、非水溶液、混悬剂、乳剂、冻干剂、栓剂等。作为制备非水溶液的非水溶剂或制备混悬液的混悬溶剂，可以使用丙二醇、聚乙二醇、诸如橄榄油等植物油、诸如油酸乙酯等可注射酯等。作为栓剂的基质，可以使用维特普索尔(witepsol)、聚乙二醇、吐温61、可可脂、月桂酸酯、甘油明胶等。当经鼻给药时，可以将药物组合物稀释并通过鼻喷雾剂给药，其通过雾化器或喷雾系统吸收到鼻腔中。对于鼻喷雾剂，可以使用气雾剂等作为鼻喷雾剂或呼吸制剂。
141、基于药物组合物的总重量，药物组合物中所含的活性成分的含量可以为0.01重量％至99.9重量％、0.01重量％至90重量％、0.01重量％至80重量％、0.01重量％至70重量％、0.01重量％至60重量％、0.01重量％至50重量％、0.01重量％至40重量％、0.01重量％至30重量％、1重量％至99.9重量％、1重量％至90重量％、1重量％至80重量％、1重量％至70重量％、1重量％至60重量％、1重量％至50重量％、1重量％至40重量％、1重量％至30重量％、5重量％至99.9重量％、5重量％至90重量％、5重量％至80重量％、5重量％至70重量％、5重量％至60重量％、5重量％至50重量％、5重量％至40重量％、5重量％至30重量％、10重量％至99.9重量％、10重量％至90重量％、10重量％至80重量％、10重量％至70重量％、10重量％至60重量％、10重量％至50重量％、10重量％至40重量％或10重量％至30重量％。然而，含量并不限于此，可根据制剂形式、给药方式、给药目的等适当调整。此外，除活性成分外，药物组合物还可包含药学上可接受的载体。药学上可接受的载体是通常用于配制含有蛋白质、核酸或细胞的药物的载体，可指不刺激生物体且不抑制活性成分的生物活性和/或性质的载体。在一实施方式中，载体可为选自由乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯胶、磷酸钙、藻酸盐、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水、糖浆、甲基纤维素、甲基羟基苯甲酸酯、丙基羟基苯甲酸酯、滑石粉、硬脂酸镁、矿物油等组成的组中的一种或多种，但不限于此。药物组合物还可以包括选自由制备该药物组合物时常用的稀释剂、赋形剂、润滑剂、湿润剂、甜味剂、调味剂、乳化剂、悬浮剂、防腐剂等组成的组中的一种或多种。
142、药物组合物的药学有效量可根据诸如制备方法、给药方式、排泄速率、患者的反应敏感度等多种因素而不同地规定，该组合物可以每天给药或服用一次或多次，但不限于此，可以采用多种剂量和方法给药。在一实施方式中，药物组合物的单次剂量可以在以下范围内：0.0001～5000mg/kg、0.0001～4000mg/kg、0.0001～3000mg/kg、0.0001～2500mg/kg、0.0001～2000mg/kg、0.0001～1500mg/kg、0.0001～1000mg/kg、0.0001～500mg/kg、0.0001～100mg/kg、0.0001～50mg/kg、0.0001～10mg/kg、0.0001～5mg/kg、0.0001～l mg/kg、0.001～5000mg/kg，0.001～4000mg/kg、0.001～3000mg/kg、0.001～2500mg/kg、0.001～2000mg/kg、0.001～1500mg/kg、0.001～1000mg/kg、0.001～500mg/kg、0.001～100mg/kg、0.001～50mg/kg、0.001～10mg/kg、0.001～5mg/kg、0.001～1mg/kg、0.01～5000mg/kg、0.01～4000mg/kg、0.01～3000mg/kg、0.01～2500mg/kg、0.01～2000mg/kg、0.01～1500mg/kg、0.01～1000mg/kg、0.01～500mg/kg、0.01～100mg/kg、0.01～50mg/kg、0.01～10mg/kg、0.01～5mg/kg、0.01～1mg/kg、0.1～5000mg/kg、0.1～4000mg/kg、0.1～3000mg/kg、0.1～2500mg/kg、0.1～2000mg/kg、0.1～1500mg/kg、0.1～1000mg/kg、0.1～500mg/kg、0.1～100mg/kg、0.1～50mg/kg、0.1～10mg/kg、0.1～5mg/kg、0.1～1mg/kg、1～5000mg/kg、1～4000mg/kg、1～3000mg/kg、1～2500mg/kg、1～2000mg/kg、1～1500mg/kg、1～1000mg/kg、1～500mg/kg、1～100mg/kg、1～50mg/kg、1～10mg/kg、1～5mg/kg、5～5000mg/kg、5～4000mg/kg、5～3000mg/kg、5～2500mg/kg、5～2000mg/kg、5～1500mg/kg、5～1000mg/kg、5～500mg/kg、5～100mg/kg、5～50mg/kg、5～10mg/kg、10～5000mg/kg、10～4000mg/kg、10～3000mg/kg、10～2500mg/kg、10～2000mg/kg、10～1500mg/kg、10～1000mg/kg、10～500mg/kg、10～100mg/kg、10～50mg/kg、20～5000mg/kg、20～4000mg/kg、20～3000mg/kg、20～2500mg/kg、20～2000mg/kg、20～1500mg/kg、20～1000mg/kg、20～500mg/kg、20～100mg/kg、20～50mg/kg、50～5000mg/kg、50～4000mg/kg、50～3000mg/kg、50～2500mg/kg、50～2000mg/kg、50～1500mg/kg、50～1000mg/kg、50～500mg/kg、50～100mg/kg、100～5000mg/kg、100～4000mg/kg、100～3000mg/kg、100～2500mg/kg、100～2000mg/kg、100～1500mg/kg、100～1000mg/kg、100～500mg/kg、200～5000mg/kg、200～4000mg/kg、200～3000mg/kg、200～2500mg/kg、200～2000mg/kg、200～1500mg/kg、200～1000mg/kg、200～500mg/kg、500～5000mg/kg、500～4000mg/kg、500～3000mg/kg、500～2500mg/kg、500～2000mg/kg、500～1500mg/kg、500～1000mg/kg、1500～5000mg/kg、1500～4000mg/kg、1500～3000mg/kg、1500～2500mg/kg、1500～2000mg/kg、2000～5000mg/kg、2000～4000mg/kg、2000～3000mg/kg或2000～2500mg/kg，但不限于此。
143、食品组合物
144、另一实施方式提供了一种用于预防和/或治疗炎症小体介导的疾病；和/或革兰氏阴性菌感染或由革兰氏阴性菌引起的疾病，用于保护神经细胞和/或再生(或产生)神经细胞的食品组合物，其包含上述化合物。
145、该食品组合物可以是保健功能食品。
146、炎症小体介导的疾病；和/或革兰氏阴性菌感染或由革兰氏阴性菌引起的疾病与上述相同。
147、根据一实施方式的食品组合物可以指肉类、香肠、面包、巧克力、糖果、小吃、蜜饯、披萨、拉面、其他面条、口香糖、包括冰淇淋的乳制品、各种汤、饮料、茶、健康饮料、酒精饮料、维生素复合物、健康功能食品和保健食品等，并且包括所有在常规含义内考虑的食品。
148、术语“健康功能食品”与术语“特定保健用途食品”(foshu)相同，是指具有高医疗和药用效果并且经过加工以有效地表现出除了营养供应之外的生物体调节功能的食品。如本文所用，术语“功能性”是指控制人体结构或功能的营养素或提供有益于健康目的的效果，例如生理效果。本技术的食品可以通过本领域中常用的方法来生产，并且可以向其中添加本领域中通常使用的原料和成分来制备。此外，食品的剂型可以以各种剂型生产，而不受限制，只要它是被认可为食品的剂型即可。本技术的食品组合物可以制成各种剂型，并且与一般药物不同，具有长期服用药物时可能出现的副作用等不会因使用食物作为原料而产生的优点，并且具有优异的便携性优点。因此，本技术的食品可以作为补充剂服用，以促进预防或缓解炎症小体介导的炎症性疾病的效果。
149、保健食品是指与一般食品相比具有健康维持或促进作用的食品，保健补充食品是指用于保健目的的食品。保健功能食品、健康食品和保健补充食品这些术语在某些情况下可以互换使用。
150、具体而言，保健功能食品是通过将根据一实施方式的组合物添加到食品材料(例如饮料、茶、香料、口香糖和糖果)中，或通过将其封装、粉末化或悬浮而制成的食品，是指它们在摄入期间提供特殊的保健效果。该保健功能食品的优点在于，与一般药物不同，具有长期服用药物时可能出现的副作用不会因使用食品作为原料而产生。
151、由于根据一实施方式的食品组合物可以每天服用，因此可以预期它在预防或缓解炎症小体介导的炎性疾病方面具有优异的效果，因此可以非常有用地使用。
152、食品组合物还可以包括生理上可接受的载体，但载体的类型没有特别限制，可以使用本领域中常用的任何载体。此外，食品组合物可以含有通常用于食品组合物中以增强嗅觉、味觉、视觉等的附加成分。例如，食品组合物可以含有维生素a、c、d、e、b1、b2、b6、b12、烟酸、生物素、叶酸、泛酸等。此外，食品组合物可以含有矿物质，例如锌(zn)、铁(fe)、钙(ca)、铬(cr)、镁(mg)、锰(mn)、铜(cu)和铬(cr)。此外，食品组合物还可以含有氨基酸，例如赖氨酸、色氨酸、半胱氨酸、缬氨酸等。
153、此外，食品组合物还可以含有食品添加剂，例如防腐剂(山梨酸钾、苯甲酸钠、水杨酸、脱氢乙酸钠等)、消毒剂(漂白粉、高级漂白粉、次氯酸钠等)、抗氧化剂(丁基羟基茴香醚(bha)、丁基羟基甲苯(bht)等)、着色剂(焦油色等)、显色剂(亚硝酸钠等)、漂白剂(亚硫酸钠)、调味料(谷氨酸钠(msg)等)、甜味剂(甘氨酸、环糊精、糖精、钠等)、香料(香兰素、内酯等)、膨胀剂(明矾、d-酒石酸氢钾等)、强化剂、乳化剂、增稠剂(胶粘剂)、成膜剂、胶基剂、消泡剂、溶剂、增强剂等。添加剂可根据食品种类选择并适量使用。
154、根据一实施方式的组合物可直接添加，也可与其他食品或食品成分结合使用，可根据常规方法适当使用。活性成分的混合量可根据使用目的(预防、保健或治疗)适当确定。一般而言，在生产食品或饮料时，本技术的食品组合物的添加量可为基于食品或饮料总重量的50重量份以下，具体为20重量份以下。然而，当出于保健卫生目的服用时，食品组合物的含量可低于该范围。此外，由于不存在安全问题，因此活性成分的用量可高于该范围。
155、该食品组合物例如可以作为保健饮料组合物使用，此时保健饮料组合物还可以含有各种调味剂或天然碳水化合物，与普通饮料相同。天然碳水化合物可以包括单糖，例如葡萄糖、果糖；双糖，例如麦芽糖、蔗糖；多糖，例如糊精、环糊精；糖醇，例如木糖醇、山梨醇、赤藓糖醇。甜味剂可以是天然甜味剂，例如索马甜或甜叶菊提取物；或合成甜味剂，例如糖精或阿斯巴甜。
156、此外，保健饮料组合物还可以含有各种营养素、维生素、矿物质、调味剂、着色剂、果胶酸及其盐、海藻酸及其盐、有机酸、保护胶体增稠剂、ph调节剂、稳定剂、防腐剂、甘油、醇类或碳酸化剂。此外，该保健饮料组合物可含有用于制备天然果汁、果汁饮料或蔬菜饮料的果肉。这些成分可单独使用或组合使用。添加剂的比例并不重要，但一般选择在每100重量份的本技术的保健饮料组合物0.01重量份至0.1重量份的范围内。
157、根据一实施方式的食品组合物可以含有各种重量百分比的成分，只要它能够显示出预防或缓解炎症小体介导的炎症性疾病的效果。
158、饲料组合物等
159、又一实施方式提供了一种饲料添加剂(饲料添加剂组合物)，其用于预防和/或缓解炎症小体介导的疾病；和/或革兰氏阴性菌感染或由革兰氏阴性菌引起的疾病，用于保护神经细胞和/或用于再生(或产生)神经细胞，其包含上述化合物。
160、炎症小体介导的疾病；和/或革兰氏阴性菌感染或由革兰氏阴性菌引起的疾病与上述相同。
161、一些实施方式提供了包含上述饲料添加剂的饲料。
162、对于饲料，抗生素或组合抗生素可以以饲料添加剂的形式单独制备并与饲料混合，也可以在饲料制备过程中直接添加制备。
163、饲料中的化合物、抗生素或组合抗生素可以是液体或干燥形式，例如可以是干燥粉末形式。抗生素的含量可为基于饲料总重量的0.005至10重量％、0.05至10重量％、0.1至10重量％、0.005至5重量％、0.05至5重量％、0.1至5重量％、0.005至2重量％、0.05至2重量％或0.1至2重量％，但不限于此。此外，饲料中除上述化合物、抗生素或组合抗生素外，还可含有可提高饲料保存性的常用添加剂。
164、本发明中，可添加化合物、抗生素或组合抗生素的饲料可从选自由市售饲料、谷物、根类水果、食品加工副产品、藻类、纤维、药物副产品、油脂、淀粉、葫芦、谷物副产品、蛋白质、无机物、油脂、矿物质、单细胞蛋白质、浮游动物、剩菜剩饭等组成的组，但不限于此。
165、一些实施方式提供了一种食品添加剂或饮用水添加剂，其包含上述化合物、抗生素或组合抗生素作为活性成分。通过将化合物、抗生素或组合抗生素混合在饮用水中并提供，可以减少饮用水中的革兰氏阴性菌数量。革兰氏阴性菌与上述相同。
166、一些实施方式提供了一种消毒剂，其包含上述化合物、抗生素或组合抗生素作为活性成分。一些实施方式提供了一种消毒方法，包括将上述化合物、抗生素或组合抗生素施用于需要消毒的受试者的步骤。消毒剂是防止病原体感染的试剂的统称，可用于一般生活消毒剂、食品和烹饪场所和设施的消毒剂，以及家禽养殖场和围栏、牲畜尸体、饮用水、垃圾、蛋盘、运输车辆、餐具等各种生长发育用品的消毒。
167、一些实施方式提供了一种洗涤剂，其包含上述化合物、抗生素或组合抗生素作为活性成分。一些实施方式提供了一种清洁方法，包括将上述化合物、抗生素或组合抗生素施用于需要清洁的受试者。由于抗生素具有抗革兰氏阴性菌的抗生素作用，因此可以将其用于清洁(清洗)暴露于或可能暴露于革兰氏阴性菌的个体的皮肤表面或身体部位。革兰氏阴性菌与上述相同。
168、制备方法
169、在最后的实施方式中，提供了一种制备化学式1的化合物的方法。
170、在一实施方式中，制备方法可以包括将苯基硼酸或其衍生物(例如，苯基硼酸，casno.98-80-6)、4-甲基苯基硼酸或对甲苯基硼酸(cas no.5720-05-8)或(4-甲氧基苯基)硼酸(cas no.5720-07-0)引入到以下化学式4的化合物中以制备化学式1的化合物的步骤。
171、[化学式4]
172、
173、在化学式1的化合物中，为未取代的芳基，且当r3为c1烷基(甲基)时，制备化学式1化合物的步骤可通过将苯基硼酸(cas no.98-80-6)、4-甲基苯基硼酸或对甲苯基硼酸(cas no.5720-05-8)或(4-甲氧基苯基)硼酸(cas no.5720-07-0)与化学式4的化合物反应来进行。
174、本发明所属领域的普通技术人员可根据化学式1的结构通过各种方法制备化合物，并且所有这些方法均应视为在本发明的范围内。即，化学式1的化合物可通过本文所述或现有技术中公开的几种合成方法的任意组合在本发明的范围内制备。因此，本发明的制备方法不限于下文所述。
175、有益效果
176、本技术涉及：化学式1的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐；及其在预防、缓解和/或治疗炎症小体介导的疾病和/或革兰氏阴性菌感染或由革兰氏阴性菌引起的疾病中的应用，不表现出细胞毒性，因而是安全的，并且能够有效抑制炎症小体，从而具有预防、缓解和/或治疗这些疾病的优异效果。
1.一种用于预防或治疗炎症小体介导的疾病的药物组合物，其包含选自由以下化学式1的化合物、其异构体及其药学上可接受的盐组成的组中的至少一种作为活性成分：
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，是取代或未取代的c6-10芳基，
3.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，r3为取代或未取代的c1-10直链或支链烷基。
4.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，r1和r2各自独立地为取代或未取代的c6-10芳基，并且
5.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，化学式1的化合物选自由以下化合物组成的组：
6.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述炎症小体介导的疾病是选自由牙周病、神经退行性疾病和炎症性疾病组成的组中的至少一种。
7.根据权利要求6所述的药物组合物，其中，所述牙周病是选自由牙周炎和牙龈炎组成的组中的至少一种。
8.根据权利要求6所述的药物组合物，其中，所述神经退行性疾病是选自由痴呆症、帕金森病、手震、舞蹈病、近端侧索硬化症、多发性硬化症、亨廷顿病、运动神经元病、脊髓性肌萎缩症、克雅氏病、皮克病、朊病毒病和脊髓小脑共济失调组成的组中的至少一种。
9.根据权利要求6所述的药物组合物，其中，所述炎症性疾病是选自由以下组成的组中的至少一种：
10.一种用于预防或缓解炎症小体介导的疾病的食品组合物，其包含选自由根据权利要求1至5中任一项所述的化学式1的化合物、其异构体及其药学上可接受的盐组成的组中的至少一种作为活性成分。
11.一种用于预防或缓解炎症小体介导的疾病的饲料组合物，其包含选自由根据权利要求1至5中任一项所述的化学式1的化合物、其异构体及其药学上可接受的盐组成的组中的至少一种作为活性成分。
12.一种用于预防或治疗由革兰氏阴性菌感染或革兰氏阴性菌引起的疾病的药物组合物，其包含选自由以下化学式1的化合物、其异构体及其药学上可接受的盐组成的组中的至少一种作为活性成分：
13.根据权利要求12所述的药物组合物，其中，是取代或未取代的c6-10芳基，
14.根据权利要求12所述的药物组合物，其中，r3为取代或未取代的c1-10直链或支链烷基。
15.根据权利要求12所述的药物组合物，其中，r1和r2各自独立地为取代或未取代的c6-10芳基，并且
16.根据权利要求12所述的药物组合物，其中，化学式1的化合物选自由以下化合物组成的组：
17.根据权利要求12所述的药物组合物，其中，所述由革兰氏阴性菌感染或革兰氏阴性菌引起的疾病是选自由肠炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎、细菌性痢疾、尿路感染、皮肤感染、菌血症、败血症、皮肤感染、褥疮、肺炎、心内膜炎、脑膜炎、外耳炎、中耳炎、牙周炎、牙龈炎、角膜炎、骨髓炎、腹膜炎和囊性纤维化组成的组中的至少一种。
18.一种用于预防或缓解由革兰氏阴性菌感染或革兰氏阴性菌引起的疾病的食品组合物，其包含选自由根据权利要求12至17中任一项所述的化学式1的化合物、其异构体及其药学上可接受的盐组成的组中的至少一种作为活性成分。
19.一种用于预防或缓解由革兰氏阴性菌感染或革兰氏阴性菌引起的疾病的饲料组合物，其包含选自由根据权利要求12至17中任一项所述的化学式1的化合物、其异构体及其药学上可接受的盐组成的组中的至少一种作为活性成分。
20.一种抗生素，其包含选自由以下化学式1的化合物、其异构体及其药学上可接受的盐组成的组中的至少一种作为活性成分：
21.根据权利要求20所述的抗生素，其中，是取代或未取代的c6-10芳基，
22.根据权利要求20所述的抗生素，其中，r3是取代或未取代的c1-10直链或支链烷基。
23.根据权利要求20所述的抗生素，其中，r1和r2各自独立地为取代或未取代的c6-10芳基，并且
24.根据权利要求20所述的抗生素，其中，化学式1的化合物选自由以下化合物组成的组：
25.根据权利要求20所述的抗生素，其具有抗革兰氏阴性菌的抗生素活性。
26.根据权利要求20所述的抗生素，其中，所述革兰氏阴性菌是选自由埃希氏杆菌属(escherichia sp.)细菌、假单胞菌属(pseudomonas sp.)细菌、不动杆菌属(acinetobacter sp.)细菌、肠杆菌属(enterobacter sp.)细菌、克雷伯菌属(klebsiellasp.)细菌、卟啉单胞菌属(porphyromonas sp.)细菌、梭杆菌属(fusobacteria sp.)细菌和坦纳菌属(tannerella sp.)细菌组成的组中的至少一种。
27.一种组合抗生素，包括：
28.一种饲料添加剂，其包含根据权利要求20所述的抗生素。
29.一种消毒剂，其包含根据权利要求20所述的抗生素。
30.一种清洁剂，其包含根据权利要求20所述的抗生素。
31.一种具有以下化学式1a的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐：
32.根据权利要求31所述的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，化学式1a的化合物选自由以下化合物组成的组：
33.一种制备根据权利要求31或32所述的化合物的方法，所述方法包括：将苯基硼酸(cas no.98-80-6)、4-甲基苯基硼酸(cas no.5720-05-8)或(4-甲氧基苯基)硼酸(casno.5720-07-0)引入到以下化学式4的化合物中：
