本发明涉及生物，尤其涉及精氨酸在制备防治唑来膦酸引起的肾损伤的药物中的应用。
背景技术：
1、骨质疏松症(osteoporosis，op)是一种内分泌、营养、免疫、遗传多种复合因素引起的代谢性疾病，是以骨量减低、骨组织微结构损坏，导致骨脆性增加、易发生骨折为特征的全身性骨病。骨质疏松症分为原发性骨质疏松症和继发性骨质疏松症两大类。其中，原发性骨质疏松症包括绝经后骨质疏松症(ⅰ型)、老年骨质疏松症(ⅱ型)和特发性骨质疏松症(包括青少年型)。继发性骨质疏松症指由任何影响骨代谢疾病和(或)药物及其他明确病因导致的骨质疏松症。
2、原发性骨质疏松症可通过药物治疗得到缓解。目前的抗骨质疏松药物按作用机制分为：骨吸收抑制剂、骨形成促进剂、双重作用药物、其他机制类药物及中成药。骨吸收抑制剂包括双膦酸盐类药物、rankl单克隆抗体(地舒单抗)、选择性雌激素受体调节剂(selective estrogen receptor modulators,serms)和降钙素。骨形成促进剂有甲状旁腺激素(parathyroidhormone,pth)和pth相关蛋白(pth-relatedprotein,pthrp)。双重作用药物有硬骨抑素单克隆抗体罗莫佐单抗。其他机制类药物包括活性维生素d及其类似物和维生素k2[3]。
3、双膦酸盐治疗骨质疏松的临床应用始于二十世纪九十年代，先后经历了三代药物开发。第一代的代表性药物是依替膦酸钠、氯屈膦酸钠、替鲁膦酸钠；第二代产品的代表是帕米膦酸钠、阿仑膦酸钠；第三代产品包括伊班膦酸钠、利塞膦酸钠、唑来膦酸钠。目前上述代表性药物均已在中国上市。
4、唑来膦酸是第三代双膦酸盐类药物，通过抑制破骨细胞活性，诱导破骨细胞凋亡而抑制骨吸收，降低骨转换，其可显著降低绝经后骨质疏松患者的骨折风险并增加骨密度，是预防椎体骨折最有效的双膦酸盐类药物。在使用唑来膦酸人群中约1/3患者出现不良反应。最常见的不良反应是流感样症状，包括骨痛、发热、疲乏、寒战、关节痛和肌痛、关节炎及继发的关节肿胀。这些反应通常发生于给药后3天内，且通常在几天内缓解。少部分患者还可能出现血浆磷酸盐水平降低(约20％的患者)、恶心(约5.8％)、呕吐(约2.6％)等症状。据报告，颌骨坏死主要发生在接受静脉注射双膦酸盐治疗的癌症患者中[4]。此外，有相关文献报道了多起关于唑来膦酸致肾损伤的病例。
5、肾损伤的诱因有很多，除了唑来膦酸外，还有很多药物或病因都会引起肾损伤，如抗生素类药物、抗癌药物(如紫杉醇)等药物经过肾脏代谢，如果长期服用或服用给药量较大时，对肾脏都会造成一定的损伤。长期高血糖会损害肾脏的血管和细胞，导致肾功能逐渐下降，持续的高血压会增加肾脏血管的压力，导致肾脏结构和功能受损。此外，外伤比如车祸、高出坠落等也会导致肾脏创伤。由于肾损伤的诱因不同，后续治疗手段也存在一定的差异。因此，需要根据肾脏损伤的疾病诱因选择对应的治疗药物，如临床高血脂导致的肾损伤，选择他汀类药物降脂，而起到保护肾脏作用，如肾损伤是由于肾内科疾病所致，在病情较轻阶段可以选择盐酸贝那普利、卡托普利、氯沙坦钾等常见治疗肾病基础的药物。目前，双膦酸盐导致肾损伤的确切机制尚不清楚，至今为止，还未发现能够有效地治疗或预防唑来膦酸引起的肾损伤的药物。
技术实现思路
1、有鉴于此，本发明提供了精氨酸在制备防治唑来膦酸引起的肾损伤的药物中的应用。研究表明，精氨酸对唑来膦酸引起的肾损伤具有良好的防治效果。
2、为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
3、精氨酸在制备防治肾损伤的药物中的应用。
4、肾损伤是指肾脏受到各种因素的作用，导致肾脏的结构和功能发生异常改变。本发明中，肾损伤主要是由药物或指病理引起的肾脏损伤，其中，药物引起的肾损伤又称为肾毒性。
5、一些实施方案中，所述肾损伤为唑来膦酸引起的肾损伤(即肾毒性)；其中，精氨酸防治唑来膦酸引起的肾损伤，是指精氨酸拮抗了唑来膦酸导致的肾损伤。所述防治包括：改善肾脏的病理损伤和/或降低肾毒性相关的血液生化指标水平。
6、其中，所述肾脏的病理损伤包括如下至少一种：尿液呈暗红色，肾脏皮质/被膜/肾乳头轻微至轻度炎性细胞浸润，皮质轻度嗜碱性肾小管，肾小管轻度至明显扩张、轻微至明显变性/坏死、皮质/髓质中度至明显管型。
7、所述调控肾毒性相关的血液生化指标包括：降低尿素和/或肌酐水平，和/或降低炎症因子水平。
8、更具体地，所述炎症因子水平包括tnfα。
9、本发明提供的上述应用中，所述药物的活性成分为精氨酸。所述精氨酸的有效剂量为750～4500mg/kg体重。
10、本发明所述的上述应用中，所述药物的活性成包括精氨酸和唑来膦酸。所述唑来膦酸和精氨酸的质量比为1:150～600；具体可为1:150、1：300、1:600。
11、另一些实施方案中，研究表明，精氨酸对唑糖尿病引起的肾损伤具有良好的防治效果。因此，本发明还提供了精氨酸在制备防治糖尿病引起的肾损伤的药物中的应用。所述防治包括：提高足细胞活力、降低氧化应激标志物水平、促进足细胞抗炎因子水平和/或抑制足细胞促炎因子水平。
12、所述氧化应激标志物包括ros。
13、所述足细胞促炎因子包括il-6；所述足细胞抗炎因子包括il-10。
14、本发明提供的精氨酸在制备防治糖尿病引起的肾损伤的药物中的应用中，所述药物的活性成分为精氨酸。进一步的，所述精氨酸的浓度为0.5～1.5mm，具体可为0.5mm、1mm、1.5mm。
15、在如前所述的应用中，所述精氨酸为l-精氨酸、d-精氨酸或dl-精氨酸。在本发明的具体实施例中，所述精氨酸为l-精氨酸。
16、本发明还提供了预防唑来膦酸引起的肾损伤的药物组合物，包括精氨酸和唑来膦酸。所述唑来膦酸和精氨酸的质量比为1:150～600；具体可为1:150、1：300、1:600。
17、本发明还提供了治疗和/或预防唑来膦酸引起的肾损伤的方法，其包括：给予精氨酸，或给予精氨酸和唑来膦酸的组合物。进一步的，所述组合物中，唑来膦酸和精氨酸的质量比为1:150～600；具体可为1:150、1：300、1:600。
18、本发明还提供了治疗和/或预防糖尿病引起的肾损伤的方法，其包括：给予精氨酸。所述精氨酸的给药浓度为0.5～1.5mm；具体可为0.5mm、1mm、1.5mm。
19、本发明所述应用和所述方法中，精氨酸和唑来膦酸同时给药。为了提高患者的依从性，本发明将精氨酸和唑来膦酸制成复方制剂，即二者以混合物的形式存在于同一制剂中。
20、本发明中，所述防治包括预防和治疗。精氨酸和唑来膦酸同时给药可用于预防唑来膦酸引起的肾损伤的发生。精氨酸在唑来膦酸之后给药可用于治疗唑来膦酸引起的肾损伤和糖尿病引起的肾损伤。精氨酸在高糖诱导之后给药可治疗糖尿病引起的肾损伤，在高糖诱导之前给药可预防糖尿病引起的肾损伤。所述防治的对象为人或哺乳动物，所述哺乳动物包括本领域常见的种类，包括但不仅限于牛、马、羊、猪、犬、猫以及啮齿类动物和灵长类动物。防治效果尤其对女性或雌性哺乳动物更为明显。
21、本发明研究发现，精氨酸能够有效减轻和改善在使用唑来膦酸治疗过程中出现的肾损伤的病理损伤；并降低肾毒性相关的血液生化指标水平，如尿素、肌酐和/或降低炎症因子水平(如tnfα)。说明精氨酸对唑来膦酸引起的肾损伤具有良好的治疗和预防作用。另外，精氨酸还可以减轻高糖诱导的足细胞氧化应激和炎症反应，提高足细胞活力，说明，精氨酸对糖尿病引起的肾损伤也具有良好的治疗作用。
1.精氨酸在制备防治唑来膦酸引起的肾损伤的药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述防治包括：改善肾脏的病理损伤和/或调控肾毒性相关的血液生化指标水平。
3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述炎症因子包括tnfα。
5.根据权利要求1～4任一项所述的应用，其特征在于，所述药物的活性成分为精氨酸，或为精氨酸和唑来膦酸的组合物。
6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述组合物中，唑来膦酸和精氨酸的质量比为1:150～600。
7.精氨酸在制备防治糖尿病引起的肾损伤的药物中的应用；
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述氧化应激标志物包括ros；所述足细胞促炎因子包括il-6；所述足细胞抗炎因子包括il-10。
9.根据权利要求1～8任一项所述的应用，其特征在于，所述精氨酸为l-精氨酸、d-精氨酸或dl-精氨酸。
10.预防唑来膦酸引起的肾损伤的药物组合物，其特征在于，包括精氨酸和唑来膦酸；所述唑来膦酸和精氨酸的质量比为1:150～600。
