本发明涉及一种细针状或柱状牛磺酸结晶的制造方法及其用途。具体而言，本发明涉及一种含有牛磺酸的皮肤外用制剂，以及增强牛磺酸的皮肤渗透性和药效。
背景技术：
1、牛磺酸是一种化学名称为2-氨基乙磺酸的化合物，是一种在生物体细胞内含量最多的含硫游离氨基酸。已知牛磺酸与构成蛋白质的氨基酸不同，具有多种药理作用，包括维生素类和激素类的作用，以及在脑神经系统、循环系统、肝脏胆道系统的药理作用等，而且近年来发现，牛磺酸对皮肤的保湿性起到重要作用。
2、关于牛磺酸的制造方法，已知的制造方法很多，包括从水产品中提取、多种有机合成法等。例如，专利文献1所述的旨在获得高纯度牛磺酸的制造方法，专利文献2所述的旨在以高收率获得牛磺酸的制造方法。
3、关于精制牛磺酸的技术，如专利文献3所述的牛磺酸精制方法，先让含有牛磺酸和无机盐的溶解液与具有分子筛效果的多孔固体物质接触，使牛磺酸吸附在该多孔固体物质上，与无机盐分离，再用有机溶剂(可以含水)使吸附在该多孔固体物质上的牛磺酸脱离。关于以高收率精制牛磺酸的方法，已知的传统技术是添加乙醇进行晶析。也就是说，该方法是在使用天然产物(水产品等)的热水或温水提取溶液、合成反应终止液精制牛磺酸之际，在乙醇水溶液中析出牛磺酸结晶，通过过滤和干燥，获得最后的牛磺酸结晶。如专利文献4所述的牛磺酸精制方法，通过制造工序获得含牛磺酸反应液，在其中添加乙醇进行处理，分离或去除杂质。关于所获得的结晶的精制方法，如专利文献5所述的牛磺酸精制方法，从晶析母液中分离通过晶析所析出的结晶后，使用含盐酸的乙醇水溶液处理该结晶，然后再用不含盐酸的乙醇水溶液进行处理。
4、参考文献
5、专利文献
6、[专利文献1]特开2021-172652号公报
7、[专利文献2]特开2021-063060号公报
8、[专利文献3]特开2005-232026号公报
9、[专利文献4]特开1994-192209号公报
10、[专利文献5]特开1995-017943号公报
技术实现思路
1、发明所要解决的技术问题
2、传统的制造方法和精制方法，虽然公开了一种以高收率获得高纯度牛磺酸结晶的技术，但是并未公开控制结晶的尺寸和形状的技术。
3、在皮肤外用制剂中直接掺入牛磺酸结晶，使细针状结晶穿透具有皮肤屏障功能的角质层，在角质层上形成微孔，可望促进牛磺酸本身和外用制剂中药剂的经皮吸收。在皮肤外用制剂中直接掺入牛磺酸结晶时，其结晶尺寸不同，使用感也大为改变。如果结晶尺寸超过一定范围，使用皮肤外用制剂时就会感觉很粗糙，皮肤外用制剂的使用感令人不快。因此，为了在使用时不刺激肌肤，并感觉光滑细腻，希望获得低于特定尺寸的细针状结晶。
4、技术方案
5、在解决上述问题时，本案发明人不断努力研究，结果发现，将牛磺酸水溶液添加到牛磺酸溶解度较低的液体物质中，或者在牛磺酸水溶液中缓慢注入牛磺酸溶解度较低的液体物质，形成界面，造成溶解度极低的状态，使牛磺酸在此状态下进行再结晶，即可制造结晶形状受到控制的细针状或柱状牛磺酸结晶。并且发现采用这种方法获得的细针状或柱状牛磺酸结晶，在粗细5～150微米、长度100～3000微米的范围内，含有这种牛磺酸结晶的皮肤外用制剂成分，可以提供没有结晶的粗糙感触、赋予细针状或柱状结晶的干爽涂抹感的制剂。
6、本发明如下所示：
7、〔1〕一种皮肤外用制剂成分，其特征在于，含有粗细低于150微米、长度低于3000微米的细针状或柱状牛磺酸结晶。
8、〔2〕如〔1〕所述的皮肤外用制剂成分，其特征还在于含有有用物质。
9、〔3〕如〔1〕或〔2〕所述的皮肤外用制剂成分，其特征在于，前述细针状或柱状牛磺酸结晶，在让牛磺酸水溶液与牛磺酸溶解能力较低的液体物质混合或接触的环境下，通过结晶生长获得。
10、〔4〕如〔3〕所述的皮肤外用制剂成分，其特征在于，前述牛磺酸溶解能力较低的液体物质为水溶性有机溶剂。
11、〔5〕一种细针状或柱状牛磺酸结晶的制造方法，包括在让牛磺酸水溶液与牛磺酸溶解能力较低的液体物质混合或接触的环境下让结晶生长的工序。
12、〔6〕如〔5〕所述的制造方法，其特征在于，前述水溶液中的牛磺酸浓度为3～28w％。
13、〔7〕如〔5〕或〔6〕所述的制造方法，其特征在于，前述牛磺酸溶解能力较低的液体物质的量占前述牛磺酸水溶液总量的比例在50w％以下。
14、〔8〕如〔5〕～〔7〕之一所述的制造方法，其特征在于，前述牛磺酸溶解能力较低的液体物质为水溶性有机溶剂，该水溶性有机溶剂的牛磺酸溶解度为1.0g/100g液体物质(25℃)以下。
15、〔9〕如〔8〕所述的制造方法，其特征在于，前述水溶性有机溶剂是从由乙醇、异丙醇、乙二醇、1，2-丙二醇、1，3-丙二醇、1，2-丁二醇、1，3-丁二醇、异戊二醇、二乙二醇、双丙甘醇、二乙二醇单乙醚、甘油、双甘油、甘油三酯、1，2-戊二醇、1，2-己二醇、环己基甘油及n-己基甘油所构成的组中选择的1种或2种以上。
16、〔10〕一种含有细针状或柱状牛磺酸结晶的皮肤外用制剂成分的制造方法，其特征在于包括以下工序：
17、在让牛磺酸水溶液与牛磺酸溶解能力较低的液体物质混合或接触的环境下让结晶生长的工序，以及
18、将在前述结晶生长工序中获得的细针状或柱状牛磺酸结晶掺入到前述皮肤外用制剂成分中的工序。
19、〔11〕如〔10〕所述的制造方法，其特征在于，前述水溶液中的牛磺酸浓度为3～28w％。
20、〔12〕如〔10〕或〔11〕所述的制造方法，其特征在于，前述牛磺酸溶解能力较低的液体物质的量占前述牛磺酸水溶液总量的比例在50w％以下。
21、〔13〕如〔10〕所述的制造方法，其特征在于，前述牛磺酸溶解能力较低的液体物质为水溶性有机溶剂，该水溶性有机溶剂的牛磺酸溶解度为1.0g/100g液体物质(25℃)以下。
22、〔14〕如〔13〕所述的制造方法，其特征在于，前述水溶性有机溶剂是从由乙醇、异丙醇、乙二醇、1，2-丙二醇、1，3-丙二醇、1，2-丁二醇、1，3-丁二醇、异戊二醇、二乙二醇、双丙甘醇、二乙二醇单乙醚、甘油、双甘油、甘油三酯、1，2-戊二醇、1，2-己二醇、环己基甘油及n-己基甘油所构成的组中选择的1种或2种以上。
23、〔15〕如〔10〕所述的制造方法，其特征在于，前述皮肤外用制剂成分为液剂、水剂、乳液剂、膏霜剂或水性凝胶剂，混合工序的水相中牛磺酸浓度保持在饱和浓度以上，因此在前述皮肤外用制剂成分中保持细针状或柱状牛磺酸结晶。
24、〔16〕如〔10〕所述的制造方法，其特征在于，前述皮肤外用制剂成分为花妆油剂或软膏剂，过滤并干燥在前述结晶生长工序中获得的细针状或柱状牛磺酸结晶，然后在混合工序中将其掺入到皮肤外用制剂成分中。
25、发明效果
26、本发明的皮肤外用制剂成分，含有结晶的尺寸和形状受到控制的牛磺酸，因此不会刺激肌肤，并具有光滑细腻的触感。虽然牛磺酸的极性较大，皮肤渗透性较低，但将牛磺酸变成细针状结晶或柱状结晶后用于皮肤时，由于针状物进入皮肤角质层，牛磺酸的皮肤渗透性会上升，药效也会增强。
1.一种皮肤外用制剂成分，其特征在于，含有粗细低于150微米、长度低于3000微米的细针状或柱状牛磺酸结晶。
2.如权利要求1所述的皮肤外用制剂成分，其特征还在于含有有用物质。
3.如权利要求1或2所述的皮肤外用制剂成分，其特征在于，前述细针状或柱状牛磺酸结晶，在让牛磺酸水溶液与牛磺酸溶解能力较低的液体物质混合或接触的环境下结晶生长。
4.如权利要求3所述的皮肤外用制剂成分，其特征在于，前述牛磺酸溶解能力较低的液体物质为水溶性有机溶剂。
5.一种细针状或柱状牛磺酸结晶的制造方法，包括在让牛磺酸水溶液与牛磺酸溶解能力较低的液体物质混合或接触的环境下让结晶生长的工序。
6.如权利要求5所述的制造方法，其特征在于，前述水溶液中的牛磺酸浓度为3～28w％。
7.如权利要求5或6所述的制造方法，其特征在于，前述牛磺酸溶解能力较低的液体物质的量占前述牛磺酸水溶液总量的比例在50w％以下。
8.如权利要求5～7之一所述的制造方法，其特征在于，前述牛磺酸溶解能力较低的液体物质为水溶性有机溶剂，该水溶性有机溶剂的牛磺酸溶解度为1.0g/100g液体物质(25℃)以下。
9.如权利要求8所述的制造方法，其特征在于，前述水溶性有机溶剂是从由乙醇、异丙醇、乙二醇、1，2-丙二醇、1，3-丙二醇、1，2-丁二醇、1，3-丁二醇、异戊二醇、二乙二醇、双丙甘醇、二乙二醇单乙醚、甘油、双甘油、甘油三酯、1，2-戊二醇、1，2-己二醇、环己基甘油及n-己基甘油所构成的组中选择的1种或2种以上。
10.一种含有细针状或柱状牛磺酸结晶的皮肤外用制剂成分的制造方法，其特征在于包括以下工序：
11.如权利要求10所述的制造方法，其特征在于，前述水溶液中的牛磺酸浓度为3～28w％。
12.如权利要求10或11所述的制造方法，其特征在于，前述牛磺酸溶解能力较低的液体物质的量占前述牛磺酸水溶液总量的比例在50w％以下。
13.如权利要求10所述的制造方法，其特征在于，前述牛磺酸溶解能力较低的液体物质为水溶性有机溶剂，该水溶性有机溶剂的牛磺酸溶解度为1.0g/100g液体物质(25℃)以下。
14.如权利要求13所述的制造方法，其特征在于，前述水溶性有机溶剂是从由乙醇、异丙醇、乙二醇、1，2-丙二醇、1，3-丙二醇、1，2-丁二醇、1，3-丁二醇、异戊二醇、二乙二醇、双丙甘醇、二乙二醇单乙醚、甘油、双甘油、甘油三酯、1，2-戊二醇、1，2-己二醇、环己基甘油及n-己基甘油所构成的组中选择的1种或2种以上。
15.如权利要求10所述的制造方法，其特征在于，前述皮肤外用制剂成分为液剂、水剂、乳液剂、膏霜剂或水性凝胶剂，混合工序的水相中牛磺酸浓度保持在饱和浓度以上，因此在前述皮肤外用制剂成分中保持细针状或柱状牛磺酸结晶。
16.如权利要求10所述的制造方法，其特征在于，前述皮肤外用制剂成分为花妆油剂或软膏剂，过滤并干燥在前述结晶生长工序中获得的细针状或柱状牛磺酸结晶，然后在混合工序中将其掺入到皮肤外用制剂成分中。
