本发明属于抗体及其治疗各种人类疾病的用途的领域。本技术含有与其同时以电子方式提交的序列表(.xml)，名称为126861-0006wo01_sequence listing，日期为2023年1月13日，文件大小为82.1kb。
背景技术：
1、调节性t细胞(被定义为cd4+cd25+foxp3+)参与阻止自身免疫反应，并限制对各种炎性事件的免疫应答的程度和持续时间(tanaka,a.和sakaguchi,s.,eur jimmunol.2019aug；49(8):1140-1146.doi:10.1002/eji.201847659)。尽管调节性t细胞(treg或t reg)在外周循环中相对稀有，但其在肿瘤中可以占cd4+t细胞的高达50％(togashi等，nat rev clin oncol.2019jun；16(6):356-371.doi:10.1038/s41571-019-0175-7)。具体而言，调节性t细胞防止免疫系统对轻微炎性事件的长期或过度反应，或者对正常组织的反应。无论是在肿瘤中还是外周组织中，treg均抑制免疫细胞活化，限制cd8+效应t细胞的活性。在外周treg介导的免疫抑制是有益的，因为它防止对轻微损伤例如皮炎的过度或不相称的免疫应答。然而，在肿瘤微环境中的免疫抑制允许肿瘤细胞逃避免疫监视，增殖并最终转移。
2、treg可以通过多种机制介导免疫抑制(li c.等，molecular cancer 2020；19:116)。1.包括il-10、tgf-β、il-35等在内的抑制性细胞因子的分泌起到通过il-10和其他途径抑制免疫功能的作用。treg还可以通过膜结合tgf-β抑制cd8+t细胞和dc，从而调控身体的抗肿瘤免疫功能。2.颗粒酶和穿孔素对效应细胞的杀伤。颗粒酶和穿孔素是介导ctl、nk和其他细胞的细胞毒性的主要分子。3.treg通过主要以下述三种方式干扰细胞代谢来影响效应细胞功能：(1)剥夺tme中的白介素-2(il-2)。treg和效应t细胞的生长需要il-2的维持。(2)cd39和cd73是在人和小鼠treg中组成性表达的核酸酶。它们可以将细胞外atp或adp水解成amp并产生腺苷。treg通过产生细胞外酶cd39和cd73来促进tme中腺苷的产生，并通过与效应细胞表面上的腺苷受体a2a的结合来产生抑制和抗增殖效应。(3)treg通过间隙连接将增加量的camp转移到效应t细胞，以干扰其代谢。4.通过调节dc来影响treg的分化和增殖。treg表达的ctla-4与dc表面上的cd80和cd86组合，下调协同刺激信号。treg表达的淋巴细胞活化基因3(lag3)分子可以抑制dc中mhc ii分子的表达。通过上述两种方法可以诱导dc耐受，而后者可进一步通过idoc诱导t细胞失能。5.改变treg与mdsc之间的功能串扰。由mdsc和treg两者产生的因子形成正反馈回路，以促进每个群体的扩增并强化抑制性环境。一方面，mdsc通过产生包括tgf-β、il10、cd73和ido在内的分子来促进treg的诱导。另一方面，treg也可以通过分泌il-35和tgf-β来调节mdsc的扩增和功能。此外，包括cd40/cd40l、pd-1/pd-l1和cd80/ctla-4在内的细胞表面分子相互作用可以促进mdsc和treg两者的功能。
3、为了逃避宿主免疫系统，各种病因的癌症会增加肿瘤内调节性t细胞的数量。患者肿瘤内调节性t细胞的不相称的增加抑制了它们的天然抗肿瘤应答，并削弱了免疫疗法诱导的抗肿瘤应答。目前旨在消除肿瘤内的调节性t细胞的方法也会杀死肿瘤外活化的t细胞或调节性t淋巴细胞。因此，它们要么产生相反效果，要么毒性过大。
4、对能够选择性抑制或杀死肿瘤内部的treg以提供、恢复或增强抗肿瘤免疫力的治疗方法，存在着尚未满足的需求。本发明致力于通过用特异性抗体药物靶向c-c基序趋化因子受体8(ccr8)来满足这一需求。
技术实现思路
1、本文描述了抗c-c基序趋化因子受体8(抗ccr8)抗体和含有抗ccr8抗体的混合物，编码这些抗体和混合物的核酸，含有这些核酸的宿主细胞，包含这些抗体、混合物和核酸的药物组合物，以及包括向患者施用这些抗体、混合物、核酸或药物组合物的治疗方法。下面的编号项目描述了这些组合物和方法。
2、1.一种抗c-c基序趋化因子受体8(抗ccr8)抗体，其包含含有重链可变结构域(vh)互补决定区1(cdr1)、cdr2和cdr3的vh以及含有轻链可变结构域(vl)cdr1、cdr2和cdr3的vl，
3、其中抗ccr8mab 953抗体vh cdr1、cdr2和cdr3分别具有seq id no：5、6和7的氨基酸序列，并且mab 953抗体vl cdr1、cdr2和cdr3分别具有seq id no：8、9和10的氨基酸序列；
4、其中抗ccr8mab 1047抗体vh cdr1、cdr2和cdr3分别具有seq id no：15、16和17的氨基酸序列，并且mab 1047抗体vl cdr1、cdr2和cdr3分别具有seq id no：18、19和20的氨基酸序列；
5、其中抗ccr8mab 1187抗体vh cdr1、cdr2和cdr3分别具有seq id no：25、26和27的氨基酸序列，并且mab 1187抗体vl cdr1、cdr2和cdr3分别具有seq id no：28、29和30的氨基酸序列；
6、其中抗ccr8mab 1434抗体vh cdr1、cdr2和cdr3分别具有seq id no：35、36和37的氨基酸序列，并且mab 1434抗体vl cdr1、cdr2和cdr3分别具有seq id no：38、39和40的氨基酸序列；并且
7、其中：
8、(a)所述抗ccr8抗体与ccr8的氨基端细胞外结构域结合的平衡解离常数(kd)不超过1nm；
9、(b)与ccr8的氨基端细胞外结构域结合的ka为至少1×10-6，和/或
10、(c)阻断稳定转染了全长人ccr8蛋白的p815细胞中ccl1介导的趋化性的ic50小于100ng/ml。
11、2.根据项目1所述的抗ccr8抗体，其中所述抗ccr8抗体阻断稳定转染了人全长ccr8蛋白的p815细胞中ccl1介导的趋化性的ic50小于50ng/ml。
12、3.根据项目1所述的抗ccr8抗体，其中所述抗ccr8抗体与ccr8的氨基端细胞外结构域结合的kd不超过0.8nm。
13、4.根据项目1所述的抗ccr8抗体，其中所述抗ccr8抗体与ccr8的氨基端细胞外结构域结合的ka为至少1.8×10-6。
14、5.根据项目1所述的抗ccr8抗体，其中所述抗ccr8抗体与ccr8的氨基端细胞外结构域结合的kd不超过0.7nm。
15、6.根据项目1所述的抗ccr8抗体，其中：
16、(1)所述抗ccr8mab 953抗体的vh包含由编码seq id no：11的多核苷酸编码的氨基酸序列，并且所述抗ccr8mab 953抗体的vl包含由编码seq id no：12的多核苷酸编码的氨基酸序列；
17、(2)所述抗ccr8mab 1047抗体的vh包含由编码seq id no：21的多核苷酸编码的氨基酸序列，并且所述抗ccr8mab 1047抗体的vl包含由编码seq id no：22的多核苷酸编码的氨基酸序列；
18、(3)所述抗ccr8mab 1187抗体的vh包含由编码seq id no：31的多核苷酸编码的氨基酸序列，并且所述抗ccr8mab 1187抗体的vl包含由编码seq id no：32的多核苷酸编码的氨基酸序列；并且
19、(4)所述抗ccr8mab 1434抗体的vh包含由编码seq id no：41的多核苷酸编码的氨基酸序列，并且所述抗ccr8mab 1434抗体的vl包含由编码seq id no：42的多核苷酸编码的氨基酸序列。
20、7.根据项目6所述的抗ccr8抗体，其中：
21、(1)所述抗ccr8mab 953抗体的vh包含seq id no：3的氨基酸序列，并且所述抗ccr8mab 953抗体的vl包含seq id no：4的氨基酸序列；
22、(2)所述抗ccr8mab 1047抗体的vh包含seq id no：13的氨基酸序列，并且所述抗ccr8mab 1047抗体的vl包含seq id no：14的氨基酸序列；
23、(3)所述抗ccr8mab 1187抗体的vh包含seq id no：23的氨基酸序列，并且所述抗ccr8mab 1187抗体的vl包含seq id no：24的氨基酸序列；并且
24、(4)所述抗ccr8mab 1434抗体的vh包含seq id no：33的氨基酸序列，并且所述抗ccr8mab 1434抗体的vl包含seq id no：34的氨基酸序列。
25、8.根据项目1所述的抗ccr8抗体，其中所述抗ccr8抗体是人或人源化igg抗体。
26、9.根据项目8所述的抗ccr8抗体，其中所述抗ccr8抗体是igg1或igg3抗体。
27、10.根据项目8所述的抗ccr8抗体，其中所述抗ccr8抗体是igg2或igg4抗体。
28、11.根据项目9所述的抗ccr8抗体，其中所述抗ccr8抗体是igg1抗体或无岩藻糖基化igg1抗体。
29、12.根据项目1所述的抗ccr8抗体，其中所述抗ccr8抗体不包含铰链区、第二重链恒定结构域(ch2)和第三重链恒定结构域(ch3)。
30、13.一种混合物或双特异性抗体，
31、(a)其中所述混合物或双特异性抗体是混合物，并且所述混合物包含根据项目1所述的抗ccr8抗体以及第二抗体或靶向抑制剂，其中：
32、(1)(i)所述第二抗体是psb205mabpair，或与选自由程序性细胞死亡蛋白1配体1(pdl1)、程序性细胞死亡蛋白1配体2(pdl2)、程序性细胞死亡蛋白1(pd1)、细胞毒性t淋巴细胞相关蛋白4(ctla4)、cd20、癌抗原、集落刺激因子1受体(csf-1r)和病毒抗原组成的组的抗原结合，或(ii)所述第二抗体是与cd27、cd40、肿瘤坏死因子受体超家族成员4(ox40)、糖皮质激素诱导的tnfr相关基因(gitr)或肿瘤坏死因子受体超家族成员9(4-1bb)结合的激动性抗体；或
33、(2)所述靶向抑制剂靶向蛋白质参与的相互作用，其中所述蛋白质选自由pdl1、pdl2、pd1、ctla4、lilrb1、lilrb2、mic-a和mic-b、癌抗原、csf-1r和病毒抗原组成的组；或者
34、(b)其中所述混合物或双特异性抗体是双特异性抗体，并且所述双特异性抗体包含根据项目1所述的抗ccr8抗体和另一种抗体，其中：
35、(1)所述另一种抗体与选自由pdl1、pdl2、pd1、ctla4、cd20、lilrb1、lilrb2、mic-a和mic-b、癌抗原、csf-1r和病毒抗原组成的组的抗原结合，或
36、(2)所述另一种抗体是与cd27、cd40、ox40、gitr或4-1bb结合的激动性抗体。
37、14.根据项目13所述的混合物或双特异性抗体，其中所述癌抗原选自由her2、egfr、slamf-7、紧密连接蛋白18.2、cd20、cd33、cd38、cd123和b7h4组成的组。
38、15.根据项目13所述的混合物或双特异性抗体，
39、其中所述混合物是包含根据项目1所述的抗ccr8抗体的抗体混合物，并且所述混合物的第二抗体或所述双特异性抗体的另一种抗体是抗癌抗原抗体。
40、16.根据项目15所述的混合物或双特异性抗体，其中：
41、(a)所述混合物或双特异性抗体是混合物，并且所述混合物的第二抗体是抗pd1抗体，其中所述第二抗体抑制人pd1(hpd1)与人pdl1(hpdl1)的相互作用；或
42、(b)其中所述混合物或双特异性抗体是双特异性抗体，并且所述双特异性抗体的另一种抗体是抗pd1抗体，其中所述另一种抗体抑制hpd1与hpdl1的相互作用。
43、17.根据项目16所述的混合物或双特异性抗体，
44、其中所述第二抗体与选自由程序性细胞死亡蛋白1配体1(pdl1)、程序性细胞死亡蛋白1配体2(pdl2)、程序性细胞死亡蛋白1(pd1)、细胞毒性t淋巴细胞相关蛋白4(ctla4)、cd20、癌抗原、集落刺激因子1受体(csf-1r)和病毒抗原组成的组的抗原结合，或(ii)所述第二抗体是与cd27、cd40、肿瘤坏死因子受体超家族成员4(ox40)、糖皮质激素诱导的tnfr相关基因(gitr)或肿瘤坏死因子受体超家族成员9(4-1bb)结合的激动性抗体。
45、18.根据项目15所述的混合物或双特异性抗体，
46、(a)其中所述混合物或双特异性抗体是混合物，并且所述混合物的第二抗体是抗ctla4抗体，其中所述第二抗体抑制人ctla4(hctla4)与人b淋巴细胞激活抗原b7-1(hb7-1)和/或人b淋巴细胞激活抗原b7-2(hb7-2)的相互作用；或
47、(b)其中所述混合物或双特异性抗体是双特异性抗体，并且所述双特异性抗体的另一种抗体是抗ctla4抗体，其中所述另一种抗体抑制hctla4与hb7-1和/或hb7-2的相互作用。
48、20.根据项目15所述的混合物或双特异性抗体，其中所述混合物的第二抗体或所述双特异性抗体的另一种抗体是抗癌抗原抗体。
49、21.根据项目20所述的混合物或双特异性抗体，其中所述癌抗原选自由表皮生长因子受体(egfr)、v-erb-b2禽成红细胞白血病病毒癌基因同源物2(her2)、上皮细胞粘附分子(epcam)、磷脂酰肌醇蛋白聚糖3(gpc3)、肿瘤坏死因子受体超家族成员17(tmfrsf17，在本文中被称为bcma)、cd20、紧密连接蛋白-18.2和前列腺特异性抗原(psa)组成的组。
50、22.根据项目21所述的混合物或双特异性抗体，其中所述混合物的第二抗体或所述双特异性抗体的另一种抗体是抗紧密连接蛋白-18.2抗体、抗cd20抗体、抗her2抗体或psb205mabpair。
51、23.根据项目13所述的混合物或双特异性抗体，其是双特异性抗体，其中所述双特异性抗体是igg抗体。
52、24.一种或多种多核苷酸，其编码根据项目1所述的抗ccr8抗体。
53、25.一种或多种载体，其包含根据项目24所述的一种或多种多核苷酸。
54、26.根据项目25所述的一种或多种载体，其是病毒载体。
55、27.一种或多者多核苷酸，其编码根据项目13所述的混合物或双特异性抗体。
56、28.一种或多种载体，其包含根据项目27所述的一种或多种多核苷酸。
57、29.根据项目28所述的一种或多种载体，其是病毒载体。
58、30.一种宿主细胞，其含有根据项目27所述的一种或多种多核苷酸或者根据项目28所述的一种或多种载体。
59、31.根据项目30所述的宿主细胞，其是哺乳动物细胞。
60、32.根据项目31所述的宿主细胞，其是cho细胞或小鼠骨髓瘤细胞。
61、33.一种制备抗ccr8抗体的方法，其包括下述步骤：
62、(a)将根据项目24所述的一种或多种多核苷酸引入到宿主细胞中；
63、(b)在培养基中培养所述宿主细胞；和
64、(c)从所述培养基或所述宿主细胞团回收所述抗ccr8抗体。
65、34.根据项目33所述的方法，其中
66、所述抗ccr8抗体是人、人源化或嵌合igg抗体。
67、35.一种治疗癌症患者的方法，其包括向所述患者施用根据项目1所述的抗ccr8抗体。
68、36.一种治疗癌症患者的方法，其包括向所述患者施用根据项目13所述的混合物或双特异性抗体。
69、37.根据项目35所述的方法，其中所述抗体通过注射到肿瘤中来施用。
70、38.根据项目36所述的方法，其中所述混合物或双特异性抗体通过注射到肿瘤中来施用。
71、39.根据项目35所述的方法，其中所述抗ccr8抗体在肠胃外施用。
72、40.根据项目36所述的方法，其中所述混合物或双特异性抗体通过注射到肿瘤中来施用。
73、41.一种治疗癌症患者的方法，其包括：
74、(a)向所述患者施用双特异性抗体，其包含(1)根据项目1所述的抗ccr8抗体，和(2)与紧密连接蛋白18.2、cd20、pdl1、pdl2、pd1、her2、egfr、ctla4、gitr、白细胞免疫球蛋白样受体亚家族b成员1(lilrb1)、lilrb2、lilrb3、lilrb4、lilrb5、cd24、mica或micb结合的抗体，或者与cd27、cd40、ox40、gitr或4-1bb结合的激动性抗体；
75、(b)向所述患者施用编码(a)所述的双特异性抗体的一种或多种多核苷酸或载体；
76、(c)向所述患者施用(1)根据项目1所述的抗ccr8抗体和(2)一种或多种下述额外的抗体：psb205mabpair，或与紧密连接蛋白18.2、cd20、pdl1、pdl2、pd1、her2、egfr、ctla4、gitr、白细胞免疫球蛋白样受体亚家族b成员1(lilrb1)、lilrb2、lilrb3、lilrb4、lilrb5、cd24、mica、micb结合的抗体，或与cd27、cd40、ox40、gitr或4-1bb结合的激动性抗体；或
77、(d)向所述患者施用编码(c)所述的抗体的一种或多种多核苷酸或载体；
78、其中在(c)所述(2)的一种或多种额外的抗体或编码所述一种或多种额外的抗体的一种或多种多核苷酸或载体之前、之后或同时，向所述患者施用(c)所述(1)的抗ccr8抗体或编码它的一种或多种多核苷酸或载体。
79、42.根据项目35所述的方法，其中在施用所述抗ccr8抗体之前、之后或同时，用化学治疗剂、放射或sting激动剂治疗所述患者。
80、43.根据项目42所述的方法，其中所述sting激动剂选自adu-s100、mk-1454、e7766、bms-986301、imsa101、sb 11285和sny1891。
81、44.根据项目36所述的方法，其中在施用所述混合物或双特异性抗体之前、之后或同时，用化学治疗剂、放射或sting激动剂治疗所述患者。
82、45.根据项目44所述的方法，其中所述sting激动剂选自adu-s100、mk-1454、e7766、bms-986301、imsa101、sb 11285和sny1891。
83、46.根据项目35所述的方法，其中所述癌症选自由下述癌症组成的组：霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、卡波西肉瘤、t细胞白血病和淋巴瘤、黑色素瘤、乳腺癌、肾细胞癌、头颈癌、肛门癌、喉癌、口腔癌、肝癌、宫颈癌、胃癌、阴茎癌、阴道癌、外阴癌、肺癌、结肠癌、白血病、慢性淋巴细胞性白血病、急性髓细胞性白血病、慢性髓细胞性白血病、淋巴瘤、食管癌、肝细胞癌、胰腺腺癌、胰腺导管腺癌、卵巢癌、头颈癌、胶质瘤、成胶质细胞瘤、鳞状细胞癌、肾细胞癌、前列腺癌和膀胱癌。
84、47.根据项目36所述的方法，其中所述癌症选自由下述癌症组成的组：霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、卡波西肉瘤、t细胞白血病和淋巴瘤、黑色素瘤、乳腺癌、肾细胞癌、头颈癌、肛门癌、喉癌、口腔癌、肝癌、宫颈癌、胃癌、阴茎癌、阴道癌、外阴癌、肺癌、结肠癌、白血病、慢性淋巴细胞性白血病、急性髓细胞性白血病、慢性髓细胞性白血病、淋巴瘤、食管癌、肝细胞癌、胰腺腺癌、胰腺导管腺癌、卵巢癌、头颈癌、胶质瘤、成胶质细胞瘤、鳞状细胞癌、肾细胞癌、前列腺癌和膀胱癌。
1.一种抗c-c基序趋化因子受体8(抗ccr8)单克隆抗体(mab)，其包含含有重链可变结构域(vh)互补决定区1(cdr1)、cdr2和cdr3的vh以及含有轻链可变结构域(vl)cdr1、cdr2和cdr3的vl，
2.根据权利要求1所述的抗ccr8抗体，其中所述抗ccr8抗体阻断稳定转染了全长人ccr8蛋白的p815细胞中ccl1介导的趋化性的ic50小于50ng/ml。
3.根据权利要求1-2所述的抗ccr8抗体，其中所述抗ccr8抗体与ccr8的氨基端细胞外结构域结合的kd不超过0.8nm。
4.根据权利要求1-3所述的抗ccr8抗体，其中所述抗ccr8抗体与ccr8的氨基端细胞外结构域结合的ka为至少1.8×10-6。
5.根据权利要求1-4所述的抗ccr8抗体，其中所述抗ccr8抗体与ccr8的氨基端细胞外结构域结合的kd不超过0.7nm。
6.根据权利要求1-5所述的抗ccr8抗体，其中：
7.根据权利要求1-6所述的抗ccr8抗体，其中：
8.根据权利要求1-7所述的抗ccr8抗体，其中所述抗ccr8抗体是人或人源化igg抗体。
9.根据权利要求1-8所述的抗ccr8抗体，其中所述抗ccr8抗体是igg1或igg3抗体。
10.根据权利要求1-8所述的抗ccr8抗体，其中所述抗ccr8抗体是igg2或igg4抗体。
11.根据权利要求1-9所述的抗ccr8抗体，其中所述抗ccr8抗体是igg1抗体。
12.根据权利要求1-11所述的抗ccr8抗体，其中所述抗ccr8抗体不包含第二重链恒定结构域(ch2)并且不包含第三重链恒定结构域(ch3)。
13.一种混合物或双特异性抗体，
14.根据权利要求13所述的混合物或双特异性抗体，其中所述癌抗原选自由her2、egfr、slamf-7、紧密连接蛋白18.2、cd20、cd33、cd38、cd123和b7h4组成的组。
15.根据权利要求13-14所述的混合物或双特异性抗体，
16.根据权利要求13-15所述的混合物或双特异性抗体，其中：
17.根据权利要求13-16所述的混合物或双特异性抗体，
18.根据权利要求13-15所述的混合物或双特异性抗体，
19.根据权利要求15所述的混合物或双特异性抗体，其中所述混合物的第二抗体或所述双特异性抗体的另一种抗体是抗癌抗原抗体。
20.根据权利要求13-19所述的混合物或双特异性抗体，其中所述癌抗原选自由表皮生长因子受体(egfr)、v-erb-b2禽成红细胞白血病病毒癌基因同源物2(her2)、上皮细胞粘附分子(epcam)、磷脂酰肌醇蛋白聚糖3(gpc3)、肿瘤坏死因子受体超家族成员17(tmfrsf17，在本文中被称为bcma)、cd20、紧密连接蛋白-18.2和前列腺特异性抗原(psa)组成的组。
21.根据权利要求13-20所述的混合物或双特异性抗体，其中所述混合物的第二抗体或所述双特异性抗体的另一种抗体是抗紧密连接蛋白-18.2抗体、抗cd20抗体、抗her2抗体或psb205 mabpair。
22.根据权利要求13-21所述的混合物或双特异性抗体，其是双特异性抗体，其中所述双特异性抗体是igg抗体。
23.一种或多种多核苷酸，其编码根据权利要求1-12所述的抗ccr8抗体。
24.一种或多种载体，其包含根据权利要求23所述的一种或多种多核苷酸。
25.根据权利要求24所述的一种或多种载体，其是病毒载体。
26.一种或多者多核苷酸，其编码根据权利要求13-22所述的混合物或双特异性抗体。
27.一种或多种载体，其包含根据权利要求26所述的一种或多种多核苷酸。
28.根据权利要求27所述的一种或多种载体，其是病毒载体。
29.一种宿主细胞，其含有根据权利要求23和26所述的一种或多种多核苷酸或者根据权利要求24-25和27-28所述的一种或多种载体。
30.根据权利要求29所述的宿主细胞，其是哺乳动物细胞。
31.根据权利要求30所述的宿主细胞，其是cho细胞或小鼠骨髓瘤细胞。
32.一种制备抗ccr8抗体的方法，其包括下述步骤：
33.根据权利要求32所述的方法，其中
34.一种治疗癌症患者的方法，其包括向所述患者施用根据权利要求1-12所述的抗ccr8抗体。
35.一种治疗癌症患者的方法，其包括向所述患者施用根据权利要求13-22所述的混合物或双特异性抗体。
36.根据权利要求34-35所述的方法，其中所述抗体通过注射到肿瘤中来施用。
37.根据权利要求34-36所述的方法，其中所述混合物或双特异性抗体通过注射到肿瘤中来施用。
38.根据权利要求34-37所述的方法，其中所述抗ccr8抗体在肠胃外施用。
39.根据权利要求34-38所述的方法，其中所述混合物或双特异性抗体通过注射到肿瘤中来施用。
40.一种治疗癌症患者的方法，其包括：
41.根据权利要求34-40所述的方法，其中在施用所述抗ccr8抗体之前、之后或同时，用化学治疗剂、放射或sting激动剂治疗所述患者。
42.根据权利要求34-41所述的方法，其中所述sting激动剂选自由adu-s100、mk-1454、e7766、bms-986301、imsa101、sb 11285和sny1891组成的组。
43.根据权利要求34-42所述的方法，其中在施用所述混合物或双特异性抗体之前、之后或同时，用化学治疗剂、放射或sting激动剂治疗所述患者。
44.根据权利要求43所述的方法，其中所述sting激动剂选自由adu-s100、mk-1454、e7766、bms-986301、imsa101、sb 11285和sny1891组成的组。
45.根据权利要求34-44所述的方法，其中所述癌症选自由下述癌症组成的组：霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、卡波西肉瘤、t细胞白血病和淋巴瘤、黑色素瘤、乳腺癌、肾细胞癌、头颈癌、肛门癌、喉癌、口腔癌、肝癌、宫颈癌、胃癌、阴茎癌、阴道癌、外阴癌、肺癌、结肠癌、白血病、慢性淋巴细胞性白血病、急性髓细胞性白血病、慢性髓细胞性白血病、淋巴瘤、食管癌、肝细胞癌、胰腺腺癌、胰腺导管腺癌、卵巢癌、头颈癌、胶质瘤、成胶质细胞瘤、鳞状细胞癌、肾细胞癌、前列腺癌和膀胱癌。
46.根据权利要求34-45中任一项所述的方法，其中所述癌症选自由下述癌症组成的组：霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、卡波西肉瘤、t细胞白血病和淋巴瘤、黑色素瘤、乳腺癌、肾细胞癌、头颈癌、肛门癌、喉癌、口腔癌、肝癌、宫颈癌、胃癌、阴茎癌、阴道癌、外阴癌、肺癌、结肠癌、白血病、慢性淋巴细胞性白血病、急性髓细胞性白血病、慢性髓细胞性白血病、淋巴瘤、食管癌、肝细胞癌、胰腺腺癌、胰腺导管腺癌、卵巢癌、头颈癌、胶质瘤、成胶质细胞瘤、鳞状细胞癌、肾细胞癌、前列腺癌和膀胱癌。
