发明领域本发明一般涉及药物科学领域。更尤其，本发明涉及可用作作为钾通道阻断剂的药物的化合物和组合物。
背景技术：
0、背景
1、瞬时受体电位通道(trp通道)是一族主要位于哺乳动物细胞的质膜上的电压门控离子通道。存在着大约30种结构相关的trp通道，其细分成若干组：trpa、trpc、trpm、trpml、trpn、trpp和trpv。瞬时受体电位锚蛋白1(trpa1)(trpa亚族的一个成员)是阳离子选择性、钙渗透性离子通道(montell，c.，2005，sci.stke，272：re3)。
2、trpa通道的结构特征在于存在着形成大的细胞内结构域的多个n-末端锚蛋白重复序列(montell，c.，2005，sci.stke,272∶re3)。人trpa1具有大约14个n-末端锚蛋白重复序列。trpa1蛋白是同型四聚体。每个亚基具有形成中心孔的六个跨膜螺旋，该中心孔被电压传感器样结构域包围。trpa1蛋白还含有c-末端延伸(terrett，j.a.等人，2021，j.med.chem.64，7，3843-3869)。
3、trpa1在初级感觉神经元的质膜中高度表达，其在该质膜中充当外源性刺激和内源性刺激的多觉型传感器。这些感觉神经元位于背根神经节和结节神经节中，并且与皮肤、肺、小肠、结肠、胰腺、骨骼肌、心脏、脑、膀胱；以及包括中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、肥大细胞、树突状细胞、巨噬细胞以及t淋巴细胞和b淋巴细胞在内的若干种免疫细胞相连(naert，r.等人，2021，int.j.mol.sci.22，11460，1-17)。trpa1表达在小直径感觉神经元中最为普遍，并且它与诸如trpv1、降钙素基因相关肽(cgrp)和p物质之类的肽能伤害感受器的标志物共定位(kaneko，y.等人，2013，curr.top.med chem.13，3，241-243)。trpa1主要充当环境刺激物的传感器，并且被认为会引起躯体感觉模态，例如疼痛、寒冷和瘙痒。
4、trpa1被一系列内源性和外源性的疼痛和炎症刺激激活。具体地，trpa1可以被诸如异硫氰酸烯丙酯(aitc)和大蒜素之类的外部刺激物激活。trpa1也可以被肉桂醛激活，肉桂醛充当激动剂，通过共价修饰n-末端锚蛋白重复序列中的半胱氨酸残基来激活通道(terrett，j.a.等人，2021，j.med.chem.64，7，3843-3869)。trpa1还可以被包括寒冷温度和诸如芥末、肉桂和大蒜之类的辛辣天然化合物在内的有害刺激激活。
5、trpa1敲除(ko)小鼠模型已牵涉疼痛信号传导中的离子通道。trpa1活性在患者的众多疾病中发挥作用。人中的功能获得性trpa1突变已经与家族性发作性疼痛综合征(feps)相联系(kremeyer，b.等人，2010，neuron 66，5，671-680)。trpa1与feps之间的人遗传联系的发现表明，trpa1在人疼痛中发挥重大作用。已知携带单个功能获得性trpa1突变的患者经历由禁食、寒冷和疲劳触发的虚弱性上半身疼痛。已知若干种麻醉剂(包括异氟烷)是trpa1激动剂(matta，j.a.等人，2008，pnas105，25，8784-8789)，这为trpa1抑制剂提供了用于缓解术后疼痛的理论基础。
6、trpa1激活牵涉包括哮喘和咳嗽在内的慢性呼吸疾病的发展(caceres，a.i.等人，2009，proc.natl.acad.sci.106，22，9099-104；reese，r.m.等人，2020，scientificreports 10，979，1-11)。哮喘中的气道高反应性、支气管收缩和气道炎症看起来由气道平滑肌细胞和感觉神经系统中表达的trpa1的活性触发，并且可以由trpa1拮抗剂缓解临床症状(balestrini，a.等人，2021，j.exp.med.218，4，e20201637，1-23；van den berg，m.p.m.等人，2021，respir.res.22，48，1-15；terrett，j.a.等人，2021，j.med.chem.64，7，3843-3869)。咳嗽可与哮喘、慢性阻塞性肺病(copd)和特发性肺纤维化(ipf)相关。咳嗽还可以是病毒后咳嗽或慢性特发性咳嗽、以及敏感患者的咳嗽(song，w.-j.和chang，y.-s.，2015，clin.transl.allergy 5，24，1-10；grace，m.s.和belvisi，m.g.，2011，pulm.pharmacol.ther.24，3，286-288)，然而，trpa对ipf的防护效果也已得到了报道(virk，h.s.等人，2021，brjpharmacol.178，2948-2962)。trpa1拮抗剂可以抑制由诸如香烟烟雾提取物(cse)氧化应激、炎性介质释放和抗氧化基因表达下调之类的咳嗽触发因素所触发的钙信号传导(lin，y.-j.等人，2015，j.appl.physiol.118，273-281；wang，z.等人，2019，front.pharmacol.10，1253，1-11)。
7、trpa1已经牵涉皮炎和瘙痒。trpa1拮抗剂对特应性皮炎有效(wilson，s.r.等人，2013，j.neurosci.33，22，9283-9294)、对接触性皮炎有效(liu，b.等人，2013，faseb j.27，9，3549-3563)、对与银屑病相关的瘙痒有效(wilson，s.r.等人，2013j.neurosci.33，22，9283-9294)和对il-31依赖性瘙痒有效(cevikbas，f.等人，2014，j.allergyclin.immunol.133，2，448-460)。还已报道了trpa1特异性抑制对aitc诱导的瘙痒的缓解的直接临床支持(balestrini，a.等人，2021，j.exp.med.218，4，e20201637，1-23)。另外，trpa1拮抗剂在偏头痛相关的异常性疼痛的行为模型中是有效的(edelmayer，r.m.等人，2012，pain 2012，153，9，1949-1958)。
8、trpa1表达由炎性介质和神经损伤后提高，这表明trpa1活性在炎症中发挥作用。例如，trpa1是炎性疼痛模型中观察到的超敏感性所要求的(bautista，d.m.等人2013，annu.rev.physiol.75，181-200，julius，d.2013，annu.rev.celldev.biol.29，355-384)。糖尿病的疾病模型表明，trpa1在与这种代谢病症相关的炎性疼痛中发挥作用。trpa1还可能在癌症和其它炎性疾病的发病机制中起作用。研究进一步表明，trpa1牵涉神经源性炎症引起的偏头痛(edelmayer，r.m.等人，2012，pain 153，9，1949-1958)。这可能是由于通过鼻腔施用trpa1激活剂激活了三叉神经tg神经元。
9、trpa1还在关节炎和骨关节炎疼痛中发挥作用(horvath，a.等人，2016，arthritisres.ther.18，6，1-14)。已经显示trpa1的激活在骨关节炎软骨细胞中引起炎性反应(nummenmaa，e.等人，2016，arthritis res.ther.18，185)。这得到以下观察的支持：trpa1抑制和基因缺失减少膝关节肿胀、组织病理学破坏和骨关节炎小鼠软骨细胞和小鼠软骨中的炎性介质(nummenmaa，e.等人，2016，arthritis res.ther.18，185，1-11；horvath，a.等人，2016，arthritisres.ther.18，6，1-14)。另外，trpa1 ko小鼠已显示在膝关节肿胀模型中改善骨关节炎肢体的承重(horvath，a.等人，2016，arthritis res.ther.18，6)。
10、trpa1还在结肠炎和内脏超敏感性以及介导对机械刺激的胃肠道(gi)超敏感性中起作用。trpa1表达在发炎的小鼠肠道中得到提高(cseko，k.等人，2019，pharmaceuticals12，48，1-19；izzo，a.等人，2012，br.j.pharmacol.166，4，1444-1460)。另外，由二硝基苯磺酸(dnbs)诱发的结肠炎在trpa1的药理学阻断或基因失活之后减弱(engel，m.a.等人，2011，gastroenterology 141，4，1346-1358)，这表明trpa1可以是诸如炎性肠病、克罗恩病和溃疡性结肠炎之类的gi炎性病症的靶标(cseko，k.等人，2019，pharmaceuticals 12，48，1-19；blackshaw，la.等人，2013，the open painjournal 6，(增刊1：m4)23-30)。
11、trpa1在支配膀胱的感觉神经元中高度表达，这表明trpa1是诸如膀胱不稳定、尿失禁和膀胱炎之类的膀胱病症的潜在药物靶标(streng，t.等人，2008，eur.urol.53，391-399)。trpa1在患有膀胱出口梗阻的患者的膀胱粘膜中得到上调(du，s.等人，2008，urology72，2，450-455)。
12、因此，对于开发新颖的trpa1抑制剂作为用于治疗众多病状、病症和疾病的药剂仍存在着需求。
技术实现思路
0、发明概述
1、在一个方面，描述了具有式i结构的可用作trpa1抑制剂的化合物其中在本文中定义了各种取代基。本文中描述的式i化合物可以阻断抑制trpa1，并且可用于治疗各种病状。本文中还描述了合成这些化合物的方法。本文中描述的药物组合物和使用这些组合物的方法可用于在体外和体内治疗病状。此类化合物、药物组合物和治疗方法具有众多临床应用，包括作为用于治疗以下病症的药物活性剂和方法：疼痛、皮肤病症、呼吸疾病、纤维化疾病、内耳病症、发烧或另一体温调节病症、泌尿道病症、自身免疫性疾病、缺血、中枢神经系统(cns)病症、炎性病症、胃肠病症和心血管病症或其组合。
2、在一个方面，描述了式i化合物或其药学上可接受的盐或其互变异构体，
3、
4、其中
5、r1是h、烷基、氘代烷基、环烷基、卤代烷基、卤代环烷基、饱和杂环、芳基、杂芳基、烷芳基、烷基杂芳基、-c1-4烷基-ora、-c1-4烷基-sra、-c1-4烷基-nrarb、-c1-4烷基-coora、-c1-4烷基-conrarb、-c1-4烷基-nracorb或-c1-4烷基-饱和杂环；
6、r2是h、d、卤素、烷基、氘代烷基、烯基、炔基、环烷基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、卤代环烷基、饱和杂环、部分饱和杂环、芳基、杂芳基、烷芳基、烷基杂芳基、cn、ora、sra、nrarb、(c＝o)nrarb、nrb(c＝o)ra、(c＝o)ra、(c＝o)ora、-c1-4烷基-ora、-c1-4烷基-sra、-c1-4烷基-nrarb、-c1-4烷基-coora、-c1-4烷基-conrarb、-c1-4烷基-nracorb、o-c1-4烷基-ra或nra-c1-4烷基-rb；
7、r3是h、d、卤素、烷基、氘代烷基、烯基、炔基、环烷基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、卤代环烷基、饱和杂环、部分饱和杂环、芳基、杂芳基、烷芳基、烷基杂芳基、cn、ora、sra、nrarb、(c＝o)nrarb、nrb(c＝o)ra、(c＝o)ra、(c＝o)ora、-c1-4烷基-ora、-c1-4烷基-sra、-c1-4烷基-nrarb、-c1-4烷基-coora、-c1-4烷基-conrarb、-c1-4烷基-nracorb、o-c1-4烷基-ra或nra-c1-4烷基-rb；
8、是各自任选被1-5个取代基取代的芳基或杂芳基，所述取代基各自独立地选自h、d、卤素、烷基、环烷基、卤代环烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、cn、ora、sra、nrarb、-c1-4烷基-sra和-c1-4烷基-ora；
9、l1是-(cr5r6)n-；
10、每次出现的r5独立为h、d、烷基、卤代烷基、环烷基、卤代环烷基、cn、ora、-c1-4烷基-ora或卤素；
11、每次出现的r6独立为h、d、烷基、卤代烷基、环烷基、卤代环烷基、cn、ora、-c1-4烷基-ora或卤素；
12、n是2或3；
13、l2是-cr7r8-；
14、r7是h、d、烷基、卤代烷基、环烷基、卤代环烷基或-c1-4烷基-ora；
15、r8是h、d、烷基、卤代烷基、环烷基、卤代环烷基或-c1-4烷基-ora；
16、每次出现的ra和rb独立为h、烷基、(c＝o)rx、(c＝o)n(rx)2、so2rx、nrx(c＝o)nrx2、环烷基、卤代烷基、杂烷基、卤代杂烷基、卤代环烷基；包含1-3个各自选自n、o和s的杂原子的饱和杂环；芳基或杂芳基；或者ra和rb与它们所连接的碳原子或氮原子一起形成环烷基或包含氮原子和0-3个各自选自n、o和s的额外杂原子的饱和杂环；
17、在适用时，r1、r2、r3、r5、r6、r7、r8、ra或rb中的烷基、烯基、炔基、环烷基、饱和杂环、部分饱和杂环、芳基、杂芳基、烷芳基和烷基杂芳基在化合价允许的情况下任选被1_4个各自独立地选自以下的取代基取代：烷基、环烷基、卤代环烷基、卤代烷基、卤素、cn、orx、-(ch2)1-2orx、n(rx)2、-(ch2)1-2n(rx)2、(c＝o)rx、(c＝o)n(rx)2、nrx(c＝o)rx和氧代；且
18、每次出现的rx独立为h、d、烷基或任选取代的杂环；或者两个rx基团与它们所连接的氮原子一起形成杂环，所述杂环任选被烷基取代，并且包含氮原子和0-3个各自选自n、o和s的额外杂原子。
19、在本文中描述的实施方案中的任一种中，l1是-(cr5r6)n-。
20、在本文中描述的实施方案中的任一种中，n是2。
21、在本文中描述的实施方案中的任一种中，每次出现的r5独立为环烷基、卤代环烷基、-c1-4烷基-ora或cn。
22、在本文中描述的实施方案中的任一种中，每次出现的r5独立为h、d、烷基、卤素、ora或氟代烷基。
23、在本文中描述的实施方案中的任一种中，每次出现的r5独立为h、d、ch3、ch2ch3、oh、f、cl或br。
24、在本文中描述的实施方案中的任一种中，每次出现的r6独立为环烷基、卤代环烷基、-c1-4烷基-ora或cn。
25、在本文中描述的实施方案中的任一种中，每次出现的r6独立为h、d、烷基、卤素、ora或氟代烷基。
26、在本文中描述的实施方案中的任一种中，每次出现的r6独立为h、d、ch3、ch2ch3、oh、f、cl或br。
27、在本文中描述的实施方案中的任一种中，l1选自-ch2-ch2-、-ch(ch3)-ch2-、-ch2-c(ch3)2-、-ch(oh)-ch2-、-ch2-ch(oh)-、-ch(nh2)-ch2-、-ch2-ch(nh2)-、
28、
29、在本文中描述的实施方案中的任一种中，l1选自-ch2-ch2-、-ch(ch3)-ch2-、-ch2-c(ch3)2-、
30、在本文中描述的实施方案中的任一种中，化合物具有式ia的结构：
31、
32、其中
33、每次出现的r5a独立为h、d、烷基、卤素、ora或氟代烷基；
34、每次出现的r5b独立为h、d、烷基、卤素、ora或氟代烷基；
35、每次出现的r6a独立为h、d、烷基、卤素、ora或氟代烷基；且
36、每次出现的r6b独立为h、d、烷基、卤素、ora或氟代烷基。
37、在本文中描述的实施方案中的任一种中，具有以下的结构：-ch2-ch2-、-ch(ch3)-ch2-、-ch2-c(ch3)2-、在一些实施方案中，具有的结构。在一些其它实施方案中，具有的结构。
38、在本文中描述的实施方案中的任一种中，r7是环烷基、卤代环烷基或-c1-4烷基-ora。
39、在本文中描述的实施方案中的任一种中，r7是h、d、烷基或氟代烷基。在本文中描述的实施方案中的任一种中，r7是h、d、烷基、-c1-4烷基-ora或氟代烷基。
40、在本文中描述的实施方案中的任一种中，r7是h、d、ch3、ch2ch3或ch2och3。
41、在本文中描述的实施方案中的任一种中，r8是环烷基、卤代环烷基或-c1-4烷基-ora。
42、在本文中描述的实施方案中的任一种中，r8是h、d、烷基或氟代烷基。在本文中描述的实施方案中的任一种中，r7是h、d、烷基、-c1-4烷基-ora或氟代烷基。
43、在本文中描述的实施方案中的任一种中，r8是h、ch3、ch2ch3或ch2och3。
44、在本文中描述的实施方案中的任一种中，l2选自-ch2-、-ch(ch3)-、-c(ch3)2-和-ch(ch2ch3)-。
45、在本文中描述的实施方案中的任一种中，结构部分l2是-ch2-。在本文中描述的实施方案中的任一种中，l2是-ch2-、-cd2-、-ch(ch3)-(例如)或-ch(ch2och3)-(例如)。
46、在本文中描述的实施方案中的任一种中，l1选自-ch2-ch2-、-ch(ch3)-ch2-、-ch2-c(ch3)2-、并且l2是-ch2-。
47、在本文中描述的实施方案中的任一种中，是任选被1-5个各自独立地选自以下的取代基取代的苯基：h、d、卤素、烷基、烯基、炔基、环烷基、卤代环烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基、cn、ora、sra、nrarb、-c1-4烷基-sra或-c1-4烷基-ora。
48、在本文中描述的实施方案中的任一种中，化合物具有式iia的结构：
49、
50、其中
51、每次出现的r5a独立为h、d、烷基、卤素、ora或氟代烷基；
52、每次出现的r5b独立为h、d、烷基、卤素、ora或氟代烷基；
53、每次出现的r6a独立为h、d、烷基、卤素、ora或氟代烷基；
54、每次出现的r6b独立为h、d、烷基、卤素、ora或氟代烷基；
55、每次出现的r11独立为h、d、卤素、烷基、烯基、炔基、环烷基、卤代环烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基、cn、ora、sra、nrarb、-c1-4烷基-sra或-c1-4烷基-ora；
56、每次出现的r12独立为h、d、卤素、烷基、烯基、炔基、环烷基、卤代环烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基、cn、ora、sra、nrarb、-c1-4烷基-sra或-c1-4烷基-ora；
57、每次出现的r13独立为h、d、卤素、烷基、烯基、炔基、环烷基、卤代环烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基、cn、ora、sra、nrarb、-c1-4烷基-sra或-c1-4烷基-ora；
58、每次出现的r14独立为h、d、卤素、烷基、烯基、炔基、环烷基、卤代环烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基、cn、ora、sra、nrarb、-c1-4烷基-sra或-c1-4烷基-ora；且
59、每次出现的r15独立为h、d、卤素、烷基、烯基、炔基、环烷基、卤代环烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基、cn、ora、sra、nrarb、-c1-4烷基-sra或-c1-4烷基-ora。
60、在本文中描述的实施方案中的任一种中，r11、r12、r14和r15是h；且r13是h、d、卤素、烷基、烯基、炔基、环烷基、cn、cf3、ora、sra、nrarb、-c1-4烷基-ora。
61、在本文中描述的实施方案中的任一种中，r13是ch3、ch2ch3、oh、f、cl、br、och3、ch2och3、cf3、cn、c≡ch或
62、在本文中描述的实施方案中的任一种中，选自
63、
64、
65、在本文中描述的实施方案中的任一种中，是5元杂芳基或6元杂芳基，其任选被1-4个各自独立地选自以下的取代基取代：h、卤素、烷基、环烷基、卤代环烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基、cn、ora、sra、nrarb或-c1-4烷基-ora。在一些实施方案中，是噻吩或呋喃。
66、在本文中描述的实施方案中的任一种中，是杂芳基，例如选自以下的杂芳基：
67、在本文中描述的实施方案中的任一种中，r1是芳基、杂芳基、烷芳基、烷基杂芳基、-c1-4烷基-sra、-c1-4烷基-nrarb、-c1-4烷基-coora、-c1-4烷基-conrarb、-c1-4烷基-nracorb或-c1-4烷基-饱和杂环。在一些实施方案中，r1是杂芳基，例如
68、在本文中描述的实施方案中的任一种中，r1是h、d、烷基、氘代烷基、卤代烷基、环烷基或-c1-4烷基-ora。
69、在本文中描述的实施方案中的任一种中，r1选自h、d、ch3、cd3、ch2ch3、cf3、ch2ch2ch3、ch(ch3)2、
70、在本文中描述的实施方案中的任一种中，r2是h、d、卤素、cn、cf3、ch2f、chf2、ora、sra、nrarb、(c＝o)nrarb、nrb(c＝o)ra、(c＝o)ra、(c＝o)ora、-c1-4烷基-ora、-c1-4烷基-sra、-c1-4烷基-nrarb、-c1-4烷基-coora、-c1-4烷基-conrarb、-c1-4烷基-nracorb、o-c1-4烷基-ra或nra-c1-4烷基-rb。
71、在本文中描述的实施方案中的任一种中，r2是饱和杂环、部分饱和杂环或杂芳基，其各自在化合价允许的情况下任选被1-3个选自以下的取代基取代：卤素、烷基、cn、orx、-(ch2)1-2orx、n(rx)2、-(ch2)1-2n(rx)2、(c＝o)rx、(c＝o)n(rx)2、nrx(c＝o)rx和氧代。
72、在本文中描述的实施方案中的任一种中，r2是烷基、烯基或炔基，其各自在化合价允许的情况下任选被1-3个选自以下的取代基取代：卤素、cn、orx、-(ch2)1-2orx、n(rx)2、-(ch2)1-2n(rx)2、(c＝o)rx、(c＝o)n(rx)2、nrx(c＝o)rx和氧代。
73、在本文中描述的实施方案中的任一种中，r2是环烷基、芳基或烷芳基、烷基杂芳基。
74、在本文中描述的实施方案中的任一种中，r2选自h、d、ch3、ch2ch3、oh、f、cl、br、i、och3、cf3、ch2f、chf2、cn、nh2、nhch3、n(ch3)2、
75、
76、在本文中描述的实施方案中的任一种中，r3是h、d、卤素、烷基、氘代烷基、卤代烷基、杂芳基或cn。
77、在本文中描述的实施方案中的任一种中，r3是ora、sra、nrarb、(c＝o)nrarb、-c1-4烷基-ora、-c1-4烷基-sra、-c1-4烷基-nrarb或-c1-4烷基-conrarb。
78、在本文中描述的实施方案中的任一种中，r3是烯基、炔基、环烷基、饱和杂环、部分饱和杂环、芳基、烷芳基、烷基杂芳基、nrb(c＝o)ra、(c＝o)ra、(c＝o)ora、-c1-4烷基-coora、-c1-4烷基-nracorb、o-c1-4烷基-ra或nra-c1-4烷基-rb。
79、在本文中描述的实施方案中的任一种中，r3选自h、d、ch3、cd3、ch2ch3、oh、f、cl、br、och3、cf3、cn、nh2、nhch3、n(ch3)2、
80、在本文中描述的实施方案中的任一种中，选自
81、
82、
83、
84、在本文中描述的实施方案中的任一种中，选自
85、
86、在本文中描述的实施方案中的任一种中，至少一次出现的ra或rb独立为h、烷基、环烷基、饱和杂环、芳基或杂芳基。
87、在本文中描述的实施方案中的任一种中，至少一次出现的ra或rb独立为h、d、me、et、pr、ch2ch2oh、苯基或选自以下的杂环：
88、其中所述杂环在化合价允许的情况下任选被烷基、oh、氧代或(c＝o)c1-4烷基取代。
89、在本文中描述的实施方案中的任一种中，至少一次出现的ra或rb是h、me、苯基、
90、在本文中描述的实施方案中的任一种中，ra和rb与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的杂环，所述杂环包含氮原子和0-3个各自选自n、o和s的额外杂原子。
91、在本文中描述的实施方案中的任一种中，每次出现的rx独立为h、烷基或任选被烷基、卤素或oh取代的杂环。
92、在本文中描述的实施方案中的任一种中，每次出现的rx独立为h或烷基。
93、在本文中描述的实施方案中的任一种中，每次出现的rx独立为h或me。
94、在本文中描述的实施方案中的任一种中，化合物选自表2中的化合物1-5、表3中的化合物6-12、表4中的化合物13-19、表1a中的化合物20-25、表1b中的化合物26-45、表1c中的化合物46-82、表1d中的化合物84-90、表1e中的化合物92、表1f中的化合物96-98、表1g中的化合物101-104、表1h中的化合物110、表1i中的化合物115-116和表5中的化合物46-122。
95、在另一个方面，描述了药物组合物，其包含至少一种根据本文中描述的实施方案中的任一种的化合物或其药学上可接受的盐、以及药学上可接受的载体或稀释剂。
96、在又一个方面，描述了治疗有需要的哺乳动物物种中的病状的方法，其包括向哺乳动物物种施用治疗有效量的至少一种根据本文中描述的实施方案中的任一种的化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物，其中病状选自疼痛、皮肤病症、呼吸疾病、纤维化疾病、内耳病症、发烧或另一体温调节病症、泌尿道或膀胱病症、自身免疫性疾病、缺血、中枢神经系统(cns)病症、炎性病症、胃肠病症和心血管病症。
97、在本文中描述的实施方案中的任一种中，疼痛是急性疼痛、慢性疼痛、复杂性区域疼痛综合征、炎性疼痛、神经病理性疼痛、术后疼痛、类风湿性关节炎疼痛、骨关节炎疼痛、背部疼痛、内脏疼痛、癌症疼痛、痛觉(algesia)、神经痛、偏头痛、神经病变、糖尿病神经病变、坐骨神经痛、hiv相关的神经病变、疱疹后神经痛(pos-herpetic neuralgia)、纤维肌痛、神经损伤、中风后疼痛或牙痛以及牙损伤相关的疼痛。
98、在本文中描述的实施方案中的任一种中，泌尿道或膀胱病症是盆腔过敏(pelvichypersensitivity)、尿失禁、膀胱炎、膀胱不稳定或膀胱出口梗阻。
99、在本文中描述的实施方案中的任一种中，皮肤病症是烧/烫伤、银屑病、湿疹或瘙痒。
100、在本文中描述的实施方案中的任一种中，皮肤病症是特应性皮炎或银屑病诱发的瘙痒。
101、在本文中描述的实施方案中的任一种中，呼吸疾病是炎性气道疾病、气道高反应性、特发性肺病、慢性阻塞性肺病、哮喘、慢性哮喘、气管支气管或膈膜功能障碍、咳嗽或慢性咳嗽。
102、在本文中描述的实施方案中的任一种中，缺血是cns缺氧或与流向cns的血流减少相关的病症。
103、在本文中描述的实施方案中的任一种中，自身免疫性疾病是类风湿性关节炎或多发性硬化。
104、在本文中描述的实施方案中的任一种中，中枢神经系统病症与神经变性相关。
105、在本文中描述的实施方案中的任一种中，胃肠病症是炎性肠病、食管炎、胃食管反流病症、肠易激综合征、呕吐或胃十二指肠溃疡。
106、在本文中描述的实施方案中的任一种中，心血管病症是中风、心肌梗死、动脉粥样硬化或心脏肥大。
107、在本文中描述的实施方案中的任一种中，哺乳动物物种是人。
108、在又一个方面，描述了抑制有需要的哺乳动物物种中的瞬时受体电位锚蛋白1(trpa1)的方法，其包括向哺乳动物物种施用治疗有效量的至少一种根据本文中描述的实施方案中的任一种的化合物或其药学上可接受的盐、或其药物组合物。
109、在本文中描述的实施方案中的任一种中，哺乳动物物种是人。
110、本文中描述的实施方案中的任一种可以与本文中公开的任何其它实施方案适当地组合。明确考虑本文中公开的实施方案中的任一种与本文中公开的任何其它实施方案的组合。具体地，针对一个取代基的一种或更多种实施方案的选择可以与针对任何其它取代基的一种或更多种特别实施方案的选择适当地组合。可以在本文中描述的应用或在本文中描述的任何配方的任何一种或更多种实施方案中做出此类组合。
1.式i化合物、或其药学上可接受的盐、或其互变异构体：
2.权利要求1所述的化合物，其中n是2。
3.权利要求1或2所述的化合物，其中每次出现的r5独立为环烷基、卤代环烷基、-c1-4烷基-ora或cn。
4.权利要求1-2中任一项所述的化合物，其中每次出现的r5独立为h、d、烷基、卤素、ora或氟代烷基。
5.权利要求4所述的化合物，其中每次出现的r5独立为h、d、ch3、ch2ch3、oh、f、cl或br。
6.权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中每次出现的r6独立为环烷基、卤代环烷基、-c1-4烷基-ora或cn。
7.权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中每次出现的r6独立为h、d、烷基、卤素、ora或氟代烷基。
8.权利要求7所述的化合物，其中每次出现的r6独立为h、d、ch3、ch2ch3、oh、f、cl或br。
9.前述权利要求中任一项所述的化合物，其中l1选自-ch2-ch2-、-ch(ch3)-ch2-、-ch2-c(ch3)2-、-ch(oh)-ch2-、-ch2-ch(oh)-、-ch(nh2)-ch2-、-ch2-ch(nh2)-、
10.前述权利要求中任一项所述的化合物，其中l1选自-ch2-ch2-、-ch(ch3)-ch2-、-ch2-c(ch3)2-、
11.权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式ia的结构：
12.权利要求11所述的化合物，其中具有以下结构：-ch2-ch2-、-ch(ch3)-ch2-、-ch2-c(ch3)2-、
13.权利要求1-12中任一项所述的化合物，其中r7是环烷基、卤代环烷基或-c1-4烷基-ora。
14.权利要求1-12中任一项所述的化合物，其中r7是h、d、烷基、-c1-4烷基-ora或氟代烷基。
15.权利要求12所述的化合物，其中r7是h、d、ch3、ch2ch3或ch2och3。
16.权利要求1-15中任一项所述的化合物，其中r8是环烷基、卤代环烷基或-c1-4烷基-ora。
17.权利要求1-15中任一项所述的化合物，其中r8是h、d、烷基、-c1-4烷基-ora或氟代烷基。
18.权利要求17所述的化合物，其中r8是h、ch3、ch2ch3或ch2och3。
19.权利要求1-10中任一项所述的化合物，其中l2选自-ch2-、-cd2-、-ch(ch3)-、-c(ch3)2-、-ch(ch2och3)-和-ch(ch2ch3)-。
20.权利要求1-10和19中任一项所述的化合物，其中l2是-ch2-。
21.权利要求1所述的化合物，其中l1选自-ch2-ch2-、-ch(ch3)-ch2-、-ch2-c(ch3)2-、并且l2是-ch2-。
22.权利要求1-21中任一项所述的化合物，其中是任选被1-5个各自独立地选自以下的取代基取代的苯基：h、d、卤素、烷基、烯基、炔基、环烷基、卤代环烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基、cn、ora、sra、nrarb、-c1-4烷基-sra或-c1-4烷基-ora。
23.权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式iia的结构：
24.权利要求23所述的化合物，其中r11、r12、r14和r15是h；且r13是h、d、卤素、烷基、烯基、炔基、环烷基、cn、cf3、ora、sra、nrarb、-c1-4烷基-ora。
25.权利要求24所述的化合物，其中r13是ch3、ch2ch3、oh、f、cl、br、och3、ch2och3、cf3、cn、c≡ch或
26.权利要求1-22中任一项所述的化合物，其中选自
27.权利要求1-21中任一项所述的化合物，其中是5元或6元杂芳基，其任选被1-4个各自独立地选自以下的取代基取代：h、卤素、烷基、环烷基、卤代环烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基、cn、ora、sra、nrarb或-c1-4烷基-ora。
28.权利要求27所述的化合物，其中选自
29.权利要求1-28中任一项所述的化合物，其中r1是芳基、杂芳基、烷芳基、烷基杂芳基、-c1-4烷基-sra、-c1-4烷基-nrarb、-c1-4烷基-coora、-c1-4烷基-conrarb、-c1-4烷基-nracorb或-c1-4烷基-饱和杂环。
30.权利要求1-28中任一项所述的化合物，其中r1是h、d、烷基、氘代烷基、卤代烷基、环烷基或-c1-4烷基-ora。
31.权利要求30所述的化合物，其中r1选自h、d、ch3、cd3、ch2ch3、cf3、ch2ch2ch3、ch(ch3)2、以及
32.权利要求1-31中任一项所述的化合物，其中r2是h、d、卤素、cn、cf3、ch2f、chf2、ora、sra、nrarb、(c＝o)nrarb、nrb(c＝o)ra、(c＝o)ra、(c＝o)ora、-c1-4烷基-ora、-c1-4烷基-sra、-c1-4烷基-nrarb、-c1-4烷基-coora、-c1-4烷基-conrarb、-c1-4烷基-nracorb、o-c1-4烷基-ra或nra-c1-4烷基-rb。
33.权利要求1-31中任一项所述的化合物，其中r2是饱和杂环、部分饱和杂环或杂芳基，其各自在化合价允许的情况下任选被1-3个选自以下的取代基取代：卤素、烷基、cn、orx、-(ch2)1-2orx、n(rx)2、-(ch2)1-2n(rx)2、(c＝o)rx、(c＝o)n(rx)2、nrx(c＝o)rx和氧代。
34.权利要求1-31中任一项所述的化合物，其中r2是烷基、烯基或炔基，其各自在化合价允许的情况下任选被1-3个选自以下的取代基取代：卤素、cn、orx、-(ch2)1-2orx、n(rx)2、-(ch2)1-2n(rx)2、(c＝o)rx、(c＝o)n(rx)2、nrx(c＝o)rx和氧代。
35.权利要求1-31中任一项所述的化合物，其中r2是环烷基、芳基、烷芳基或烷基杂芳基。
36.权利要求1-31中任一项所述的化合物，其中r2选自h、d、ch3、ch2ch3、oh、f、cl、br、i、och3、cf3、ch2f、chf2、cn、nh2、nhch3、n(ch3)2、
37.权利要求1-36中任一项所述的化合物，其中r3是h、d、卤素、烷基、氘代烷基、卤代烷基、杂芳基或cn。
38.权利要求1-36中任一项所述的化合物，其中r3是ora、sra、nrarb、(c＝o)nrarb、-c1-4烷基-ora、-c1-4烷基-sra、-c1-4烷基-nrarb或-c1-4烷基-conrarb。
39.权利要求1-36中任一项所述的化合物，其中r3是烯基、炔基、环烷基、饱和杂环、部分饱和杂环、芳基、烷芳基、烷基杂芳基、nrb(c＝o)ra、(c＝o)ra、(c＝o)ora、-c1-4烷基-coora、-c1-4烷基-nracorb、o-c1-4烷基-ra或nra-c1-4烷基-rb。
40.权利要求1-36中任一项所述的化合物，其中r3选自h、d、ch3、cd3、ch2ch3、oh、f、cl、br、och3、cf3、cn、nh2、nhch3、n(ch3)2、
41.权利要求1-40中任一项所述的化合物，其中选自
42.前述权利要求中任一项所述的化合物，其中至少一次出现的ra或rb独立为h、烷基、环烷基、饱和杂环、芳基或杂芳基。
43.权利要求42所述的化合物，其中至少一次出现的ra或rb独立为h、d、me、et、pr、ch2ch2oh、苯基或选自以下的杂环：其中，所述杂环在化合价允许的情况下任选被烷基、oh、氧代或(c＝o)c1-4烷基取代。
44.权利要求43所述的化合物，其中至少一次出现的ra或rb是h、me、苯基、
45.权利要求1-41中任一项所述的化合物，其中ra和rb与它们所连接的氮原子一起形成包含氮原子和0-3个各自选自n、o和s的额外杂原子的任选取代的杂环。
46.前述权利要求中任一项所述的化合物，其中每次出现的rx独立为h、烷基或任选被烷基、卤素或oh取代的杂环。
47.权利要求46所述的化合物，其中每次出现的rx独立为h或烷基。
48.权利要求47所述的化合物，其中每次出现的rx独立为h或me。
49.权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自表2中的化合物1-5、表3中的化合物6-12、表4中的化合物13-19、表1a中的化合物20-25和表1b中的化合物26-45、表1c中的化合物46-82、表1d中的化合物84-90、表1e中的化合物92、表1f中的化合物96-98、表1g中的化合物101-104、表1h中的化合物110、表1i中的化合物115-116和表5中的化合物46-122。
50.药物组合物，其包含至少一种根据权利要求1-49中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、以及药学上可接受的载体或稀释剂。
51.治疗有需要的哺乳动物物种中的病状的方法，其包括向所述哺乳动物物种施用治疗有效量的至少一种根据权利要求1-49中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述病状选自疼痛、皮肤病症、呼吸疾病、纤维化疾病、内耳病症、发烧或另一体温调节病症、泌尿道或膀胱病症、自身免疫性疾病、缺血、中枢神经系统(cns)病症、炎性病症、胃肠病症和心血管病症。
52.权利要求51所述的方法，其中所述疼痛是急性疼痛、慢性疼痛、复杂性区域疼痛综合征、炎性疼痛、神经病理性疼痛、术后疼痛、类风湿性关节炎疼痛、骨关节炎疼痛、背部疼痛、内脏疼痛、癌症疼痛、痛觉、神经痛、偏头痛、神经病变、糖尿病神经病变、坐骨神经痛、hiv相关的神经病变、疱疹后神经痛、纤维肌痛、神经损伤、中风后疼痛或牙痛以及牙损伤相关的疼痛。
53.权利要求51所述的方法，其中泌尿道病症是盆腔过敏、尿失禁或膀胱炎、膀胱不稳定或膀胱出口梗阻。
54.权利要求51所述的方法，其中所述皮肤病症是烧/烫伤、银屑病、湿疹或瘙痒。
55.权利要求51所述的方法，其中所述皮肤病症是特应性皮炎或银屑病诱发的瘙痒。
56.权利要求51所述的方法，其中所述呼吸疾病是炎性气道疾病、气道高反应性、特发性肺病、慢性阻塞性肺病、哮喘、慢性哮喘、气管支气管或膈膜功能障碍、咳嗽或慢性咳嗽。
57.权利要求51所述的方法，其中所述缺血是cns缺氧或与流向cns的血流减少相关的病症。
58.权利要求51所述的方法，其中所述自身免疫性疾病是类风湿性关节炎或多发性硬化。
59.权利要求51所述的方法，其中所述中枢神经系统病症与神经变性相关。
60.权利要求51所述的方法，其中所述胃肠病症是炎性肠病、食管炎、胃食管反流病症、肠易激综合征、呕吐或胃十二指肠溃疡。
61.权利要求51所述的方法，其中所述心血管病症是中风、心肌梗死、动脉粥样硬化或心脏肥大。
62.权利要求51所述的方法，其中所述哺乳动物物种是人。
63.抑制有需要的哺乳动物物种中的瞬时受体电位a1 (trpa1)的方法，其包括向所述哺乳动物物种施用治疗有效量的至少一种根据权利要求1-49中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
64.权利要求63所述的方法，其中所述哺乳动物物种是人。
