多晶型咔唑衍生物及其用途
1.相关申请的交叉引用
2.本技术根据35u.s.c.
§
119(e)要求于2019年11月26日提交的美国临时专利申请第62/940,481号的权益，其内容以全文引用的方式并入本文。
技术领域
3.本技术涉及各种形式和组合物以及方法，可用于通过施用充当芳烃受体(ahr)抑制剂的小分子治疗剂来治疗涉及ahr的各种症状。
背景技术：4.芳烃受体(ahr)是一种无配体的转录因子，其在与hsp90结合的细胞质中以非活性状态存在。在配体结合后，ahr易位到细胞核，在该细胞核中它与arnt二聚化形成功能性转录因子。ahr/arnt结合许多基因的启动子中的二噁英反应元件(dre)，其中它调节基因转录。由ahr调控的充分记载的基因是细胞色素p450基因cyp1b1和cyp1a1，其中ahr的活化大大增加了这些基因的表达。因此，cyp1b1和cyp1a1 mrna水平是ahr活化的选择性读数(默里(murray)等人，2014中综述)。
5.存在许多激活受体的外源性和内源性ahr激动剂。最佳表征的外源性配体类是二噁英。第一个被表征的内源性配体之一是犬尿氨酸，其由tdo(奥皮茨(opitz)2011)或ido(麦兹里奇(mezrich)2010)生成。犬尿氨酸是ido/tdo途径中的稳定代谢物并且是色氨酸降解的产物。犬尿氨酸已被证明可激活ahr，如通过多种细胞类型中cyp1a1和/或cyp1b1 mrna水平以及其它dre驱动基因的增加所测量的。
6.ahr活化通过直接作用于肿瘤细胞和间接通过引起免疫抑制而具有促肿瘤作用，因此不允许身体自身的免疫系统攻击肿瘤。例如，通过多种配体的ahr活化导致foxp3的表达增加，并造成cd4+t细胞向被称为foxp3+t调节性细胞(treg)的抑制性亚群极化。这些t-reg细胞抑制活化的t细胞的增殖(舟竹(funatake)2005，其它参考文献)。有趣的是，犬尿氨酸已被证明可以通过ahr诱导免疫抑制性treg。犬尿氨酸不影响无ahr的t细胞中或当加入ahr拮抗剂(麦兹里奇(mezrich))时的t-reg生成。除了t-reg之外，ahr活化还导致抑制性tr1 t细胞的扩增(甘地(gandhi)2010)。还证明了ido的表达受肿瘤细胞和t细胞中ahr活化的调节，导致免疫抑制增加(沃格尔(vogel))。可能ahr在免疫抑制性骨髓细胞中也有作用(阮(nguyen)2013)。免疫抑制通常与高水平的抗炎细胞因子相关，并且有证据表明ahr涉及了许多这些细胞因子的活化，例如il-10(甘地(gandhi)2010,沃枝(wagage)2014)。
7.仍需要开发用于治疗与其相关的疾病、病症和症状的ahr抑制剂。
技术实现要素：8.现已发现，本发明化合物及其组合物可用于治疗、预防发病机理中涉及醛毒性的疾病、病症和症状和/或降低其风险。一般而言，盐形式或游离碱形式及其药学上可接受的组合物可用于治疗如本文详细描述的多种疾病或病症或减轻其严重性。此些化合物由以下
化学结构表示，记为化合物a：
[0009][0010]
本发明化合物及其药学上可接受的组合物可用于治疗多种与ahr相关的疾病、病症和症状。此些疾病、病症和症状包括本文所述的那些。
[0011]
本发明提供的化合物还可用于研究生物学和病理学现象中的ahr；细胞内信号转导途径的研究；以及体外或体内的新的ahr抑制剂的比较评价。
附图说明
[0012]
附图说明1描绘了化合物a的形式b的xrpd图。
[0013]
附图说明2描述了化合物a的形式b的tg/dta迹线。
[0014]
附图说明3描绘了化合物a的形式c的xrpd图。
[0015]
附图说明4描述了化合物a的形式c的tg/dta迹线。
[0016]
附图说明5描绘了化合物1的形式a的xrpd图。
[0017]
附图说明6描述了化合物1的形式a的tg/dta迹线。
[0018]
附图说明7描绘了化合物1的形式b的xrpd图。
[0019]
附图说明8描绘了化合物2的形式a的xrpd图。
[0020]
附图说明9描述了化合物2的形式a的tg/dta迹线。
[0021]
附图说明10描绘了化合物3的形式a的xrpd图。
[0022]
附图说明11描述了化合物3的形式a的tg/dta迹线。
[0023]
附图说明12描绘了化合物3的形式b的xrpd图。
[0024]
附图说明13描绘了化合物3的形式b的tg/dta迹线。
[0025]
附图说明14描绘了化合物4的形式a的xrpd图。
[0026]
附图说明15描述了化合物4的形式a的tg/dta迹线。
[0027]
附图说明16描绘了化合物5的形式a的xrpd图。
[0028]
附图说明17描述了化合物5的形式a的tg/dta迹线。
[0029]
附图说明18描绘了化合物6的形式a的xrpd图。
[0030]
附图说明19描述了化合物6的形式a的tg/dta迹线。
[0031]
附图说明20描绘了化合物6的形式b的xrpd图。
[0032]
附图说明21描绘了化合物6的形式b的tg/dta迹线。
[0033]
附图说明22描绘了化合物7的形式a的xrpd图。
[0034]
附图说明23描述了化合物7的形式a的tg/dta迹线。
[0035]
附图说明24描述了化合物a的形式a和形式b的混合物的xrpd图。
[0036]
附图说明25描述了化合物a的形式a和形式b的混合物的tga/dsc。
具体实施方式
[0037]
本发明某些方面的一般描述
[0038]
于2018年4月20日提交并于2018年11月15日作为美国公开专利申请第2018-0327411号公开的美国专利申请第15/958,586号(“'411公开”，以全文引用的方式并入本文)描述了某些ahr抑制化合物。此些化合物包括化合物a：
[0039][0040]
化合物a，(3r)-n-[2-(5-氟-3-吡啶基)-8-异丙基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]-2,3,4,9-四氢-1h-咔唑-3-胺，在'411出版物中被指定为化合物i-40，并且化合物a的合成在'411出版物的实例39中被详细描述，并且为了便于参考在本文中再现。
[0041]
期望提供化合物a的固体形式(例如，作为其游离碱或其盐)，其赋予例如改善的水溶性、稳定性和易于配制的特性。因此，本发明提供化合物a的游离碱形式和盐形式两者：
[0042][0043]
化合物a的游离碱形式
[0044]
预期化合物a可以以多种物理形式存在。例如，化合物a可以是溶液、悬浮液或固体形式。在某些实施例中，化合物a是固体形式。当化合物a是固体形式时，所述化合物可以是非晶形的、结晶的或其混合物。下文更详细地描述示范性的固体形式。
[0045]
在一些实施例中，本发明提供了基本上不含杂质的化合物a的形式。如本文所用，术语“基本上不含杂质”意指化合物不含有显著量的外来物质。此外来物质可包括不同形式的化合物a、残余溶剂或可由化合物a的制备和/或分离产生的任何其它杂质。在某些实施例中，存在至少约95重量％形式的化合物a。在本发明的又一些其它实施例中，存在至少约99重量％化合物a的形式。
[0046]
根据一个实施例，化合物a的形式以至少约97、97.5、98.0、98.5、99、99.5、99.8重量百分比的量存在，其中百分比按组合物的总重量计。根据另一实施例，化合物a的形式相对于hplc色谱图的总面积，含有hplc面积百分比不超过约3.0的总有机杂质，并且在某些实施例中，含有hplc面积百分比不超过约1.5的总有机杂质。在其它实施例中，化合物a的形式相对于hplc色谱图的总面积，含有hplc面积百分比不超过约1.0％的任何单一杂质；含有
hplc面积百分比不超过约0.6的任何单一杂质，并且在某些实施例中，含有hplc面积百分比不超过约0.5的任何单一杂质。
[0047]
针对化合物a的形式描绘的结构还意在包括化合物a的所有互变异构形式。另外，本文描绘的结构还意在包括仅在存在一或多个同位素富集的原子方面不同的化合物。例如，除了氢被氘或氚替代或碳被
13
c-或
14
c-富集的碳替代之外，具有本发明结构的化合物在本发明的范围内。
[0048]
已经发现化合物a可以多种固体形式存在。示范性的此些形式包括多晶型物，例如本文所述的那些。
[0049]
如本文所用，术语“多晶型物”是指化合物或其盐或溶剂化物可结晶成的不同晶体结构。
[0050]
在某些实施例中，化合物a是结晶固体。在其它实施例中，化合物a是基本上不含非晶形化合物a的结晶固体。本文所用的术语“基本上不含非晶形化合物a”意指化合物不含有显著量的非晶形化合物a。在某些实施例中，存在至少约95重量％的结晶化合物a。在本发明的又一些其它实施例中，存在至少约99重量％的结晶化合物a。
[0051]
已经发现化合物a可以以至少三种不同的多晶型形式存在。在某些实施例中，本发明提供了本文称为形式a的化合物a的多晶型形式。在某些实施例中，本发明提供了本文称为形式b的化合物a的多晶型形式。在某些实施例中，本发明提供了化合物a的形式a和形式b的混合物。在某些实施例中，本发明提供了本文称为形式c的化合物a的多晶型形式。
[0052]
在一些实施例中，化合物a是非晶形的。在一些实施例中，化合物a是非晶形的，并且基本上不含结晶化合物a。
[0053]
化合物a的形式b
[0054]
在一些实施例中，化合物a的形式b具有选自下表b中所列的峰的至少1、2、3、4或5个光谱峰。
[0055]
表b-化合物a的形式b的xrpd峰位置
[0056]
[0057][0058]1在本表和所有后续表中，位置2θ在
±
0.2内。
[0059]
在一些实施例中，化合物a的形式b的特征在于其在其x射线粉末衍射图中具有选自在约9.5、约9.8和约14.7度2-θ处的峰的一或多个峰。在一些实施例中，化合物a的形式b的特征在于其在其x射线粉末衍射图中具有选自在约9.5、约9.8和约14.7度2-θ处的峰的两个或两个以上的峰。在一些实施例中，化合物a的形式b的特征在于其在其x射线粉末衍射图中具有选自在约9.5、约9.8和约14.7度2-θ处的峰的所有三个峰。
[0060]
在某些实施例中，化合物a的形式b的x射线粉末衍射图基本上类似于图1中提供的xrpd。
[0061]
制备化合物a的形式b的方法如下所述。
[0062]
化合物a的形式c
[0063]
在一些实施例中，化合物a的形式c具有选自下表c中所列的峰的至少1、2、3、4或5个光谱峰。
[0064]
表c-化合物a的形式c的xrpd峰位置
[0065]
[0066][0067]1在本表和所有后续表中，位置2θ在
±
0.2内。
[0068]
在一些实施例中，化合物a的形式c的特征在于其在其x射线粉末衍射图中具有选自在约6.02、约8.61和约10.29度2-θ处的峰的一或多个峰。在一些实施例中，化合物a的形式c的特征在于其在其x射线粉末衍射图中具有选自在约6.02、约8.61和约10.29度2-θ处的峰的两个或两个以上的峰。在一些实施例中，化合物a的形式c的特征在于其在其x射线粉末衍射图中具有选自在约6.02、约8.61和约10.29度2-θ处的峰的所有三个峰。
[0069]
在某些实施例中，化合物a的形式c的x射线粉末衍射图基本上类似于图3中提供的xrpd。
[0070]
制备化合物a的形式c的方法如下所述。
[0071]
化合物a的形式a和形式b的混合物
[0072]
在一些实施例中，本发明提供化合物a的形式a和形式b的混合物，其x射线粉末衍射图基本上类似于图24中提供的xrpd。
[0073]
在一些实施例中，化合物a的形式a和形式b的混合物的tga基本上类似于图25中提
供的tga。在一些实施例中，化合物a的形式a和形式b的混合物的dsc基本上类似于图25中提供的dsc。
[0074]
制备化合物a的形式a和形式b的混合物的方法如下所述。
[0075]
在一些实施例中，本发明提供化合物a：
[0076][0077]
其中所述化合物是结晶的。
[0078]
在一些实施例中，本发明提供了化合物a，其中所述化合物基本上不含非晶形化合物a。
[0079]
在一些实施例中，本发明提供了化合物a，其中所述化合物基本上不含杂质。
[0080]
在一些实施例中，本发明提供化合物a，其中所述化合物具有基本上类似于图1中所描绘的xrpd。
[0081]
在一些实施例中，本发明提供化合物a，其中所述化合物具有基本上类似于图3中所描绘的xrpd。
[0082]
在一些实施例中，本发明提供化合物a，其中所述化合物具有基本上类似于图24中所描绘的xrpd。
[0083]
在一些实施例中，本发明提供了一种包含化合物a和药学上可接受的载体或赋形剂的组合物。
[0084]
在一些实施例中，本发明提供了一种抑制ahr的方法，其包含向所述患者施用化合物a或其组合物。在一些实施例中，本发明提供了一种抑制患者的ahr的方法，其包含向所述患者施用化合物a或其组合物。在一些实施例中，本发明提供一种治疗一或多种与ahr活性相关的病症的方法，其包含向所述患者施用化合物a或其组合物。
[0085]
在一些实施例中，本发明提供一种治疗ahr介导的病症的方法，其包含向有此需要的患者施用化合物a或其组合物的步骤。在一些实施例中，ahr介导的病症是增生性疾病，例如癌症或发炎性病症。
[0086]
化合物a的盐形式
[0087]
在一些实施例中，酸和化合物a离子键合以形成化合物1至7之一，如下所述。经考虑化合物1至7可以多种物理形式存在。例如，化合物1至7可以是溶液、悬浮液或固体形式。在某些实施例中，化合物1至7是固体形式。当化合物1至7是固体形式时，所述化合物可以是非晶形的、结晶的或其混合物。下文更详细地描述了化合物1至7的示范性的此些固体形式。
[0088]
化合物1(化合物a的乙磺酸盐)
[0089]
根据一个实施例，本发明提供了化合物a的乙磺酸盐，由化合物1表示：
[0090][0091]
本领域普通技术人员将理解乙磺酸和化合物a离子键合以形成化合物1。经考虑化合物1可以多种物理形式存在。例如，化合物1可以是溶液、悬浮液或固体形式。在某些实施例中，化合物1是固体形式。当化合物1是固体形式时，所述化合物可以是非晶形的、结晶的或其混合物。下文更详细地描述示范性的固体形式。
[0092]
在一些实施例中，本发明提供了基本上不含杂质的化合物1。如本文所用，术语“基本上不含杂质”意指化合物不含有显著量的外来物质。此外来物质可包括过量甲磺酸、过量化合物a、残余溶剂或可由化合物1的制备和/或分离产生的任何其它杂质。在某些实施例中，存在至少约95重量％的化合物1。在本发明的又一些其它实施例中，存在至少约99重量％的化合物1。
[0093]
根据一个实施例，化合物1以至少约97、97.5、98.0、98.5、99、99.5、99.8重量百分比的量存在，其中百分比是按组合物的总重量计的。根据另一实施例，化合物1相对于hplc色谱图的总面积，含有hplc面积百分比不超过约3.0的总有机杂质，并且在某些实施例中，含有hplc面积百分比不超过约1.5的总有机杂质。在其它实施例中，化合物1相对于hplc色谱图的总面积，含有hplc面积百分比不超过约1.0％的任何单一杂质；含有hplc面积百分比不超过约0.6的任何单一杂质，并且在某些实施例中，含有hplc面积百分比不超过约0.5的任何单一杂质。
[0094]
针对化合物1描绘的结构还意在包括化合物1的所有互变异构形式。另外，本文描绘的结构还意在包括仅在存在一个或多个同位素富集的原子方面不同的化合物。例如，除了氢被氘或氚替代或碳被
13
c-或
14
c-富集的碳替代之外，具有本发明结构的化合物在本发明的范围内。
[0095]
已发现化合物1可以以多种固体形式存在。示范性的此些形式包括多晶型物，例如本文所述的那些。
[0096]
在某些实施例中，化合物1是结晶固体。在其它实施例中，化合物1是基本上不含非晶形化合物1的结晶固体。如本文所用，术语“基本上不含非晶形化合物1”意指化合物不含有显著量的非晶形化合物1。在某些实施例中，存在至少约95重量％的结晶化合物1。在本发明的又一些其它实施例中，存在至少约99重量％的结晶化合物1。
[0097]
已经发现化合物1可以以至少一种不同的多晶型形式存在。在一些实施例中，本发明提供了本文称为形式a的化合物1的多晶型形式。在一些实施例中，本发明提供了本文称为形式b的化合物1的多晶型形式。
[0098]
在一些实施例中，化合物1是非晶形的。在一些实施例中，化合物1是非晶形的，并且基本上不含结晶化合物1。
[0099]
化合物1的形式a
[0100]
在一些实施例中，化合物1的形式a具有选自下表1中所列的峰的至少1、2、3、4或5个光谱峰。
[0101]
表1-化合物1的形式a的xrpd峰位置
[0102][0103][0104]1在本表和所有后续表中，位置2θ在
±
0.2内。
[0105]
在一些实施例中，化合物1的形式a的特征在于其在其x射线粉末衍射图中具有选自在约5.8、约11.6和约18.8度2-θ处的峰的一或多个峰。在一些实施例中，化合物1的形式a的特征在于其在其x射线粉末衍射图中具有选自在约5.8、约11.6和约18.8度2-θ处的峰的两个或两个以上的峰。在一些实施例中，化合物1的形式a的特征在于其在其x射线粉末衍射图中具有选自在约5.8、约11.6和约18.8度2-θ处的峰的所有三个峰。
[0106]
在某些实施例中，x-射线粉末衍射图基本上类似于图5中提供的xrpd。
[0107]
制备化合物1的形式a的方法如下所述。
[0108]
化合物1的形式b
[0109]
在一些实施例中，化合物1的形式b具有选自下表2中所列的峰的至少1、2、3、4或5个光谱峰。
[0110]
表2-化合物1的形式b的xrpd峰位置
[0111]
位置[
°
2θ]1d(埃)强度[％]5.117.27441.55.615.74931008.99.91951.39.59.34131.29.98.9650.110.28.70590.410.98.10871.811.27.86366012.27.23520.112.86.9174013.26.6957314.06.30291.314.76.01840.315.05.91833.215.75.643116.25.45260.116.95.24226.717.55.0508017.94.95630.218.54.79081.119.84.47980.320.94.2381.221.64.11270.122.04.04010.122.53.94590.623.73.74570.324.23.67190.124.63.61510.325.63.47741.826.03.42360.226.63.34610.826.83.3210.228.43.14543.229.23.05480.5
[0112]1在本表和所有后续表中，位置2θ在
±
0.2内。
[0113]
在一些实施例中，化合物1的形式b的特征在于其在其x射线粉末衍射图中具有选自在约5.6、约11.2和约16.9度2-θ处的峰的一或多个峰。在一些实施例中，化合物1的形式b的特征在于其在其x射线粉末衍射图中具有选自在约5.6、约11.2和约16.9度2-θ处的峰的两个或两个以上的峰。在一些实施例中，化合物1的形式b的特征在于其在其x射线粉末衍射图中具有选自在约5.6、约11.2和约16.9度2-θ处的峰的所有三个峰。
[0114]
在某些实施例中，x-射线粉末衍射图基本上类似于图7中提供的xrpd。
[0115]
制备化合物1的形式b的方法如下所述。
[0116]
在一些实施例中，本发明提供化合物1：
[0117][0118]
在一些实施例中，本发明提供化合物1，其中所述化合物是结晶的。
[0119]
在一些实施例中，本发明提供了化合物1，其中所述化合物是基本上不含非晶形化合物1的结晶固体。
[0120]
在一些实施例中，本发明提供了化合物1，其中所述化合物基本上不含杂质。
[0121]
在一些实施例中，本发明提供化合物1，其中所述化合物在其xrpd中具有选自在5.8、约11.6和约18.8度2-θ处的峰的一或多个峰。在一些这样的实施例中，本发明提供化合物1，其中所述化合物在其xrpd中具有选自在约5.8、约11.6和约18.8度2-θ处的峰的至少两个峰。在一些这样的实施例中，本发明提供化合物1，其中所述化合物是形式a。
[0122]
在一些实施例中，本发明提供化合物1，其中所述化合物具有基本上类似于图5中所描绘的xrpd。
[0123]
在一些实施例中，本发明提供化合物1，其中所述化合物在其xrpd中具有选自在5.6、约11.2和约16.9度2-θ处的峰的一或多个峰。在一些这样的实施例中，本发明提供化合物1，其中所述化合物在其xrpd中具有选自在约5.6、约11.2和约16.9度2-θ处的峰的至少两个峰。在一些这样的实施例中，本发明提供化合物1，其中所述化合物是形式b。
[0124]
在一些实施例中，本发明提供化合物1，其中所述化合物具有基本上类似于图7中所描绘的xrpd。
[0125]
在一些实施例中，本发明提供了一种包含化合物1和药学上可接受的载体或赋形剂的组合物。
[0126]
在一些实施例中，本发明提供了一种抑制ahr的方法，其包含向所述患者施用化合物1或其组合物。在一些实施例中，本发明提供了一种抑制患者的ahr的方法，其包含向所述患者施用化合物1或其组合物。在一些实施例中，本发明提供一种治疗一或多种与ahr活性相关的病症的方法，其包含向所述患者施用化合物1或其组合物。
[0127]
在一些实施例中，本发明提供一种治疗ahr介导的病症的方法，其包含向有此需要
的患者施用化合物1或其组合物的步骤。在一些实施例中，ahr介导的病症是增生性疾病，例如癌症或发炎性病症。
[0128]
化合物2(化合物a的马来酸盐)
[0129]
根据一个实施例，本发明提供了化合物a的马来酸盐，由化合物2表示：
[0130][0131]
其中约1≤x≤约2。
[0132]
本领域普通技术人员将理解马来酸和化合物a离子键合以形成化合物2。在一些实施例中，化合物a和马来酸的比例为约1:1。在一些实施例中，化合物a和马来酸的比例为约2:1。经考虑化合物2可以多种物理形式存在。例如，化合物2可以是溶液、悬浮液或固体形式。在某些实施例中，化合物2是固体形式。当化合物2是固体形式时，所述化合物可以是非晶形的、结晶的或其混合物。下文更详细地描述示范性的固体形式。
[0133]
在一些实施例中，本发明提供了基本上不含杂质的化合物2。如本文所用，术语“基本上不含杂质”意指化合物不含有显著量的外来物质。此外来物质可包括过量苯磺酸、过量化合物a、残余溶剂或可由化合物2的制备和/或分离产生的任何其它杂质。在某些实施例中，存在至少约95重量％的化合物2。在本发明的又一些其它实施例中，存在至少约99重量％的化合物2。
[0134]
根据一个实施例，化合物2以至少约97、97.5、98.0、98.5、99、99.5、99.8重量百分比的量存在，其中百分比是按组合物的总重量计的。根据另一实施例，化合物2相对于hplc色谱图的总面积，含有hplc面积百分比不超过约3.0的总有机杂质，并且在某些实施例中，含有hplc面积百分比不超过约1.5的总有机杂质。在其它实施例中，化合物2相对于hplc色谱图的总面积，含有hplc面积百分比不超过约1.0％的任何单一杂质；含有hplc面积百分比不超过约0.6的任何单一杂质，并且在某些实施例中，含有hplc面积百分比不超过约0.5的任何单一杂质。
[0135]
针对化合物2描绘的结构还意在包括化合物2的所有互变异构形式。另外，本文描绘的结构还意在包括仅在存在一个或多个同位素富集的原子方面不同的化合物。例如，除了氢被氘或氚替代或碳被
13
c-或
14
c-富集的碳替代之外，具有本发明结构的化合物在本发明的范围内。
[0136]
已经发现化合物2可以以至少一种不同的多晶型形式存在。在一些实施例中，本发明提供了本文称为形式a的化合物2的多晶型形式。在一些实施例中，化合物2的形式a包含比例为约2:1的化合物a和马来酸。
[0137]
在某些实施例中，化合物2是结晶固体。在其它实施例中，化合物2是基本上不含非晶形化合物2的结晶固体。如本文所用，术语“基本上不含非晶形化合物2”意指化合物不含
有显著量的非晶形化合物2。在某些实施例中，存在至少约95重量％的结晶化合物2。在本发明的又一些其它实施例中，存在至少约99重量％的结晶化合物2。
[0138]
已经发现化合物2可以以至少一种不同的多晶型形式存在。在一些实施例中，本发明提供了本文称为形式a的化合物2的多晶型形式。
[0139]
在一些实施例中，化合物2是非晶形的。在一些实施例中，化合物2是非晶形的，并且基本上不含结晶化合物2。
[0140]
化合物2的形式a
[0141]
在一些实施例中，化合物2的形式a具有选自下表3中所列的峰的至少1、2、3、4或5个光谱峰。
[0142]
表3-化合物2的形式a的xrpd峰位置
[0143][0144][0145]1在本表和所有后续表中，位置2θ在
±
0.2内。
[0146]
在一些实施例中，化合物2的形式a的特征在于其在其x射线粉末衍射图中具有选自在约5.3、约11.3和约16.0度2-θ处的峰的一或多个峰。在一些实施例中，化合物2的形式a的特征在于其在其x射线粉末衍射图中具有选自在约5.3、约11.3和约16.0度2-θ处的峰的两个或两个以上的峰。在一些实施例中，化合物2的形式a的特征在于其在其x射线粉末衍射图中具有选自在约5.3、约11.3和约16.0度2-θ处的峰的所有三个峰。
[0147]
在某些实施例中，x-射线粉末衍射图基本上类似于图9中提供的xrpd。
[0148]
制备化合物2的形式a的方法如下所述。
[0149]
在一些实施例中，本发明提供化合物2：
[0150][0151]
其中约1≤x≤约2。
[0152]
在一些实施例中，本发明提供化合物2，其中所述化合物是结晶的。
[0153]
在一些实施例中，本发明提供了化合物2，其中所述化合物是基本上不含非晶形化合物2的结晶固体。
[0154]
在一些实施例中，本发明提供了化合物2，其中所述化合物基本上不含杂质。
[0155]
在一些实施例中，本发明提供化合物2，其中所述化合物在其xrpd中具有选自在约5.3、约11.3和约16.0度2-θ处的峰的一或多个峰。在一些这样的实施例中，本发明提供化合物2，其中所述化合物在其xrpd中具有选自在约5.3、约11.3和约16.0度2-θ处的峰的至少两个峰。在一些这样的实施例中，本发明提供了化合物2，其中所述化合物是形式a。在一些实施例中，化合物2的形式a包含比例为约2:1的化合物a和马来酸。
[0156]
在一些实施例中，本发明提供化合物2，其中所述化合物具有基本上类似于图9中所描绘的xrpd。
[0157]
在一些实施例中，本发明提供了一种包含化合物2和药学上可接受的载体或赋形剂的组合物。
[0158]
在一些实施例中，本发明提供了一种抑制ahr的方法，其包含向所述患者施用化合物2或其组合物。在一些实施例中，本发明提供了一种抑制患者的ahr的方法，其包含向所述患者施用化合物2或其组合物。在一些实施例中，本发明提供一种治疗一或多种与ahr活性相关的病症的方法，其包含向所述患者施用化合物2或其组合物。
[0159]
在一些实施例中，本发明提供一种治疗ahr介导的病症的方法，其包含向有此需要的患者施用化合物2或其组合物的步骤。在一些实施例中，ahr介导的病症是增生性疾病，例如癌症或发炎性病症。
[0160]
化合物3(化合物a的甲磺酸盐)
[0161]
根据一个实施例，本发明提供了化合物a的甲磺酸盐，由化合物3表示：
[0162][0163]
本领域普通技术人员将理解甲磺酸和化合物a离子键合以形成化合物3。经考虑化合物3可以多种物理形式存在。例如，化合物3可以是溶液、悬浮液或固体形式。在某些实施例中，化合物3是固体形式。当化合物3是固体形式时，所述化合物可以是非晶形的、结晶的或其混合物。下文更详细地描述示范性的固体形式。
[0164]
在一些实施例中，本发明提供了基本上不含杂质的化合物3。如本文所用，术语“基本上不含杂质”意指化合物不含有显著量的外来物质。此外来物质可包括过量硫酸、过量化合物a、残余溶剂或可由化合物3的制备和/或分离产生的任何其它杂质。在某些实施例中，存在至少约95重量％的化合物3。在本发明的又一些其它实施例中，存在至少约99重量％的化合物3。
[0165]
根据一个实施例，化合物3以至少约97、97.5、98.0、98.5、99、99.5、99.8重量百分比的量存在，其中百分比是按组合物的总重量计的。根据另一实施例，化合物3相对于hplc色谱图的总面积，含有hplc面积百分比不超过约3.0的总有机杂质，并且在某些实施例中，含有hplc面积百分比不超过约1.5的总有机杂质。在其它实施例中，化合物3相对于hplc色谱图的总面积，含有hplc面积百分比不超过约1.0％的任何单一杂质；含有hplc面积百分比不超过约0.6的任何单一杂质，并且在某些实施例中，含有hplc面积百分比不超过约0.5的任何单一杂质。
[0166]
针对化合物3描绘的结构还意在包括化合物3的所有互变异构形式。另外，本文描绘的结构还意在包括仅在存在一个或多个同位素富集的原子方面不同的化合物。例如，除了氢被氘或氚替代或碳被
13
c-或
14
c-富集的碳替代之外，具有本发明结构的化合物在本发明的范围内。
[0167]
已经发现化合物3可以以至少两种不同的多晶型形式存在。在一些实施例中，本发明提供了本文称为形式a的化合物3的多晶型形式。在一些实施例中，本发明提供了本文称为形式b的化合物3的多晶型形式。
[0168]
在某些实施例中，化合物3是结晶固体。在其它实施例中，化合物3是基本上不含非晶形化合物3的结晶固体。如本文所用，术语“基本上不含非晶形化合物3”意指化合物不含有显著量的非晶形化合物3。在某些实施例中，存在至少约95重量％的结晶化合物3。在本发明的又一些其它实施例中，存在至少约99重量％的结晶化合物3。
[0169]
在一些实施例中，化合物3是非晶形的。在一些实施例中，化合物3是非晶形的，并且基本上不含结晶化合物3。
[0170]
化合物3的形式a
[0171]
在一些实施例中，化合物3的形式a具有选自下表4中所列的峰的至少1、2、3、4或5个光谱峰。
[0172]
表4-化合物3的形式a的xrpd峰位置
[0173][0174][0175]1在本表和所有后续表中，位置2θ在
±
0.2内。
[0176]
在一些实施例中，化合物3的形式a的特征在于其在其x射线粉末衍射图中具有选自在约5.6、约11.2和约16.9度2-θ处的峰的一或多个峰。在一些实施例中，化合物3的形式a的特征在于其在其x射线粉末衍射图中具有选自在约5.6、约11.2和约16.9度2-θ处的峰的两个或两个以上的峰。在一些实施例中，化合物3的形式a的特征在于其在其x射线粉末衍射图中具有选自在约5.6、约11.2和约16.9度2-θ处的峰的所有三个峰。
[0177]
在某些实施例中，x-射线粉末衍射图基本上类似于图11中提供的xrpd。
[0178]
制备化合物3的形式a的方法如下所述。
[0179]
化合物3的形式b
[0180]
在一些实施例中，化合物3的形式b具有选自下表5中所列的峰的至少1、2、3、4或5个光谱峰。
[0181]
表5-化合物3的形式b的xrpd峰位置
[0182]
位置[
°
2θ]1d(埃)强度[％]6.014.703610011.67.61951012.17.335732.3
13.66.51152.114.66.08013.115.65.66216.15.5140.617.65.03764.518.14.894812.519.84.4702120.14.40333.320.84.26870.221.14.20341.321.94.05422.222.24.00224.222.63.93860.523.03.86940.323.53.78221.224.33.66490.325.13.54651.826.93.31771.927.43.2583328.33.15630.929.43.04010.9
[0183]1在本表和所有后续表中，位置2θ在
±
0.2内。
[0184]
在一些实施例中，化合物3的形式b的特征在于其在其x射线粉末衍射图中具有选自在约6.0、约12.1和约18.1度2-θ处的峰的一或多个峰。在一些实施例中，化合物3的形式b的特征在于其在其x射线粉末衍射图中具有选自在约6.0、约12.1和约18.1度2-θ处的峰的两个或两个以上的峰。在一些实施例中，化合物3的形式b的特征在于其在其x射线粉末衍射图中具有选自在约6.0、约12.1和约18.1度2-θ处的峰的所有三个峰。
[0185]
在某些实施例中，x-射线粉末衍射图基本上类似于图13中提供的xrpd。
[0186]
制备化合物3的形式b的方法如下所述。
[0187]
在一些实施例中，本发明提供化合物3：
[0188][0189]
在一些实施例中，本发明提供化合物3，其中所述化合物是结晶的。
[0190]
在一些实施例中，本发明提供化合物3，其中所述化合物是基本上不含非晶形化合
物3的结晶固体。
[0191]
在一些实施例中，本发明提供了化合物3，其中所述化合物基本上不含杂质。
[0192]
在一些实施例中，本发明提供化合物3，其中所述化合物在其xrpd中具有选自在约5.6、约11.2和约16.9度2-θ处的峰的一或多个峰。在一些这样的实施例中，本发明提供化合物3，其中所述化合物在其xrpd中具有选自在约5.6、约11.2和约16.9度2-θ处的峰的至少两个峰。在一些这样的实施例中，本发明提供化合物3，其中所述化合物是形式a。
[0193]
在一些实施例中，本发明提供化合物3，其中所述化合物具有基本上类似于图11中所描绘的xrpd。
[0194]
在一些实施例中，本发明提供化合物3，其中所述化合物在其xrpd中具有选自在约6.0、约12.1和约18.1度2-θ处的峰的一或多个峰。在一些这样的实施例中，本发明提供化合物3，其中所述化合物在其xrpd中具有选自在约6.0、约12.1和约18.1度2-θ处的峰的至少两个峰。在一些这样的实施例中，本发明提供化合物3，其中所述化合物是形式b。
[0195]
在一些实施例中，本发明提供化合物3，其中所述化合物具有基本上类似于图13中所描绘的xrpd。
[0196]
在一些实施例中，本发明提供了一种包含化合物3和药学上可接受的载体或赋形剂的组合物。
[0197]
在一些实施例中，本发明提供了一种抑制ahr的方法，其包含向所述患者施用化合物3或其组合物。在一些实施例中，本发明提供了一种抑制患者的ahr的方法，其包含向所述患者施用化合物3或其组合物。在一些实施例中，本发明提供一种治疗一或多种与ahr活性相关的病症的方法，其包含向所述患者施用化合物3或其组合物。
[0198]
在一些实施例中，本发明提供一种治疗ahr介导的病症的方法，其包含向有此需要的患者施用化合物3或其组合物的步骤。在一些实施例中，ahr介导的病症是增生性疾病，例如癌症或发炎性病症。
[0199]
化合物4(化合物a的萘磺酸盐)
[0200]
根据一个实施例，本发明提供了化合物a的萘磺酸盐，由化合物4表示：
[0201][0202]
本领域普通技术人员将理解萘磺酸和化合物a离子键合以形成化合物4。经考虑化合物4可以多种物理形式存在。例如，化合物4可以是溶液、悬浮液或固体形式。在某些实施例中，化合物4是固体形式。当化合物4是固体形式时，所述化合物可以是非晶形的、结晶的或其混合物。下文更详细地描述示范性的固体形式。
[0203]
在一些实施例中，本发明提供了基本上不含杂质的化合物4。如本文所用，术语“基本上不含杂质”意指化合物不含有显著量的外来物质。此外来物质可包括过量对甲苯磺酸、
过量化合物a、残余溶剂或可由化合物4的制备和/或分离产生的任何其它杂质。在某些实施例中，存在至少约95重量％的化合物4。在本发明的又一些其它实施例中，存在至少约99重量％的化合物4。
[0204]
根据一个实施例，化合物4以至少约97、97.5、98.0、98.5、99、99.5、99.8重量百分比的量存在，其中百分比是按组合物的总重量计的。根据另一实施例，化合物4相对于hplc色谱图的总面积，含有hplc面积百分比不超过约3.0的总有机杂质，并且在某些实施例中，含有hplc面积百分比不超过约1.5的总有机杂质。在其它实施例中，化合物4相对于hplc色谱图的总面积，含有hplc面积百分比不超过约1.0％的任何单一杂质；含有hplc面积百分比不超过约0.6的任何单一杂质，并且在某些实施例中，含有hplc面积百分比不超过约0.5的任何单一杂质。
[0205]
针对化合物4描绘的结构还意在包括化合物4的所有互变异构形式。另外，本文描绘的结构还意在包括仅在存在一个或多个同位素富集的原子方面不同的化合物。例如，除了氢被氘或氚替代或碳被
13
c-或
14
c-富集的碳替代之外，具有本发明结构的化合物在本发明的范围内。
[0206]
已经发现化合物4可以以至少不同的固体形式存在。示范性的此些形式包括多晶型物，例如本文所述的那些。
[0207]
已经发现化合物4可以以至少一种不同的多晶型形式存在。在一些实施例中，本发明提供了本文称为形式a的化合物4的多晶型形式。
[0208]
在某些实施例中，化合物4是结晶固体。在其它实施例中，化合物4是基本上不含非晶形化合物4的结晶固体。如本文所用，术语“基本上不含非晶形化合物4”意指化合物不含有显著量的非晶形化合物4。在某些实施例中，存在至少约95重量％的结晶化合物4。在本发明的又一些其它实施例中，存在至少约99重量％的结晶化合物4。
[0209]
在一些实施例中，化合物4是非晶形的。在一些实施例中，化合物4是非晶形的，并且基本上不含结晶化合物4。
[0210]
化合物4的形式a
[0211]
在一些实施例中，化合物4的形式a具有选自下表6中所列的峰的至少1、2、3、4或5个光谱峰。
[0212]
表6-化合物4的形式a的xrpd峰位置
[0213][0214][0215]1在本表和所有后续表中，位置2θ在
±
0.2内。
[0216]
在一些实施例中，化合物4的形式a的特征在于其在其x射线粉末衍射图中具有选自在约7.5、约8.4和约20.1度2-θ处的峰的一或多个峰。在一些实施例中，化合物4的形式a的特征在于其在其x射线粉末衍射图中具有选自在约7.5、约8.4和约20.1度2-θ处的峰的两个或两个以上的峰。在一些实施例中，化合物4的形式a的特征在于其在其x射线粉末衍射图中具有选自在约7.5、约8.4和约20.1度2-θ处的峰的所有三个峰。
[0217]
在某些实施例中，x-射线粉末衍射图基本上类似于图15中提供的xrpd。
[0218]
制备化合物4的形式a的方法如下所述。
[0219]
在一些实施例中，本发明提供化合物4：
[0220][0221]
在一些实施例中，本发明提供化合物4，其中所述化合物是结晶的。
[0222]
在一些实施例中，本发明提供化合物4，其中所述化合物是基本上不含非晶形化合物4的结晶固体。
[0223]
在一些实施例中，本发明提供了化合物4，其中所述化合物基本上不含杂质。
[0224]
在一些实施例中，本发明提供化合物4，其中所述化合物在其xrpd中具有选自在约7.5、约8.4和约20.1度2-θ处的峰的一或多个峰。在一些这样的实施例中，本发明提供化合物4，其中所述化合物在其xrpd中具有选自在约7.5、约8.4和约20.1度2-θ处的峰的至少两个峰。在一些这样的实施例中，本发明提供化合物4，其中所述化合物是形式a。
[0225]
在一些实施例中，本发明提供化合物4，其中所述化合物具有基本上类似于图15中所描绘的xrpd。
[0226]
在一些实施例中，本发明提供了一种包含化合物4和药学上可接受的载体或赋形剂的组合物。
[0227]
在一些实施例中，本发明提供了一种抑制ahr的方法，其包含向所述患者施用化合物4或其组合物。在一些实施例中，本发明提供了一种抑制患者的ahr的方法，其包含向所述患者施用化合物4或其组合物。在一些实施例中，本发明提供一种治疗一或多种与ahr活性相关的病症的方法，其包含向所述患者施用化合物4或其组合物。
[0228]
在一些实施例中，本发明提供一种治疗ahr介导的病症的方法，其包含向有此需要的患者施用化合物4或其组合物的步骤。在一些实施例中，ahr介导的病症是增生性疾病，例如癌症或发炎性病症。
[0229]
化合物5(化合物a的草酸盐)
[0230]
根据一个实施例，本发明提供了化合物a的草酸盐，由化合物5表示的：
[0231][0232]
本领域普通技术人员应当理解草酸和化合物a离子键合以形成化合物5。经考虑化合物5可以多种物理形式存在。例如，化合物5可以是溶液、悬浮液或固体形式。在某些实施
例中，化合物5是固体形式。当化合物5是固体形式时，所述化合物可以是非晶形的、结晶的或其混合物。下文更详细地描述示范性的固体形式。
[0233]
在一些实施例中，本发明提供了基本上不含杂质的化合物5。如本文所用，术语“基本上不含杂质”意指化合物不含有显著量的外来物质。此外来物质可包括过量盐酸、过量化合物a、残余溶剂或可由化合物5的制备和/或分离产生的任何其它杂质。在某些实施例中，存在至少约95重量％的化合物5。在本发明的又一些其它实施例中，存在至少约99重量％的化合物5。
[0234]
根据一个实施例，化合物5以至少约97、97.5、98.0、98.5、99、99.5、99.8重量百分比的量存在，其中百分比是按组合物的总重量计的。根据另一实施例，化合物5相对于hplc色谱图的总面积，含有hplc面积百分比不超过约3.0的总有机杂质，并且在某些实施例中，含有hplc面积百分比不超过约1.5的总有机杂质。在其它实施例中，化合物5相对于hplc色谱图的总面积，含有hplc面积百分比不超过约1.0％的任何单一杂质；含有hplc面积百分比不超过约0.6的任何单一杂质，并且在某些实施例中，含有hplc面积百分比不超过约0.5的任何单一杂质。
[0235]
针对化合物5描绘的结构还意在包括化合物5的所有互变异构形式。另外，本文描绘的结构还意在包括仅在存在一个或多个同位素富集的原子方面不同的化合物。例如，除了氢被氘或氚替代或碳被
13
c-或
14
c-富集的碳替代之外，具有本发明结构的化合物在本发明的范围内。
[0236]
已经发现化合物5可以以至少一种不同的多晶型形式存在。在一些实施例中，本发明提供了本文称为形式a的化合物5的多晶型形式。
[0237]
在某些实施例中，化合物5是结晶固体。在其它实施例中，化合物5是基本上不含非晶形化合物5的结晶固体。如本文所用，术语“基本上不含非晶形化合物5”意指化合物不含有显著量的非晶形化合物5。在某些实施例中，存在至少约95重量％的结晶化合物5。在本发明的又一些其它实施例中，存在至少约99重量％的结晶化合物5。
[0238]
在一些实施例中，化合物5是非晶形的。在一些实施例中，化合物5是非晶形的，并且基本上不含结晶化合物5。
[0239]
化合物5的形式a
[0240]
在一些实施例中，化合物5的形式a具有选自下表7中所列的峰的至少1、2、3、4或5个光谱峰。
[0241]
表7-化合物5的形式a的xrpd峰位置
[0242]
[0243][0244]1在本表和所有后续表中，位置2θ在
±
0.2内。
[0245]
在一些实施例中，化合物5的形式a的特征在于其在其x射线粉末衍射图中具有选自在约6.4、约7.1和约12.7度2-θ处的峰的一或多个峰。在一些实施例中，化合物5的形式a的特征在于其在其x射线粉末衍射图中具有选自在约6.4、约7.1和约12.7度2-θ处的峰的两个或两个以上的峰。在一些实施例中，化合物5的形式a的特征在于其在其x射线粉末衍射图中具有选自在约6.4、约7.1和约12.7度2-θ处的峰的所有三个峰。
[0246]
在某些实施例中，x-射线粉末衍射图基本上类似于图17中提供的xrpd。
[0247]
制备化合物5的形式a的方法如下所述。
[0248]
在一些实施例中，本发明提供化合物5：
[0249][0250]
在一些实施例中，本发明提供化合物5，其中所述化合物是结晶的。
[0251]
在一些实施例中，本发明提供化合物5，其中所述化合物是基本上不含非晶形化合物5的结晶固体。
[0252]
在一些实施例中，本发明提供了化合物5，其中所述化合物基本上不含杂质。
[0253]
在一些实施例中，本发明提供化合物5，其中所述化合物在其xrpd中具有选自在约6.4、约7.1和约12.7度2-θ处的峰的一或多个峰。在一些这样的实施例中，本发明提供化合物5，其中所述化合物在其xrpd中具有选自在约6.4、约7.1和约12.7度2-θ处的峰的至少两个峰。在一些这样的实施例中，本发明提供化合物5，其中所述化合物是形式a。
[0254]
在一些实施例中，本发明提供化合物5，其中所述化合物具有基本上类似于图17中所描绘的xrpd。
[0255]
在一些实施例中，本发明提供了一种包含化合物5和药学上可接受的载体或赋形剂的组合物。
[0256]
在一些实施例中，本发明提供了一种抑制ahr的方法，其包含向所述患者施用化合物5或其组合物。在一些实施例中，本发明提供了一种抑制患者的ahr的方法，其包含向所述患者施用化合物5或其组合物。在一些实施例中，本发明提供一种治疗一或多种与ahr活性相关的病症的方法，其包含向所述患者施用化合物5或其组合物。
[0257]
在一些实施例中，本发明提供一种治疗ahr介导的病症的方法，其包含向有此需要的患者施用化合物5或其组合物的步骤。在一些实施例中，ahr介导的病症是增生性疾病，例如癌症或发炎性病症。
[0258]
化合物6(化合物a的酒石酸盐)
[0259]
根据一个实施例，本发明提供了化合物a的酒石酸盐，由化合物6表示：
[0260][0261]
其中约1≤x≤约2。
[0262]
本领域普通技术人员将理解酒石酸和化合物a离子键合以形成化合物6。在一些实施例中，化合物a和酒石酸的比例为约1:1。在一些实施例中，化合物a和酒石酸的比例为约2:1。经考虑化合物6可以多种物理形式存在。例如，化合物6可以是溶液、悬浮液或固体形式。在某些实施例中，化合物6是固体形式。当化合物6是固体形式时，所述化合物可以是非晶形的、结晶的或其混合物。下文更详细地描述示范性的固体形式。
[0263]
在一些实施例中，本发明提供了基本上不含杂质的化合物6。如本文所用，术语“基本上不含杂质”意指化合物不含有显著量的外来物质。此外来物质可包括过量草酸、过量化合物a、残余溶剂或可由化合物6的制备和/或分离产生的任何其它杂质。在某些实施例中，存在至少约95重量％的化合物6。在本发明的又一些其它实施例中，存在至少约99重量％的化合物6。
[0264]
根据一个实施例，化合物6以至少约97、97.5、98.0、98.5、99、99.5、99.8重量百分比的量存在，其中百分比是按组合物的总重量计的。根据另一实施例，化合物6相对于hplc色谱图的总面积，含有hplc面积百分比不超过约3.0的总有机杂质，并且在某些实施例中，含有hplc面积百分比不超过约1.5的总有机杂质。在其它实施例中，化合物6相对于hplc色谱图的总面积，含有hplc面积百分比不超过约1.0％的任何单一杂质；含有hplc面积百分比不超过约0.6的任何单一杂质，并且在某些实施例中，含有hplc面积百分比不超过约0.5的任何单一杂质。
[0265]
针对化合物6描绘的结构还意在包括化合物6的所有互变异构形式。另外，本文描绘的结构还意在包括仅在存在一个或多个同位素富集的原子方面不同的化合物。例如，除了氢被氘或氚替代或碳被
13
c-或
14
c-富集的碳替代之外，具有本发明结构的化合物在本发明的范围内。
[0266]
已经发现化合物6可以以至少两种不同的多晶型形式存在。在一些实施例中，本发明提供了本文称为形式a的化合物6的多晶型形式。在一些实施例中，本发明提供了本文称为形式b的化合物6的多晶型形式。在一些实施例中，化合物6的形式a包含比例为约1:1的化合物a和酒石酸。在一些实施例中，化合物6的形式b包含比例为约2:1的化合物a和酒石酸。
[0267]
在某些实施例中，化合物6是结晶固体。在其它实施例中，化合物6是基本上不含非晶形化合物6的结晶固体。如本文所用，术语“基本上不含非晶形化合物6”意指化合物不含
有显著量的非晶形化合物6。在某些实施例中，存在至少约95重量％的结晶化合物6。在本发明的又一些其它实施例中，存在至少约99重量％的结晶化合物6。
[0268]
在一些实施例中，化合物6是非晶形的。在一些实施例中，化合物6是非晶形的，并且基本上不含结晶化合物6。
[0269]
化合物6的形式a
[0270]
在一些实施例中，化合物6的形式a具有选自下表8中所列的峰的至少1、2、3、4或5个光谱峰。
[0271]
表8-化合物6的形式a的xrpd峰位置
[0272][0273][0274]1在本表和所有后续表中，位置2θ在
±
0.2内。
[0275]
在一些实施例中，化合物6的形式a的特征在于其在其x射线粉末衍射图中具有选自在约5.5、约11.1和约18.9度2-θ处的峰的一或多个峰。在一些实施例中，化合物6的形式a的特征在于其在其x射线粉末衍射图中具有选自在约5.5、约11.1和约18.9度2-θ处的峰的两个或两个以上的峰。在一些实施例中，化合物6的形式a的特征在于其在其x射线粉末衍射图中具有选自在约5.5、约11.1和约18.9度2-θ处的峰的所有三个峰。
[0276]
在某些实施例中，x-射线粉末衍射图基本上类似于图19中提供的xrpd。
[0277]
制备化合物6的形式a的方法如下所述。
[0278]
化合物6的形式b
[0279]
在一些实施例中，化合物6的形式b具有选自下表9中所列的峰的至少1、2、3、4或5个光谱峰。
[0280]
表9-化合物6的形式b的xrpd峰位置
[0281][0282][0283]1在本表和所有后续表中，位置2θ在
±
0.2内。
[0284]
在一些实施例中，化合物6的形式b的特征在于其在其x射线粉末衍射图中具有选自在约6.2、约6.8和约13.5度2-θ处的峰的一或多个峰。在一些实施例中，化合物6的形式b的特征在于其在其x射线粉末衍射图中具有选自在约6.2、约6.8和约13.5度2-θ处的峰的两个或两个以上的峰。在一些实施例中，化合物6的形式b的特征在于其在其x射线粉末衍射图中具有选自在约6.2、约6.8和约13.5度2-θ处的峰的所有三个峰。
[0285]
在某些实施例中，x-射线粉末衍射图基本上类似于图21中提供的xrpd。
[0286]
制备化合物6的形式b的方法如下所述。
[0287]
在一些实施例中，本发明提供化合物6：
[0288][0289]
其中约1≤x≤约2。
[0290]
在一些实施例中，本发明提供化合物6，其中所述化合物是结晶的。
[0291]
在一些实施例中，本发明提供化合物6，其中所述化合物是基本上不含非晶形化合
物6的结晶固体。
[0292]
在一些实施例中，本发明提供了化合物6，其中所述化合物基本上不含杂质。
[0293]
在一些实施例中，本发明提供化合物6，其中所述化合物在其xrpd中具有选自在约5.5、约11.1和约18.9度2-θ处的峰的一或多个峰。在一些这样的实施例中，本发明提供化合物6，其中所述化合物在其xrpd中具有选自在约5.5、约11.1和约18.9度2-θ处的峰的至少两个峰。在一些这样的实施例中，本发明提供了化合物6，其中所述化合物是形式a。在一些实施例中，化合物6的形式a包含比例为约1:1的化合物a和酒石酸。
[0294]
在一些实施例中，本发明提供化合物6，其中所述化合物具有基本上类似于图19中所描绘的xrpd。
[0295]
在一些实施例中，本发明提供化合物6，其中所述化合物在其xrpd中具有选自在约6.2、约6.8和约13.5度2-θ处的峰的一或多个峰。在一些这样的实施例中，本发明提供化合物6，其中所述化合物在其xrpd中具有选自在约6.2、约6.8和约13.5度2-θ处的峰的至少两个峰。在一些这样的实施例中，本发明提供了化合物6，其中所述化合物是形式b。在一些实施例中，化合物6的形式b包含比例为约2:1的化合物a和酒石酸。
[0296]
在一些实施例中，本发明提供化合物6，其中所述化合物具有基本上类似于图21中所描绘的xrpd。
[0297]
在一些实施例中，本发明提供了一种包含化合物6和药学上可接受的载体或赋形剂的组合物。
[0298]
在一些实施例中，本发明提供了一种抑制ahr的方法，其包含向所述患者施用化合物6或其组合物。在一些实施例中，本发明提供了一种抑制患者的ahr的方法，其包含向所述患者施用化合物6或其组合物。在一些实施例中，本发明提供一种治疗一或多种与ahr活性相关的病症的方法，其包含向所述患者施用化合物6或其组合物。
[0299]
在一些实施例中，本发明提供一种治疗ahr介导的病症的方法，其包含向有此需要的患者施用化合物6或其组合物的步骤。在一些实施例中，ahr介导的病症是增生性疾病，例如癌症或发炎性病症。
[0300]
化合物7(化合物a的乙二磺酸盐)
[0301]
根据一个实施例，本发明提供了化合物a的乙二磺酸盐，由化合物7表示：
[0302][0303][0304]
其中约1≤x≤约2。
[0305]
本领域普通技术人员将理解乙二磺酸和化合物a离子键合以形成化合物7。在一些实施例中，化合物a与乙二磺酸的比例为约1:1。在一些实施例中，化合物a与乙二磺酸的比例为约2:1。经考虑化合物7可以多种物理形式存在。例如，化合物7可以是溶液、悬浮液或固
体形式。在某些实施例中，化合物7是固体形式。当化合物7是固体形式时，所述化合物可以是非晶形的、结晶的或其混合物。下文更详细地描述示范性的固体形式。
[0306]
在一些实施例中，本发明提供了基本上不含杂质的化合物7。如本文所用，术语“基本上不含杂质”意指化合物不含有显著量的外来物质。此外来物质可包括过量磷酸、过量化合物a、残余溶剂或可由化合物7的制备和/或分离产生的任何其它杂质。在某些实施例中，存在至少约95重量％的化合物7。在本发明的又一些其它实施例中，存在至少约99重量％的化合物7。
[0307]
根据一个实施例，化合物7以至少约97、97.5、98.0、98.5、99、99.5、99.8重量百分比的量存在，其中百分比是按组合物的总重量计的。根据另一实施例，化合物7相对于hplc色谱图的总面积，含有hplc面积百分比不超过约3.0的总有机杂质，并且在某些实施例中，含有hplc面积百分比不超过约1.5的总有机杂质。在其它实施例中，化合物7相对于hplc色谱图的总面积，含有hplc面积百分比不超过约1.0％的任何单一杂质；含有hplc面积百分比不超过约0.6的任何单一杂质，并且在某些实施例中，含有hplc面积百分比不超过约0.5的任何单一杂质。
[0308]
针对化合物7描绘的结构还意在包括化合物7的所有互变异构形式。另外，本文描绘的结构还意在包括仅在存在一个或多个同位素富集的原子方面不同的化合物。例如，除了氢被氘或氚替代或碳被
13
c-或
14
c-富集的碳替代之外，具有本发明结构的化合物在本发明的范围内。
[0309]
已经发现化合物7可以以至少一种不同的多晶型形式存在。在一些实施例中，本发明提供了本文称为形式a的化合物7的多晶型形式。在一些实施例中，化合物7的a型包含比例为约2:1的化合物a和乙二磺酸。
[0310]
在某些实施例中，化合物7是结晶固体。在其它实施例中，化合物7是基本上不含非晶形化合物7的结晶固体。如本文所用，术语“基本上不含非晶形化合物7”意指化合物不含有显著量的非晶形化合物7。在某些实施例中，存在至少约95重量％的结晶化合物7。在本发明的又一些其它实施例中，存在至少约99重量％的结晶化合物7。
[0311]
在一些实施例中，化合物7是非晶形的。在一些实施例中，化合物7是非晶形的，并且基本上不含结晶化合物7。
[0312]
化合物7的形式a
[0313]
在一些实施例中，化合物7的形式a具有选自下表10中所列的峰的至少1、2、3、4或5个光谱峰。
[0314]
表10-化合物7的形式a的xrpd峰位置
[0315][0316]1在本表和所有后续表中，位置2θ在
±
0.2内。
[0317]
在一些实施例中，化合物7的形式a的特征在于其在其x射线粉末衍射图中具有选自在约6.6、约10.4和约13.2度2-θ处的峰的一或多个峰。在一些实施例中，化合物7的形式a的特征在于其在其x射线粉末衍射图中具有选自在约6.6、约10.4和约13.2度2-θ处的峰的两个或两个以上的峰。在一些实施例中，化合物7的形式a的特征在于其在其x射线粉末衍射图中具有选自在约6.6、约10.4和约13.2度2-θ处的峰的所有三个峰。
[0318]
在某些实施例中，x-射线粉末衍射图基本上类似于图23中提供的xrpd。
[0319]
制备化合物7的形式a的方法如下所述。
[0320]
在一些实施例中，本发明提供化合物7：
[0321][0322]
其中约1≤x≤约2。
[0323]
在一些实施例中，本发明提供化合物7，其中所述化合物是结晶的。
[0324]
在一些实施例中，本发明提供化合物7，其中所述化合物是基本上不含非晶形化合物7的结晶固体。
[0325]
在一些实施例中，本发明提供了化合物7，其中所述化合物基本上不含杂质。
[0326]
在一些实施例中，本发明提供化合物7，其中所述化合物在其xrpd中具有选自在约6.6、约10.4和约13.2度2-θ处的峰的一或多个峰。在一些这样的实施例中，本发明提供化合物7，其中所述化合物在其xrpd中具有选自在约6.6、约10.4和约13.2度2-θ处的峰的至少两个峰。在一些这样的实施例中，本发明提供了化合物7，其中所述化合物是形式a。在一些实施例中，化合物7的形式a包含比例为约2:1的化合物a和乙二磺酸。
[0327]
在一些实施例中，本发明提供化合物7，其中所述化合物具有基本上类似于图23中所描绘的xrpd。
[0328]
在一些实施例中，本发明提供了一种包含化合物7和药学上可接受的载体或赋形
剂的组合物。
[0329]
在一些实施例中，本发明提供了一种抑制ahr的方法，其包含向所述患者施用化合物7或其组合物。在一些实施例中，本发明提供了一种抑制患者的ahr的方法，其包含向所述患者施用化合物7或其组合物。在一些实施例中，本发明提供一种治疗一或多种与ahr活性相关的病症的方法，其包含向所述患者施用化合物7或其组合物。
[0330]
在一些实施例中，本发明提供一种治疗ahr介导的病症的方法，其包含向有此需要的患者施用化合物7或其组合物的步骤。在一些实施例中，ahr介导的病症是增生性疾病，例如癌症或发炎性病症。
[0331]
在一些实施例中，本发明提供选自以下的化合物：化合物a形式b；化合物a形式c；化合物1形式a；化合物1形式b；化合物2形式a；化合物3形式a；化合物3形式b；化合物4形式a；化合物5形式a；化合物6形式a；化合物6形式b；和化合物7形式a。在一些这样的实施例中，本发明提供了一种包含上述化合物形式之一和药学上可接受的载体或赋形剂的组合物。
[0332]
在一些这样的实施例中，本发明提供了一种抑制ahr的方法，其包含向所述患者施用本发明的化合物或其组合物。在一些这样的实施例中，本发明提供了一种抑制患者的ahr的方法，其包含向所述患者施用本发明的化合物或其组合物。在一些这样的实施例中，本发明提供一种治疗一或多种与ahr活性相关的病症的方法，其包含向所述患者施用本发明的化合物或其组合物。
[0333]
在一些这样的实施例中，本发明提供了一种治疗ahr介导的病症的方法，其包含向有此需要的患者施用本发明化合物或其组合物的步骤。在一些这样的实施例中，ahr介导的病症是增生性疾病，例如癌症或发炎性病症。
[0334]
提供盐化合物的一般方法
[0335]
化合物a根据'411公开中详细描述的方法制备，以全文引用的方式并入本文。通式x的盐化合物(该式尤其涵盖盐化合物1至7和/或其特定形式)是根据以下一般方案由化合物a制备。
[0336][0337]
例如，化合物1至7中的每一种及其形式是由化合物a通过将化合物a与适当的酸组合以形成该酸的盐来制备。因此，本发明的另一方面提供了一种制备化合物1至7及其形式的方法。
[0338]
如上所述，在一些实施例中，本发明提供了一种制备通式x的盐化合物的方法：
[0339][0340]
包含以下步骤：
[0341]
将化合物a：
[0342][0343][0344]
与合适的酸和任选的合适的溶剂组合，在适于形成通式x的盐化合物的条件下。
[0345]
在一些实施例中，合适的酸是乙磺酸。在一些实施例中，本发明提供了一种制备化合物a的乙磺酸盐的方法。在某些实施例中，化合物a的乙磺酸盐是化合物1。在某些实施例中，化合物a的乙磺酸盐是化合物1的形式a。在某些实施例中，化合物a的乙磺酸盐是化合物1的形式b。
[0346]
在一些实施例中，合适的酸是马来酸。在一些实施例中，本发明提供了一种制备化合物a的马来酸盐的方法。在某些实施例中，化合物a的马来酸盐是化合物2。在某些实施例中，化合物a的马来酸盐是化合物2的形式a。
[0347]
在一些实施例中，合适的酸是甲磺酸。在一些实施例中，本发明提供了一种制备化合物a的甲磺酸盐的方法。在某些实施例中，化合物a的甲磺酸盐是化合物3。在某些实施例中，化合物a的甲磺酸盐是化合物3的形式a。在某些实施例中，化合物a的甲磺酸盐是化合物3的形式b。
[0348]
在一些实施例中，合适的酸是萘磺酸。在一些实施例中，本发明提供了一种制备化合物a的萘磺酸盐的方法。在某些实施例中，化合物a的萘磺酸盐是化合物4。在某些实施例中，化合物a的萘磺酸盐是化合物4的形式a。
[0349]
在一些实施例中，合适的酸是草酸。在一些实施例中，本发明提供了一种制备化合物a的草酸盐的方法。在某些实施例中，化合物a的草酸盐是化合物5。在某些实施例中，化合物a的草酸盐是化合物5的形式a。
[0350]
在一些实施例中，合适的酸是酒石酸。在一些实施例中，本发明提供了一种制备化合物a的酒石酸盐的方法。在某些实施例中，化合物a的酒石酸盐是化合物6。在某些实施例中，化合物a的酒石酸盐是化合物6的形式a。在某些实施例中，化合物a的酒石酸盐是化合物6的形式b。
[0351]
在一些实施例中，合适的酸是乙二磺酸。在一些实施例中，本发明提供了一种制备化合物a的乙二磺酸盐的方法。在某些实施例中，化合物a的乙二磺酸盐是化合物7。在某些实施例中，化合物a的乙二磺酸盐是化合物7的形式a。
[0352]
合适的溶剂可以是化合物a和/或酸在其中可溶或至少部分可溶的任何溶剂体系(例如，一种溶剂或溶剂的混合物)。
[0353]
可用于本发明的合适溶剂的实例包括但不限于质子溶剂、非质子溶剂、极性非质子溶剂或其混合物。在某些实施例中，合适的溶剂包括醚、酯、醇、酮或其混合物。在一些实施例中，溶剂是一或多种有机醇。在一些实施例中，溶剂被氯化。在一些实施例中，溶剂是芳族溶剂。
[0354]
在某些实施例中，合适的溶剂是甲醇、乙醇、异丙醇或丙酮，其中所述溶剂是无水的或与水或庚烷组合。在一些实施例中，合适的溶剂包括四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、甘醇二甲醚、二甘醇二甲醚、甲基叔丁基醚、叔丁醇、正丁醇和乙腈。在一些实施例中，合适的溶剂是乙醇。在一些实施例中，合适的溶剂是无水乙醇。在一些实施例中，合适的溶剂是mtbe。
[0355]
在一些实施例中，合适的溶剂是乙酸乙酯。在一些实施例中，合适的溶剂是甲醇和二氯甲烷的混合物。在一些实施例中，合适的溶剂是乙腈和水的混合物。在某些实施例中，合适的溶剂是乙酸甲酯、乙酸异丙酯、丙酮或四氢呋喃。在某些实施例中，合适的溶剂是乙醚。在某些实施例中，合适的溶剂是水。在某些实施例中，合适的溶剂是甲基乙基酮。在某些实施例中，合适的溶剂是甲苯。
[0356]
在一些实施例中，本发明提供了一种制备通式x的盐化合物的方法，其包含一或多个去除溶剂和添加溶剂的步骤。在一些实施例中，添加的溶剂与去除的溶剂相同。在一些实施例中，添加的溶剂与去除的溶剂不同。去除溶剂的手段在合成和化学领域中是已知的，并且包括但不限于本文和示例中描述的那些中的任一种。
[0357]
在一些实施例中，一种制备通式x的盐化合物的方法包含一或多个加热或冷却制剂的步骤。
[0358]
在一些实施例中，一种制备通式x的盐化合物的方法包含一或多个搅动或搅拌制剂的步骤。
[0359]
在一些实施例中，一种制备通式x的盐化合物的方法包含将合适的酸添加到化合物a的溶液或浆液中的步骤。
[0360]
在一些实施例中，一种制备通式x的盐化合物的方法包含加热步骤。
[0361]
在某些实施例中，式x的盐化合物从混合物中沉淀。在另一实施例中，式x的盐化合物从混合物中结晶。在其它实施例中，式x的盐化合物在溶液接种后从溶液中结晶(即，将式x的盐化合物的晶体添加到溶液中)。
[0362]
式x的盐化合物可以通过例如蒸发、蒸馏、过滤(例如，纳滤、超滤)、反渗透，吸收和反应等方法、通过添加反溶剂(例如庚烷)、通过冷却或通过这些方法的不同组合从反应混合物中沉淀出来或去除部分或全部溶剂生成。
[0363]
如上文中一般地描述的，任选地分离式x的盐化合物。应当理解，式x的盐化合物可以通过本领域普通技术人员已知的任何合适的物理手段分离。在某些实施例中，通过过滤从上清液中分离沉淀的式x的固体盐化合物。在其它实施例中，通过倾析上清液从上清液中
分离沉淀的式x的固体盐化合物。
[0364]
在某些实施例中，通过过滤从上清液中分离式x的盐化合物。
[0365]
在某些实施例中，在空气中干燥分离的式x的盐化合物。在其它实施例中，在减压下，任选地在升高的温度下干燥分离的式x的盐化合物。
[0366]
用途、制剂和施用以及药学上可接受的组合物
[0367]
根据另一实施例，本发明提供一种包含本发明的化合物或其药学上可接受的盐、酯或酯的盐和药学上可接受的载体、佐剂或媒介物的组合物。本发明组合物中化合物的量是有效可测量地抑制生物样品或患者中的ahr的量。在某些实施例中，本发明的组合物中的化合物的量有效可测量地抑制生物样品或患者中的ahr的量。在某些实施例中，本发明的组合物被配制用于向需要此组合物的患者施用。在一些实施例中，本发明的组合物被配制用于向患者口服施用。
[0368]
本文所用的术语“患者”是指动物，优选哺乳动物，最优选人类。
[0369]
术语“药学上可接受的载体、佐剂或媒介物”是指不破坏与其一起配制的化合物的药理学活性的无毒载体、佐剂或媒介物。可用于本发明组合物的药学上可接受的载体、佐剂或媒介物包括但不限于离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白(例如人血清白蛋白)、缓冲物质(例如磷酸盐)、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质(例如硫酸鱼精蛋白)、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、胶态二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素基物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯聚氧丙烯嵌段聚合物、聚乙二醇和羊毛脂肪。
[0370]“药学上可接受的衍生物”意指本发明化合物的任何无毒盐、酯、酯的盐或其它衍生物，其在向接受者施用时能够直接或间接提供本发明化合物或其抑制活性代谢物或残余物。
[0371]
本发明的组合物可以口服、肠胃外、通过吸入喷雾、局部、直肠、鼻、颊、阴道或通过植入的储库施用。本文所用的术语“肠胃外”包括皮下、静脉内、肌肉内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内、病灶内和颅内注射或输注技术。优选地，组合物口服、腹膜内或静脉内施用。本发明组合物的无菌可注射形式可以是水性或油性悬浮液。这些悬浮液可以根据本领域已知的技术使用合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂配制。无菌可注射制剂还可以是在无毒的胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如在1,3-丁二醇中的溶液。可以使用的可接受的媒介物和溶剂是水、林格氏溶液(ringer's solution)和等渗氯化钠溶液。此外，无菌不挥发性油通常用作溶剂或悬浮介质。
[0372]
为此目的，可以使用任何温和的不挥发油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。脂肪酸(例如油酸)和其甘油酯衍生物可用于制备可注射剂，天然的药学上可接受的油也是如此，例如橄榄油或蓖麻油，尤其是它们的聚氧乙烯化形式。这些油溶液剂或悬浮液还可以含有长链醇稀释剂或分散剂，例如羧甲基纤维素或通常用于配制药学上可接受的剂型(包括乳剂和悬浮剂)的类似分散剂。其它常用的表面活性剂(例如吐温、司盘)和其它乳化剂或生物利用度增强剂，其常用于制备药学上可接受的固体、液体或其它剂型，也可用于制剂目的。
[0373]
本发明的药学上可接受的组合物可以以任何口服可接受的剂型口服施用，包括但不限于胶囊、片剂、水性悬浮液或溶液。在口服使用片剂的情况下，通常使用的载体包括乳
糖和玉米淀粉。通常还添加润滑剂，例如硬脂酸镁。对于以胶囊形式口服施用，有用的稀释剂包括乳糖和干玉米淀粉。当口服使用需要水性悬浮液时，将活性成分与乳化剂和悬浮剂组合。如果需要，也可以添加某些甜味剂、调味剂或着色剂。
[0374]
替代地，本发明的药学上可接受的组合物可以以直肠施用的栓剂形式施用。这些可通过将试剂与合适的非刺激性赋形剂混合来制备，该赋形剂在室温下是固体，但在直肠温度下是液体，因此将在直肠中熔化以释放药物。这些材料包括可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。
[0375]
本发明的药学上可接受的组合物也可以局部施用，特别是当治疗目标包括通过局部施用容易接近的区域或器官时，包括眼睛、皮肤或下肠道的疾病。对于这些区域或器官中的每一个，容易制备合适的局部制剂。
[0376]
用于下肠道的局部施用可以以直肠栓剂制剂(参见上文)或以合适的灌肠剂制剂实现。也可以使用局部透皮贴剂。
[0377]
对于局部施用，可将所提供的药学上可接受的组合物配制成合适的软膏，该软膏含有悬浮或溶解于一或多种载体中的活性成分。用于局部施用本发明化合物的载体包括但不限于矿物油、液体矿脂、白矿脂、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。替代地，可将所提供的药学上可接受的组合物配制成合适的洗液或乳膏，该洗液或乳膏含有悬浮或溶解于一或多种药学上可接受的载体中的活性成分。合适的载体包括但不限于矿物油、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、十六烷基酯蜡、鲸蜡硬脂醇、2-辛基十二烷醇、苯甲醇和水。
[0378]
对于眼部使用，可将所提供的药学上可接受的组合物配制成在等渗、ph调节的无菌盐水中的微粉化悬浮液，或优选地配制成在等渗、ph调节的无菌盐水中的溶液，其具有或不具有防腐剂，例如苯扎氯铵。替代地，对于眼部使用，可将药学上可接受的组合物配制成软膏，例如凡士林。
[0379]
本发明的药学上可接受的组合物也可以通过鼻气雾剂或吸入剂施用。此些组合物根据药物制剂领域公知的技术制备，并且可以使用苯甲醇或其它合适的防腐剂、提高生物利用度的吸收促进剂、碳氟化合物和/或其它常规增溶剂或分散剂制备为盐水溶液。
[0380]
最优选地，本发明的药学上可接受的组合物被配制用于口服施用。此些制剂可以与或不与食物一起施用。在一些实施例中，本发明的药学上可接受的组合物在没有食物的情况下施用。在其它实施例中，本发明的药学上可接受的组合物与食物一起施用。
[0381]
可与载体材料组合以产生单一剂型的组合物的本发明化合物的量将根据所治疗的宿主、特定的施用方式而变化。优选地，所提供的组合物应被配制成使得可以向接受这些组合物的患者施用剂量在0.01至100mg/kg体重/天之间的抑制剂。
[0382]
还应理解，用于任何特定患者的特定剂量和治疗方案将取决于多种因素，包括所用特定化合物的活性、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、施用时间、排泄速率、药物组合和治疗医师的判断以及正在治疗的特定疾病的严重程度。本发明化合物在组合物中的量还将取决于组合物中的特定化合物。
[0383]
化合物和药学上可接受的组合物的用途
[0384]
在本发明中用作ahr抑制剂的化合物的活性可以在体外或体内测定。可使用肥胖或代谢综合征的动物模型(例如啮齿动物或灵长类动物模型)进行本发明化合物功效的体内评估。可以使用例如从表达ahr的组织中分离的细胞系进行基于细胞的测定。另外，可进
行基于生物化学或机制的测定，例如使用纯化蛋白质的转录测定、northern印迹、rt-pcr等。体外测定包括测定细胞形态、蛋白质表达和/或细胞毒性、酶抑制活性和/或用本发明化合物处理细胞的后续功能结果的测定。替代的体外测定法定量了抑制剂与细胞内蛋白质或核酸分子结合的能力。抑制剂结合可以通过在结合之前放射性标记抑制剂、分离抑制剂/靶分子复合物并测定放射性标记结合的量来测量。替代地，抑制剂结合可以通过竞争实验来测定，其中新抑制剂与与已知放射性配体结合的纯化蛋白质或核酸一起培养。用于测定本发明中用作ahr抑制剂的化合物的详细条件在以下实例中阐述。上述测定是示范性的并且不旨在限制本发明的范围。本领域技术人员可以理解，可以对常规测定进行修改以开发获得相同结果的等同测定。
[0385]
如本文所用，术语“治疗(treatment、treat、treating)”是指逆转、减轻、延缓疾病或病症或其一或多种症状的发作或抑制其进展，如本文所述。在一些实施例中，可以在一或多种症状出现后进行治疗。在其它实施例中，可以在没有症状的情况下进行治疗。例如，可以在症状发作之前对易感个体进行治疗(例如，根据症状史和/或根据遗传或其它易感性因素)。也可以在症状已经消退后继续治疗，例如预防或延缓其复发。
[0386]
根据本发明方法的化合物和组合物可使用有效治疗代谢病症或症状、癌症，细菌感染、真菌感染、寄生虫感染(例如疟疾)、自身免疫性病症、神经变性或神经病、精神分裂症、骨相关病症、肝病或心脏病症或减轻其严重程度的任何量和任何施用途径施用。
[0387]
在一些实施例中，根据本发明方法的化合物和组合物可使用有效治疗与ahr相关的疾病或减轻其严重性的任何量和任何施用途径施用。
[0388]
所需的确切量将随受试者而变化，这取决于受试者的物种、年龄和一般状况、感染的严重程度、特定试剂、其施用方式等。本发明的化合物优选配制成易于施用和剂量均匀的剂量单位形式。如本文所用的表述“剂量单位形式”是指适合于待治疗的患者的试剂的物理离散单位。然而，应当理解，本发明的化合物和组合物的总日用量将由主治医师在合理的医学判断范围内决定。任何特定患者或生物体的具体有效剂量水平将取决于多种因素，包括正在治疗的病症和病症的严重程度；使用的特定化合物的活性；使用的具体组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；使用的具体化合物的施用时间、施用途径和排泄速率；治疗持续时间；与使用的具体化合物组合或同时使用的药物，以及医学领域熟知的类似因素。本文所用的术语“患者”是指动物，优选哺乳动物，最优选人类。
[0389]
本发明的药学上可接受的组合物可以口服、直肠、肠胃外、脑池内、阴道内、腹膜内、局部(例如通过粉末、软膏或滴剂)，口含，作为口服或鼻喷雾剂等施用于人和其它动物，这取决于正在治疗的感染的严重程度。在某些实施例中，本发明的化合物可以每天一或多次以约0.01mg/kg至约50mg/kg，并且优选约1mg/kg至约25mg/kg受试者体重/天的剂量水平口服或胃肠外施用，以获得期望的治疗效果。
[0390]
用于口服施用的液体剂型包括但不限于药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂和酏剂。除活性化合物外，液体剂型可含有本领域常用的惰性稀释剂，例如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄基醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨醇的脂肪酸酯及其混合物。除了惰性稀释剂之外，口服组合物还可以包括佐剂，例如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调
味剂和芳香剂。
[0391]
可注射制剂，例如无菌可注射水性或油性悬浮液可根据已知技术使用合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂配制。无菌可注射制剂还可以是在无毒的胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液、悬浮液或乳液，例如1,3-丁二醇溶液。可以使用的可接受的媒介物和溶剂是水、林格氏溶液u.s.p.和等渗氯化钠溶液。此外，无菌不挥发性油通常用作溶剂或悬浮介质。为此目的，可使用任何温和的不挥发油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。此外，脂肪酸例如油酸用于制备可注射剂。
[0392]
可注射制剂可被灭菌，例如，通过细菌截留过滤器过滤，或通过掺入无菌固体组合物形式的灭菌剂，其可在使用前溶解或分散在无菌水或其它无菌可注射介质中。
[0393]
为了延长本发明化合物的作用，通常需要减缓化合物从皮下或肌肉注射中的吸收。这可以通过使用水溶性差的结晶或非晶形材料的液体悬浮液来实现。化合物的吸收速率取决于其溶解速率，而溶解速率又可取决于晶体大小和结晶形式。替代地，肠胃外施用的化合物形式的延迟吸收是通过将化合物溶解或悬浮在油载体中实现的。通过在生物可降解聚合物例如聚丙交酯-聚乙交酯中形成化合物的微囊基质来制备可注射储库形式。根据化合物与聚合物的比例和所用特定聚合物的性质，可以控制化合物的释放速率。其它生物可降解聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。储库型可注射制剂还通过将化合物包埋在与身体组织相容的脂质体或微乳液中来制备。
[0394]
用于直肠或阴道施用的组合物优选为栓剂，其可通过将本发明化合物与合适的无刺激性赋形剂或载体(例如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡)混合来制备，该赋形剂或载体在环境温度下为固体但在体温下为液体并且因此在直肠或阴道腔中熔化并释放活性化合物。
[0395]
用于口服施用的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在此些固体剂型中，将活性化合物与至少一种惰性的、药学上可接受的赋形剂或载体例如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或a)填充剂或增量剂(例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸)、b)粘合剂(例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶)、c)湿润剂(例如甘油)、d)崩解剂(例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠)、e)溶液阻滞剂(例如石蜡)、f)吸收促进剂(例如季铵化合物、g)润湿剂(例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯)、h)吸收剂(例如高岭土和膨润土)，和i)润滑剂(例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠)及其混合物混合。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型还可包含缓冲剂。
[0396]
类似类型的固体组合物也可用作软和硬填充明胶胶囊中的填充剂,使用例如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等赋形剂。片剂、糖衣丸、胶囊、丸剂和颗粒剂的固体剂型可以用包衣和外壳(例如肠溶包衣和药物制剂领域熟知的其它包衣)制备。它们可以任选地含有遮光剂，并且还可以是其仅在或优选在肠道的某部分任选地以延迟方式释放活性成分的组合物。可使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡。类似类型的固体组合物也可用作软和硬填充明胶胶囊中的填充剂,使用例如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙烯等赋形剂。
[0397]
活性化合物也可以是具有一或多种上述赋形剂的微囊化形式。片剂、糖衣丸、胶囊、丸剂和颗粒剂的固体剂型可以用包衣和外壳(例如肠溶包衣、控释包衣和药物配制领域熟知的其它包衣)制备。在此些固体剂型中，活性化合物可以与至少一种惰性稀释剂(例如蔗糖、乳糖或淀粉)混合。如正常实践，此类剂型还可包含除惰性稀释剂以外的另外的物质，
hydrocarbon receptor promotes invasion of clear cell renal cell carcinoma and is associated with poor prognosis and cigarette smoke)”《国际癌症杂志(int.j.cancer)》2015年7月,第15卷,第137(2)期,第299-310页；石田等人,“芳烃受体通路的激活通过上调mmp表达增强癌细胞侵袭，并与上尿路尿路上皮癌的不良预后相关(activation of the aryl hydrocarbon receptor pathway enhances cancer cell invasion by upregulating the mmp expression and is associated with poor prognosis in upper urinary tract urothelial cancer)”《癌症发生(carcinogenesis)》2010年2月,第31(2)卷,第287-295页。苏(su)等人,“芳烃受体核转位对非小细胞肺癌的预后价值(prognostic value of nuclear translocation of aryl hydrocarbon receptor for non-small cell lung cancer)”《抗癌研究(anticancer res)》.2013年9月,第33卷(9),第3953-3961页；彭(peng)等人,“芳烃受体通路激活可能通过基质金属蛋白酶9的c-jun依赖性诱导增强胃癌细胞侵袭性(aryl hydrocarbon receptor pathway activation enhances gastric cancer cell invasiveness likely through a c-jun-dependent induction of matrix metalloproteinase-9)”《bmc细胞生物学(bmc cell biol.)》2009年4月第16卷；第10-27页；金(jin)等人,“芳烃受体活化降低流感病毒感染期间的树突状细胞功能(aryl hydrocarbon receptor activation reduces dendritic cell function during influenza virus infection)”,《英国毒理科学(toxicol sci)》.2010年8月,第116(2)卷,第514-522页；黑德(head)等人,“芳烃受体是抗病毒免疫的调节剂(the aryl hydrocarbon receptor is a modulator of anti-viral immunity)”《生化药理学(biochem.pharmacol)》.2009年2月第15卷；第77(4)号,第642-53页；金等人，“关于芳烃受体在呼吸道病毒感染期间cd11c+细胞功能中作用的新见解(new insights into the role of the aryl hydrocarbon receptor in the function of cd11c+cells during respiratory viral infection)”《欧洲免疫学杂志(eur.j.immunol.)》2014年6月,第44(6)卷,第1685-98页；阮(nguyen)等人,“芳烃受体和犬尿氨酸：自身免疫性疾病研究的最新进展(aryl hydrocarbon receptor and kynurenine:recent advances in autoimmune disease research)”《免疫学前沿(front immunol.)》2014年10月,第29卷,第5期,第551页；埃塞尔(esser)等人,“免疫中的芳香烃受体(the aryl hydrocarbon receptor in immunity)”《免疫学趋势(trends in immunology)》,第30卷,第9期。
[0407]
在一些实施例中，本发明提供了一种治疗一或多种病症、疾病和/或症状的方法，其中该病症、疾病或症状是增殖性疾病，例如癌症、炎性病症或病毒感染。
[0408]
在某些实施例中，本发明提供了一种治疗癌症或另一种增生性病症的方法，其包含向患有癌症或另一种增生性病症的患者施用本发明的化合物或组合物。在某些实施例中，治疗癌症或另一种增生性病症的方法包括向哺乳动物施用本发明的化合物和组合物。在某些实施例中，哺乳动物是人类。
[0409]
如本文所用，术语“抑制癌症”和“抑制癌细胞增殖”是指通过细胞毒性、营养耗竭或诱导凋亡来抑制癌细胞的生长、分裂、成熟或生存力，和/或单独或与其它癌细胞一起导致癌细胞死亡。
[0410]
含有癌细胞的组织的实例包括但不限于乳腺、前列腺、脑、血液、骨髓、肝、胰腺、皮
肤、肾、结肠、卵巢、肺、睾丸、阴茎、甲状腺、甲状旁腺、垂体、胸腺、视网膜、葡萄膜、结膜、脾、头、颈、气管、胆囊、直肠、唾液腺、肾上腺、咽喉、食管、淋巴结、汗腺、皮脂腺、肌肉、心脏和胃，该癌细胞的增殖受到本文所述化合物和组合物的抑制和针对。
[0411]
在一些实施例中，通过本发明的化合物或组合物治疗的癌症是黑素瘤、脂肪肉瘤、肺癌、乳腺癌、前列腺癌、白血病、肾癌、食道癌、脑癌、淋巴瘤或结肠癌。在某些实施例中，癌症是原发性渗出性淋巴瘤(pel)。
[0412]
本发明的化合物可用于治疗增殖性疾病，该增殖性疾病选自良性或恶性肿瘤、脑癌、肾癌、肝癌、肾上腺癌、膀胱癌、乳腺癌、胃癌、胃肿瘤、卵巢癌、结肠癌、直肠癌、前列腺癌、胰腺癌、肺癌、阴道癌、子宫颈癌、睾丸癌、泌尿生殖道癌、食道癌、喉癌、皮肤癌、骨癌或甲状腺癌、肉瘤、胶质母细胞瘤、成神经细胞瘤、多发性骨髓瘤或胃肠癌，尤其是结肠癌或结肠直肠腺瘤或颈和头的肿瘤、表皮过度增殖、牛皮癣、前列腺增生、瘤形成，上皮特征的瘤形成、腺瘤、腺癌、角化棘皮瘤、表皮样癌、大细胞癌、非小细胞肺癌、淋巴瘤、霍奇金和非霍奇金淋巴瘤、沃登斯特伦巨球蛋白血症、乳腺癌、滤泡癌、未分化癌、乳头状癌、精原细胞瘤、黑素瘤、myd88驱动的病症、dlbcl、abc dlbcl、il-1-驱动的病症、冒烟型惰性多发性骨髓瘤或白血病。
[0413]
在一些实施例中，癌症包括但不限于白血病(例如急性白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性髓细胞性白血病、急性成髓细胞性白血病、急性早幼粒细胞性白血病、急性髓单核细胞性白血病、急性单核细胞性白血病、急性红白血病、慢性白血病、慢性髓细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病)、真性红细胞增多症、淋巴瘤(例如霍奇金病或非霍奇金病)、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、多发性骨髓瘤、重链病和实体瘤例如肉瘤和癌(例如纤维肉瘤、粘液肉瘤、脂肪肉瘤、软骨肉瘤、成骨肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管内皮肉瘤、滑膜瘤、间皮瘤、尤文肉瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳头状癌、乳头状腺癌、囊腺癌、髓样癌、支气管癌、肾细胞癌、肝细胞瘤、胆管癌、绒毛膜癌、精原细胞瘤、胚胎癌、肾母细胞瘤、宫颈癌、子宫癌、睾丸癌、肺癌、小细胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神经胶质瘤、星形细胞瘤、多形性成胶质细胞瘤(gbm，也称为成胶质细胞瘤)、成神经管细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、成血管细胞瘤、听神经瘤、少突神经胶质瘤、神经鞘瘤、神经纤维肉瘤、脑膜瘤、黑素瘤、成神经细胞瘤和成视网膜母细胞瘤)。
[0414]
在一些实施例中，癌症是神经胶质瘤、星形细胞瘤、多形性成胶质细胞瘤(gbm，也称为成胶质细胞瘤)、成神经管细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、成血管细胞瘤、听神经瘤、少突神经胶质瘤、神经鞘瘤、神经纤维肉瘤、脑膜瘤、黑素瘤、成神经细胞瘤或成视网膜细胞瘤。
[0415]
在一些实施例中，癌症是听神经瘤、星形细胞瘤(例如i级-毛细胞性星形细胞瘤、ii级-低级星形细胞瘤、iii级-间变性星形细胞瘤或iv级-成胶质细胞瘤(gbm))、脊索瘤、cns淋巴瘤、颅咽管瘤、脑干神经胶质瘤、室管膜瘤、混合神经胶质瘤、视神经胶质瘤、室管膜下瘤、成神经管细胞瘤、脑膜瘤、转移性脑肿瘤、少突神经胶质瘤、垂体肿瘤、原始神经外胚层(pnet)肿瘤或神经鞘瘤。在一些实施例中，癌症是在儿童中比在成人中更常见的类型，例如脑干神经胶质瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、幼年型毛细胞性星形细胞瘤(jpa)、成神经管细胞瘤、视神经神经胶质瘤、松果体肿瘤、原始神经外胚层肿瘤(pnet)或横纹肌样肿瘤。在一些
实施例中，患者是成人。在一些实施例中，患者是儿童或儿科患者。
[0416]
在另一实施例中，癌症包括但不限于间皮瘤、肝胆管(肝管和胆管)、骨癌、胰腺癌、皮肤癌、头颈癌、皮肤或眼内黑素瘤、卵巢癌、结肠癌、直肠癌、肛门癌、胃癌、胃肠癌(胃癌、结肠直肠癌和十二指肠癌)、子宫癌、输卵管癌、子宫内膜癌、宫颈癌、阴道癌、外阴癌、何杰金氏病、食道癌、小肠癌、内分泌系统癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、前列腺癌、睾丸癌、慢性或急性白血病、慢性髓细胞性白血病、淋巴细胞性淋巴瘤、膀胱癌、肾癌或输尿管癌、肾细胞癌、肾盂癌、非何杰金氏淋巴瘤、脊柱轴肿瘤、脑干神经胶质瘤、垂体腺瘤、肾上腺皮质癌、胆囊癌、多发性骨髓瘤、胆管癌、纤维肉瘤、成神经细胞瘤、成视网膜细胞瘤，或一或多种前述癌症的组合。
[0417]
在一些实施例中，癌症选自肝细胞癌、卵巢癌、卵巢上皮癌或输卵管癌；乳头状浆液性囊腺癌或子宫乳头状浆液性癌(upsc)；前列腺癌；睾丸癌；胆囊癌；肝胆管细胞癌；软组织和骨滑膜肉瘤；横纹肌肉瘤；骨肉瘤；软骨肉瘤；尤文肉瘤；间变性甲状腺癌；肾上腺皮质腺瘤；胰腺癌；胰腺导管癌或胰腺腺癌；胃肠/胃(gist)癌症；淋巴瘤；头颈部鳞状细胞癌(scchn)；唾液腺癌；神经胶质瘤，或脑癌；神经纤维瘤病-1相关的恶性外周神经鞘瘤(mpnst)；瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症；或成神经管细胞瘤。
[0418]
在一些实施例中，癌症选自肝细胞癌(hcc)、肝母细胞瘤、结肠癌、直肠癌、卵巢癌、卵巢上皮癌、输卵管癌、乳头状浆液性囊腺癌、子宫乳头状浆液性癌(upsc)、肝胆管细胞癌、软组织和骨滑膜肉瘤、横纹肌肉瘤、骨肉瘤、间变性甲状腺癌、肾上腺皮质腺瘤、胰腺癌、胰腺导管癌、胰腺癌、神经胶质瘤、神经纤维瘤病-1相关的恶性外周神经鞘肿瘤(mpnst)、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症或成神经管细胞瘤。
[0419]
在一些实施例中，癌症是实体瘤，例如肉瘤、癌或淋巴瘤。实体瘤通常包含通常不包括囊肿或液体区域的异常的组织块。在一些实施例中，癌症选自肾细胞癌或肾癌；肝细胞癌(hcc)或肝母细胞瘤，或肝癌；黑素瘤；乳腺癌；结肠直肠癌，或结直肠癌；结肠癌；直肠癌；肛门癌；肺癌，例如非小细胞肺癌(nsclc)或小细胞肺癌(sclc)；卵巢癌、卵巢上皮癌、卵巢癌或输卵管癌；乳头状浆液性囊腺癌或子宫乳头状浆液性癌(upsc)；前列腺癌；睾丸癌；胆囊癌；肝胆管细胞癌；软组织和骨滑膜肉瘤；横纹肌肉瘤；骨肉瘤；软骨肉瘤；尤文肉瘤；间变性甲状腺癌；肾上腺皮质癌；胰腺癌；胰腺导管癌或胰腺腺癌；胃肠/胃(gist)癌；淋巴瘤；头颈部鳞状细胞癌(scchn)；唾液腺癌；神经胶质瘤，或脑癌；神经纤维瘤病-1相关的恶性外周神经鞘瘤(mpnst)；瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症；或成神经管细胞瘤。
[0420]
在一些实施例中，癌症选自肾细胞癌、肝细胞癌(hcc)、肝母细胞瘤、结肠直肠癌、结直肠癌、结肠癌、直肠癌、肛门癌、卵巢癌、卵巢上皮癌、卵巢癌、输卵管癌、乳头状浆液性囊腺癌、子宫乳头状浆液性癌(upsc)、肝胆管细胞癌、软组织和骨滑膜肉瘤、横纹肌肉瘤、骨肉瘤、软骨肉瘤、间变性甲状腺癌、肾上腺皮质癌、胰腺癌、胰腺导管癌、胰腺腺癌、神经胶质瘤、脑癌、神经纤维瘤病-1相关的恶性外周神经鞘瘤(mpnst)、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症或成神经管细胞瘤。
[0421]
在一些实施例中，癌症选自肝细胞癌(hcc)、肝母细胞瘤、结肠癌、直肠癌、卵巢癌、卵巢上皮癌、卵巢恶性肿瘤、输卵管癌、乳头状浆液性囊腺癌、子宫乳头状浆液性癌(upsc)、肝胆管细胞癌、软组织和骨滑膜肉瘤、横纹肌肉瘤、骨肉瘤、间变性甲状腺癌、肾上腺皮质腺瘤、胰腺癌、胰腺导管癌、胰腺腺癌、神经胶质瘤、神经纤维瘤病-1相关的恶性外周神经鞘肿
瘤(mpnst)、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症或成神经管细胞瘤。
[0422]
在一些实施例中，癌症是肝细胞癌(hcc)。在一些实施例中，癌症是肝母细胞瘤。
[0423]
在一些实施例中，癌症是结肠癌。在一些实施例中，癌症是直肠癌。在一些实施例中，癌症是卵巢癌(ovarian cancer或ovarian carcinoma)。在一些实施例中，癌症是卵巢上皮癌。在一些实施例中，癌症是输卵管癌。在一些实施例中，癌症是乳头状浆液性囊腺癌。在一些实施例中，癌症是子宫乳头状浆液性癌(upsc)。在一些实施例中，癌症是肝胆管细胞癌。在一些实施例中，癌症是软组织和骨滑膜肉瘤。在一些实施例中，癌症是横纹肌肉瘤。在一些实施例中，癌症是骨肉瘤。在一些实施例中，癌症是间变性甲状腺癌。
[0424]
在一些实施例中，癌症是肾上腺皮质癌。在一些实施例中，癌症是胰腺癌或胰腺导管癌。在一些实施例中，癌症是胰腺癌。在一些实施例中，癌症是神经胶质瘤。在一些实施例中，癌症是恶性外周神经鞘瘤(mpnst)。在一些实施例中，癌症是神经纤维瘤病-1相关的mpnst。在一些实施例中，癌症是瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症。在一些实施例中，癌症是成神经管细胞瘤。
[0425]
在一些实施例中，癌症是急性淋巴细胞性白血病(all)、急性髓性白血病(aml)、肾上腺皮质癌、肛门癌、阑尾癌、非典型畸胎样/横纹肌样肿瘤、基底细胞癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌、脑肿瘤、星形细胞瘤、脑和脊髓肿瘤、脑干神经胶质瘤、中枢神经系统非典型畸胎样/横纹肌样肿瘤、中枢神经系统胚胎性肿瘤、乳腺癌、支气管肿瘤、伯基特淋巴瘤、类癌瘤、原发性未知癌、中枢神经系统癌症、宫颈癌、儿童癌症、脊索瘤、慢性淋巴细胞性白血病(cll)、慢性髓性白血病(cml)、慢性骨髓增生性病症、结肠癌、结直肠癌、颅咽管瘤、皮肤t细胞淋巴瘤、原位导管癌(dcis)、胚胎性肿瘤、子宫内膜癌、成室管膜细胞瘤、室管膜瘤、食道癌、嗅神经母细胞瘤、尤文肉瘤、颅外生殖细胞肿瘤、性腺外生殖细胞肿瘤、肝外胆管癌、眼癌、骨纤维组织细胞瘤、胆囊癌、胃癌、胃肠道类癌瘤、胃肠道间质瘤(gist)、生殖细胞瘤、卵巢生殖细胞瘤、妊娠滋养细胞瘤、神经胶质瘤、毛细胞白血病、头颈癌、贲门癌、肝细胞癌、组织细胞增生症、朗格汉斯细胞癌、霍奇金淋巴瘤、下咽癌、眼内黑色素瘤、胰岛细胞瘤、卡波西肉瘤、肾癌、朗格汉斯细胞组织细胞增生症、喉癌、白血病、唇和口腔癌、肝癌、小叶原位癌(lcis)、肺癌、淋巴瘤、aids相关淋巴瘤、巨球蛋白血症、男性乳腺癌、成神经管细胞瘤、髓上皮瘤、黑素瘤、默克尔细胞癌、恶性间皮瘤、隐匿原发性的转移性鳞状颈癌、涉及nut基因的中线癌、口腔癌、多发性内分泌腺瘤综合征、多发性骨髓瘤/浆细胞肿瘤、蕈样肉芽肿、骨髓增生异常综合征、骨髓增生异常/骨髓增生性肿瘤、慢性骨髓性白血病(cml)、急性髓性白血病(aml)、骨髓瘤、多发性骨髓瘤、慢性骨髓增生性疾病、鼻腔癌、鼻窦癌、鼻咽癌、神经母细胞瘤、非霍奇金淋巴瘤、非小细胞肺癌、口癌、口腔癌、唇癌、口咽癌、骨肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、乳头状瘤病、副神经节瘤、鼻窦癌、鼻腔癌、甲状旁腺癌、阴茎癌、咽癌、嗜铬细胞瘤、中间分化的松果体实质肿瘤、松果体母细胞瘤、垂体瘤、浆细胞肿瘤、胸膜肺母细胞瘤、乳腺癌、原发性中枢神经系统(cns)淋巴瘤、前列腺癌、直肠癌、肾细胞癌、透明细胞肾细胞癌、肾盂癌、输尿管癌、移行细胞癌、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、唾液腺癌、肉瘤、塞扎里综合征、皮肤癌、小细胞肺癌、小肠癌、软组织肉瘤、鳞状细胞癌、隐匿性原发性鳞状颈癌、头颈部鳞状细胞癌(hnscc)、胃癌、幕上原始神经外胚层肿瘤、t细胞淋巴瘤、睾丸癌、喉癌、胸腺瘤、胸腺癌、甲状腺癌、肾盂和输尿管移行细胞癌、三阴性乳腺癌(tnbc)、妊娠滋养细胞肿瘤、未知原发性、罕见儿童期癌症、尿道癌、子宫癌、子宫肉瘤、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症，或肾母细胞瘤。
[0426]
根据本发明的化合物可用于治疗炎性或阻塞性气道疾病，从而例如减少组织损伤、气道炎症、支气管高反应性、重塑或疾病进展。本发明适用的炎性或阻塞性气道疾病包括任何类型或起源的哮喘，包括内源性(非过敏性)哮喘和外源性(过敏性)哮喘、轻度哮喘、中度哮喘、重度哮喘、支气管哮喘、运动诱发的哮喘、职业性哮喘和细菌感染后诱发的哮喘。哮喘的治疗也应理解为包括对例如小于4或5岁的受试者的治疗，受试者表现出喘鸣症状并被诊断或可诊断为“喘鸣婴儿”，这是一种已确立的主要医学关注的患者类别，现在通常被确定为初期或早期哮喘。
[0427]
哮喘治疗中的预防功效将通过减少症状发作(例如急性哮喘或支气管收缩发作)的频率或严重性、改善肺功能或改善气道高反应性来证明。它可以进一步通过减少对其它对症治疗的需求来证明，例如当症状发作时用于或旨在限制或中止症状发作的疗法，例如抗炎或支气管扩张。哮喘的预防益处在倾向于“晨降”的受试者中尤其明显。“晨降”是一种公认的哮喘综合征，常见于相当大比例的哮喘患者，其特征在于哮喘发作，例如在上午约4至6点之间，即在通常基本上远离任何先前施用的症状性哮喘治疗的时间。
[0428]
本发明的化合物可以用于本发明适用的其它炎性或阻塞性气道疾病和症状，并且包括急性肺损伤(ali)、成人/急性呼吸窘迫综合征(ards)、慢性阻塞性肺、气道或肺病(copd、coad或cold)，包括慢性支气管炎或与其相关的呼吸困难、肺气肿，以及由于其它药物治疗(特别是其它吸入药物治疗)导致的气道高反应性恶化。本发明还适用于治疗任何类型或起源的支气管炎，包括但不限于急性、花生仁吸入性、卡他性、格鲁布性、慢性或结核性支气管炎。本发明适用的其它炎性或阻塞性气道疾病包括任何类型或起源的尘肺病(炎性的，通常是职业性的肺部疾病，经常伴有气道阻塞，无论是慢性的还是急性的，以及由反复吸入粉尘引起的)，包括例如矾土沉着病、煤沉肺、石棉沉着病、石末沉着病、驼鸟毛尘肺、铁质沉着病、硅肺病、烟草尘肺和棉屑沉着病。
[0429]
就其抗炎活性而言，特别是就抑制嗜酸性粒细胞活化而言，本发明化合物还可用于治疗嗜酸性粒细胞相关病症，例如嗜酸性粒细胞增多症，特别是气道的嗜酸性粒细胞相关病症(例如涉及肺组织的病态嗜酸性粒细胞浸润)，包括嗜酸性粒细胞增多症，因为其影响气道和/或肺，以及例如由洛夫勒(loffler)综合征、嗜酸性粒细胞性肺炎、寄生虫(特别是后生动物)感染(包括热带嗜酸性粒细胞增多症)、支气管肺曲霉病、结节性多动脉炎(包括变应性肉芽肿血管炎(churg-strauss)综合征)、嗜酸性肉芽肿和由药物反应引起的影响气道的嗜酸性粒细胞相关病症。
[0430]
本发明的化合物还可用于治疗皮肤的炎性或过敏性病症，例如银屑病、接触性皮炎、特应性皮炎、斑秃、多形性红斑、疱疹样皮炎、硬皮病、白癜风、过敏性血管炎、荨麻疹、大疱性类天疱疮、红斑狼疮、系统性红斑狼疮、寻常性天疱疮、落叶性天疱疮、副肿瘤性天疱疮、后天性大疱性表皮松解、寻常痤疮和其它皮肤炎性或过敏性症状。
[0431]
本发明的化合物还可用于治疗其它疾病或病症，例如具有炎性组分的疾病或病症，例如治疗眼部的疾病和病症，例如眼过敏、结膜炎、干燥性角结膜炎和春季结膜炎，影响鼻子的疾病，包括过敏性鼻炎，以及涉及自身免疫反应或具有自身免疫成分或病因的炎症性疾病，包括自身免疫性血液病(例如溶血性贫血、再生障碍性贫血、纯红细胞性贫血和特发性血小板减少症)、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、多软骨炎、硬皮病、韦格纳肉芽肿病、皮肌炎、慢性活动性肝炎、重症肌无力、史蒂文-约翰逊综合征、特发性口炎、自身免疫性
炎症性肠病(例如溃疡性结肠炎和克罗恩病)、肠易激综合征、乳糜泻、牙周炎、透明膜疾病、肾脏疾病、肾小球疾病、酒精性肝病、多发性硬化症、内分泌性眼病、格雷夫斯病、结节病、肺泡炎、慢性过敏性肺炎、多发性硬化症、原发性胆汁性肝硬化、葡萄膜炎(前部和后部)、干燥综合征、干燥性角结膜炎和春季角结膜炎、间质性肺纤维化、银屑病关节炎、全身性幼年特发性关节炎、冷冻霉素相关周期性综合征、肾炎、血管炎、憩室炎、间质性膀胱炎、肾小球肾炎(伴有或不伴有肾病综合征，例如包括特发性肾病综合征或微小病变肾病)、慢性肉芽肿病、子宫内膜异位症、钩端螺旋体病肾病、青光眼、视网膜疾病、衰老、头痛、疼痛、复杂区域疼痛综合征、心脏肥大、肌肉萎缩、分解代谢紊乱、肥胖、胎儿生长迟缓、肥大、肌肉萎缩、分解代谢紊乱、肥胖、胎儿发育迟缓、高胆固醇血症、心脏病、慢性心力衰竭、间皮瘤、无汗性皮层发育不良、白塞病、色素失禁、佩吉特病、胰腺炎、遗传性周期性发热综合征、哮喘(过敏性和非过敏性、轻度、中度、重度、支气管炎和运动诱发)、急性肺损伤、急性呼吸窘迫综合征、嗜酸性粒细胞增多症、超敏反应、过敏反应、鼻窦炎、眼部过敏、二氧化硅诱发的疾病、copd(减少损伤、气道炎症、支气管高反应性、重塑或疾病进展)、肺部疾病、囊性纤维化、酸引起的肺损伤、肺动脉高压、多发性神经病、白内障、肌肉炎症合并系统性硬化症、皮肌炎、多发性肌炎、包涵体肌炎、重症肌无力、甲状腺炎、阿狄森氏病、扁平苔藓、1型糖尿病或2型糖尿病。
[0432]
在一些实施例中，可根据本发明方法治疗的炎性疾病选自急性和慢性痛风、慢性痛风性关节炎、银屑病、银屑病性关节炎、类风湿性关节炎、青少年类风湿性关节炎、系统性青少年特发性关节炎(sjia)、冷吡啉相关周期性综合征(caps)或骨关节炎。
[0433]
在一些实施例中，可根据本发明的方法治疗的炎性疾病选自th17介导的疾病。在一些实施例中，th17介导的疾病选自系统性红斑狼疮、多发性硬化、包括克罗恩病或溃疡性结肠炎的炎性肠病。
[0434]
在一些实施例中，可根据本发明的方法治疗的炎性疾病选自斯耶格伦氏综合征过敏性病症、骨关节炎。眼部症状例如眼部过敏、结膜炎、干燥性角膜结膜炎和春季结膜炎、包括过敏性鼻炎的影响鼻子的疾病。
[0435]
在一些实施例中，可根据本发明的方法治疗的炎性疾病选自接触性皮炎、特应性皮炎、斑秃、多形性红斑、疱疹样皮炎、硬皮病、白癜风、过敏性血管炎、荨麻疹、大疱性类天疱疮、寻常性天疱疮、落叶性天疱疮、副肿瘤性天疱疮、获得性大疱性表皮松解症和其他皮肤炎性或过敏性症状。
[0436]
在某些实施例中，所提供的化合物可用于治疗病毒感染、疾病或症状。在一些实施例中，本发明提供了一种治疗病毒性疾病的方法，该病毒性疾病选自逆转录病毒疾病，例如hiv-1、hiv-2、人t-细胞白血病病毒-i(htlv-i)、htlv-ii、htlv-iii、猿免疫缺陷病毒(siv)、淋巴结病相关病毒(lav-2)、猿t-淋巴细胞病毒-i(stlv-i)、stlv-ii、stlv-iii、猿b-淋巴细胞病毒(sbl)、长臂猿白血病病毒(galv)、牛白血病病毒(blv)、马传染性贫血病毒(eiav)、猫白血病病毒(felv)、鼠白血病病毒(mulv)、禽白血病病毒(alv)；其它病毒感染例如嗜肝dna病毒科(乙型肝炎)；疱疹病毒科(单纯疱疹i、单纯疱疹ii、水痘-带状疱疹、爱泼斯坦-巴尔病毒和巨细胞病毒)；细小病毒科(人细小病毒b-19)；乳多空病毒科(人乳头瘤病毒1至60型，jc和bk病毒)；痘病毒(大天花、小天花、牛痘、猴痘、牛痘、副牛痘或挤奶者结病毒、副痘或orf病毒、传染性软疣)和癌症、淋巴瘤和其他白血病。
[0437]
组合治疗
[0438]
取决于待治疗的特定症状或疾病，通常用于治疗该症状的另外的治疗剂可以与本发明的化合物和组合物组合施用。如本文所用，通常用于治疗特定疾病或症状的另外的治疗剂被称为“适用于所治疗的疾病或病症”。
[0439]
在某些实施例中，将所提供的化合物或其组合物与另一抗癌剂、细胞毒素剂或化疗剂组合施用给有此需要的患者。
[0440]
在某些实施方案中，与本发明的化合物或组合物组合使用的抗癌剂或化疗剂包括但不限于二甲双胍、苯乙双胍、丁双胍、伊马替尼、尼罗替尼、吉非替尼、舒尼替尼、卡非佐米、盐孢菌胺a、视黄酸、顺铂、卡铂、奥沙利铂、甲氯乙胺、环磷酰胺、苯丁酸氮芥、异环磷酰胺、硫唑嘌呤、巯基嘌呤、多西氟尿嘧啶、氟尿嘧啶、吉西他滨、甲氨蝶呤、硫鸟嘌呤、长春新碱、长春碱、长春瑞滨、长春地辛、鬼臼毒素、依托泊苷、替尼泊苷、他氟泊苷、紫杉醇、多西他赛、伊立替康、拓扑替康、安吖啶、放线菌素、阿霉素、柔红霉素、伐柔比星、伊达比星、表柔比星、普卡霉素、丝裂霉素、米托蒽醌、美法仑、白消安、卡培他滨、埃坡霉素、13-顺-维甲酸、2-cda、2-氯脱氧腺苷、5-阿扎胞苷、5-氟尿嘧啶、5-fu、6-巯基嘌呤、6-mp、6-tg、6-硫鸟嘌呤、紫杉醇纳米制剂、放线菌素-d、阿地白介素、阿仑单抗、alimta、阿利维a酸、全反转视黄酸、α干扰素、六甲密胺、氨甲喋呤、氨磷汀、氨格鲁米特、盐酸阿那格雷、盐酸阿那格雷、阿纳托唑、阿糖胞嘧啶、ara-c、c、三氧化二砷、奥法木单抗
tm
、门冬酰胺酶、atra、阿扎胞苷、bcg、bcnu、苯达莫司汀、贝伐珠单抗、贝沙罗汀、毕卡鲁胺、bicnu、博来霉素、硼替佐米、白消安、c225、甲酰四氢叶酸钙、c225、甲酰四氢叶酸钙、喜树碱-11、卡培他滨、carac
tm
、卡铂、卡莫司汀、卡莫司汀片、cc-5013、cci-779、ccnu、cddp、ceenu、西妥昔单抗、苯丁酸氮芥、嗜橙菌因子、克拉屈滨，可的松，cpt-11、氨鲁米特、长春新碱-达卡比嗪、达珂、更生霉素、阿法达贝泊、达沙替尼、正定霉素、道诺霉素、盐酸盐、柔红霉素脂质体、地塞米松、地西他滨、地塞米松、地西他滨、地尼白介素、depocyt
tm
、地塞米松、醋酸地塞美松、地塞米松磷酸钠、地塞米松、右雷佐生、dhad、dic、diodex、多西他赛、阿霉素、阿霉素脂质体、羟基脲胶囊
tm
、dtic、亮丙瑞林
tm
、表阿霉素
tm
、乐沙定
tm
、表阿霉素、阿法依伯汀、西妥昔单抗、厄洛替尼、欧文氏菌l-天冬酰胺酶、雌莫司汀、氨磷汀、依托泊苷、磷酸依托泊苷、依维莫司、依西美坦、依西美坦、非格司亭、氟尿苷、氟达拉滨、氟尿嘧啶、氟尿嘧啶(乳膏)、氟羟甲睾酮、氟他胺、醛叶酸、氟维司群、g-csf、吉非替尼、吉西他滨、吉姆单抗、奥佐米星、gemzar gleevec
tm
、植入膜剂、gm-csf、戈舍瑞林、粒细胞-集落刺激因子、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子、巨噬细胞集落刺激因子、地塞米松、六甲基三聚氰
胺、hmm、hmm、氢化可的松、氢化可的松磷酸钠、氢化可的松琥珀酸钠、氢化可的松磷酸盐、羟基脲、伊布单抗、替伊莫单抗、伊达比星甲型干扰素、异环磷酰胺、il-11、il-2、甲磺酸伊马替尼、咪唑甲酰胺、ifn-α、干扰素α-2b(peg缀合物)、白细胞介素-2、白细胞介素-11、intron(干扰素α-2b)、伊立替康、异维a酸、伊沙匹隆、伊沙匹隆
tm
、拉帕替尼、l-天冬酰胺酶、lcr、来那度胺、来曲唑、亚叶酸、瘤可宁、莫拉司亭
tm
、亮丙瑞林、长春新碱、禄斯得停注射剂
tm
、脂质体ara-c、liquid洛莫司汀、l-pam、l-溶肉瘤素、醋酸亮丙瑞林、注射亮丙瑞林微球、卡巴肼、目滴舒、氮芥、盐酸氮芥、美卓乐、醋酸甲地孕酮、甲地孕酮、醋酸甲地孕酮、美法仑、巯基嘌呤、美司钠、美司那
tm
、甲氨蝶呤、甲氨蝶呤钠、甲泼尼龙、丝裂霉素、丝裂霉素-c、米托蒽醌、mtc、mtx、氮芥、mylocel
tm
、奈拉滨、培非格司亭
tm
、、尼罗替尼、尼鲁米特、氮芥、氮芥、罗米司亭、奥曲肽、醋酸奥曲肽、奥法木单抗、酸奥曲肽、奥法木单抗、onxal
tm
、奥普瑞白介素、奥沙利铂、紫杉醇、紫杉醇蛋白结合剂、帕米膦酸盐、帕尼单抗、帕唑帕尼、peg干扰素、培门冬酶、乙二醇化非格司亭、peg-intron
tm
、peg-l-天冬酰胺酶、pemetrexed、喷司他丁、苯丙氨酸芥末、顺铂-泼尼松龙、泼尼松、丙卡巴肼、聚苯丙生20含卡莫司汀植入剂、嘌呤醇、雷洛昔芬、来那度胺、大黄酸、利妥昔单抗、利妥昔单抗、罗扰素-(干扰素alfa-2a)、罗米司亭、盐酸鲁比霉素、善得定沙格司亭、索拉非尼、sprycel
tm
、sti-571、链脲佐菌素、su11248、舒尼替尼、他莫昔芬、他莫昔芬、替莫唑胺、西罗莫司脂化物、替尼泊苷、tespa、沙利度胺、硫鸟嘌呤、硫鸟嘌呤硫代磷酰胺、硫代磷酰胺、塞替派、拓扑替康、托瑞米芬、托西莫单抗、曲妥珠单抗、维甲酸、甲氨蝶呤
tm
、tspa、vcr、帕尼单抗
tm
、vepesid、植入剂、长春碱、长春碱硫酸盐、硫酸长春新碱、长春新碱、长春瑞滨、酒石酸长春瑞滨、vlb、vm-26、伏立诺他、帕唑帕尼、vp-16、泽娃灵
tm
、、唑来膦酸、伏立诺他、或上述任意组合。
[0441]
在某些实施例中，免疫肿瘤剂可以与如本文所述的化合物一起施用以治疗如本文所述的增生性病症。如本文所用，术语“免疫肿瘤剂”是指有效增强、刺激和/或上调受试者的免疫应答的试剂。在一些实施例中，免疫肿瘤剂与如本文所述的化合物的施用在治疗癌症中具有协同作用。
[0442]
在一些实施例中，在施用免疫肿瘤剂之前依次施用本文所述的化合物。在一些实
施例中，本文所述的化合物与免疫肿瘤剂同时施用。在一些实施例中，本文所述的化合物在施用免疫肿瘤剂之后依次施用。
[0443]
在一些实施例中，本文所述的化合物可以与免疫肿瘤剂共同配制。
[0444]
免疫肿瘤剂可以是例如小分子药物、抗体或生物或小分子。生物免疫肿瘤剂的实例包括但不限于癌症疫苗、抗体和细胞因子。在一些实施例中，抗体是单克隆抗体。在一些实施例中，单克隆抗体是人源化的或人的。
[0445]
在一些实施例中，免疫肿瘤剂是(i)刺激(包括共刺激)受体的激动剂或(ii)t细胞上的抑制性(包括共抑制性)信号的拮抗剂，两者都导致放大抗原特异性t细胞应答。
[0446]
某些刺激和抑制分子是免疫球蛋白超家族(igsf)的成员。与共刺激或共抑制受体结合的膜结合配体的一个重要家族是b7家族，其包括b7-1、b7-2、b7-h1(pd-l1)、b7-dc(pd-l2)、b7-h2(icos-l)、b7-h3、b7-h4、b7-h5(vista)和b7-h6。与共刺激或共抑制受体结合的膜结合配体的另一家族是与同源tnf受体家族成员结合的tnf分子家族，其包括cd40和cd40l、ox-40、ox-40l、cd70、cd27l、cd30、cd30l、4-1bbl、cd137(4-1bb)、trail/apo2-l、trailr1/dr4、trailr2/dr5、trailr3、trailr4、opg、rank、rankl、tweakr/fn14、tweak、baffr、edar、xedar、taci、april、bcma、ltβr、light、dcr3、hvem、vegi/tl1a、tramp/dr3、edar、eda1、xedar、eda2、tnfr1、lymphotoxinα/tnfβ、tnfr2、tnfα、ltβr、lymphotoxinα1β2、fas、fasl、relt、dr6、troy、ngfr。
[0447]
在一些实施例中，免疫肿瘤剂是抑制t细胞活化的细胞因子(例如il-6、il-10、tgf-β、vegf和其它免疫抑制细胞因子)或刺激t细胞活化的细胞因子，用于刺激免疫应答。
[0448]
在一些实施例中，本文所述的化合物和免疫肿瘤剂的组合可刺激t细胞应答。在一些实施例中，免疫肿瘤剂是：(i)抑制t细胞活化的蛋白质的拮抗剂(例如，免疫检查点抑制剂)，例如ctla-4、pd-1、pd-l1、pd-l2、lag-3、tim-3、半乳糖凝集素9、ceacam-1、btla、cd69、半乳糖凝集素-1、tigit、cd113、gpr56、vista、2b4、cd48、garp、pd1h、lair1、tim-1和tim-4；或(ii)刺激t细胞活化的蛋白质的激动剂，例如b7-1、b7-2、cd28、4-1bb(cd137)、4-1bbl、icos、icos-l、ox40、ox40l、gitr、gitrl、cd70、cd27、cd40、dr3和cd28h。
[0449]
在一些实施例中，免疫肿瘤剂是nk细胞上的抑制性受体的拮抗剂或nk细胞上的活化受体的激动剂。在一些实施例中，免疫肿瘤剂是kir的拮抗剂，例如利瑞鲁单抗(lirilumab)。
[0450]
在一些实施例中，免疫肿瘤剂是抑制或耗尽巨噬细胞或单核细胞的试剂，包括但不限于csf-1r拮抗剂，例如csf-1r拮抗剂抗体，包括rg7155(wo11/70024、wo11/107553、wo11/131407、wo13/87699、wo13/119716、wo13/132044)或fpa-008(wo11/140249；wo13169264；wo14/036357)。
[0451]
在一些实施方案中，免疫肿瘤剂选自连接阳性共刺激受体的激动剂、减弱通过抑制性受体的信号传导的阻断剂、拮抗剂和一或多种全身性增加抗肿瘤t细胞频率的试剂、克服肿瘤微环境中不同的免疫抑制途径的试剂(例如，阻断抑制性受体参与(例如，pd-l1/pd-1相互作用)、消耗或抑制tregs(例如，使用抗cd25单克隆抗体(例如，达珠单抗(interactions))或通过体外抗cd25珠耗尽)、抑制代谢酶(例如ido)或逆转/防止t细胞能量或耗尽)和在肿瘤部位触发先天免疫激活和/或炎症的试剂。
[0452]
在一些实施例中，免疫肿瘤剂是ctla-4拮抗剂。在一些实施例中，ctla-4拮抗剂是
拮抗性ctla-4抗体。在一些实施例中，拮抗性ctla-4抗体是yervoy(伊匹单抗(ipilimumab))或曲美木单抗(tremelimumab)。
[0453]
在一些实施例中，免疫肿瘤剂是pd-1拮抗剂。在一些实施例中，pd-1拮抗剂通过输注施用。在一些实施例中，免疫-肿瘤剂是特异性结合程序性死亡-1(pd-1)受体并抑制pd-1活性的抗体或其抗原结合部分。在一些实施例中，pd-1拮抗剂是拮抗性pd-1抗体。在一些实施例中，拮抗性pd-1抗体是opdivo(纳武单抗(nivolumab))、keytruda(派姆单抗(pembrolizumab))或medi-0680(amp-514；wo2012/145493)。在一些实施例中，免疫肿瘤剂可以是匹地利珠单抗(pidilizumab)(ct-011)。在一些实施方案中，免疫肿瘤剂是由融合到igg1的fc部分的pd-l2(b7-dc)的胞外结构域组成的重组蛋白，称为amp-224。
[0454]
在一些实施例中，免疫肿瘤剂是pd-l1拮抗剂。在一些实施例中，pd-l1拮抗剂是拮抗性pd-l1抗体。在一些实施例中，pd-l1抗体是mpdl3280a(rg7446；wo2010/077634)、德瓦鲁单抗(durvalumab)(medi4736)、bms-936559(wo2007/005874)和msb0010718c(wo2013/79174)。
[0455]
在一些实施例中，免疫肿瘤剂是lag-3拮抗剂。在一些实施例中，lag-3拮抗剂是拮抗性lag-3抗体。在一些实施例中，lag3抗体是bms-986016(wo10/19570、wo14/08218)、或imp-731或imp-321(wo08/132601、wo009/44273)。
[0456]
在一些实施例中，免疫肿瘤剂是cd137(4-1bb)激动剂。在一些实施例中，cd137(4-1bb)激动剂是激动性cd137抗体。在一些实施例中，cd137抗体是乌瑞芦单抗(urelumab)或pf-05082566(wo12/32433)。
[0457]
在一些实施例中，免疫肿瘤剂是gitr激动剂。在一些实施例中，gitr激动剂是激动性gitr抗体。在一些实施例中，gitr抗体是bms-986153、bms-986156、trx-518(wo006/105021、wo009/009116)或mk-4166(wo11/028683)。
[0458]
在一些实施例中，免疫肿瘤剂是ido拮抗剂。在一些实施例中，ido拮抗剂是incb-024360(wo2006/122150、wo07/75598、wo08/36653、wo08/36642)、吲哚莫德(indoximod)或nlg-919(wo09/73620、wo009/1156652、wo11/56652、wo12/142237)。
[0459]
在一些实施例中，免疫肿瘤剂是ox40激动剂。在一些实施例中，ox40激动剂是激动性ox40抗体。在一些实施例中，ox40抗体是medi-6383或medi-6469。
[0460]
在一些实施例中，免疫肿瘤剂是ox40l拮抗剂。在一些实施例中，ox40l拮抗剂是拮抗性ox40抗体。在一些实施例中，ox40l拮抗剂是rg-7888(wo06/029879)。
[0461]
在一些实施例中，免疫肿瘤剂是cd40激动剂。在一些实施例中，cd40激动剂是激动性cd40抗体。在一些实施例中，免疫肿瘤剂是cd40拮抗剂。在一些实施例中，cd40拮抗剂是拮抗性cd40抗体。在一些实施例中，cd40抗体是鲁卡单抗(lucatumumab)或达西珠单抗(dacetuzumab)。
[0462]
在一些实施例中，免疫肿瘤剂是cd27激动剂。在一些实施例中，cd27激动剂是激动性cd27抗体。在一些实施例中，cd27抗体是伐立鲁单抗(varlilumab)。
[0463]
在一些实施例中，免疫肿瘤剂是mga271(至b7h3)(wo11/109400)。
[0464]
在一些实施例中，免疫肿瘤剂是阿巴伏单抗(abagovomab)、阿德木单抗(adecatumumab)、阿夫土珠(afutuzumab)、阿仑单抗(alemtuzumab)、马安那莫单抗(anatumomab mafenatox)、阿泊珠单抗(apolizumab)、阿特珠单抗(atezolimab)、阿维单抗
(avelumab)、博纳吐单抗(blinatumomab)、bms-936559、卡妥索单抗(catumaxomab)、德瓦鲁单抗、艾卡哚司他(epacadostat)、依帕珠单抗(epratuzumab)、吲哚莫德、奥英妥珠单抗(inotuzumab ozogamicin)、伊妥木单抗(intelumumab)、易普利姆玛(ipilimumab)、伊沙妥昔单抗(isatuximab)、派姆单抗(lambrolizumab)、med14736、mpdl3280a、纳武单抗、阿托珠单抗(obinutuzumab)、奥卡妥珠单抗(ocaratuzumab)、奥法妥木单抗(ofatumumab)、奥拉单抗(olatatumab)、派姆单抗、匹地利珠单抗、利妥昔单抗、ctla-4单抗(ticilimumab)、萨特利珠单抗(samalizumab)或曲美木单抗。
[0465]
在一些实施例中，免疫肿瘤剂是免疫刺激剂。例如，阻断pd-1和pd-l1抑制轴的抗体可以清除活化的肿瘤反应性t细胞，并且已经在临床试验中显示在数量增加的肿瘤组织学中诱导持久的抗肿瘤反应，包括常规上不被认为对免疫治疗敏感的一些肿瘤类型。参见例如冈崎(okazaki)、t.等人(2013)《自然免疫(nat.immunol.)》14,1212
–
1218；邹(zou)等人(2016)《科学转化医学(sci.transl.med.)》8。抗pd-1抗体纳武单抗(百时美施贵宝公司(bristol-myers squibb)，也称为ono-4538、mdx1106和bms-936558)已经显示出在先前抗血管生成疗法期间或之后经历疾病进展的患有rcc的患者中改善总体存活的潜力。
[0466]
在一些实施例中，免疫调节治疗特异性地诱导肿瘤细胞的凋亡。可用于本发明的批准的免疫调节治疗剂包括泊马度胺(新基(celgene))；来那度胺(新基)；巨大戟醇甲基丁烯酸酯(利奥制药(leo pharma))。
[0467]
在一些实施例中，免疫肿瘤剂是癌症疫苗。在一些实施例中，癌症疫苗选自sipuleucel-t(普列威美国丹瑞生物制药有限公司(dendreon)/瓦伦特制药公司(valeant pharmaceuticals))，其已被批准用于治疗无症状或症状最小的转移性去势抵抗性(激素难治性)前列腺癌；和溶瘤病毒(biovex/amgen，以前称为t-vec)，一种转基因溶瘤病毒疗法，被批准用于治疗黑素瘤中不可切除的皮肤、皮下和淋巴结病变。在一些实施例中，免疫肿瘤剂选自溶瘤病毒疗法，例如用于肝细胞癌(nct02562755)和黑素瘤(nct00429312)的pexastimogene devacirepvec(pexavec/jx-594，sillajen biotherapeutics(先前为jennerex biotherapeutics))，一种被工程改造以表达gm-csf的胸苷激酶-(tk-)缺陷型痘苗病毒；pelareorep(溶瘤生物技术)，一种呼吸性肠道孤儿病毒(呼肠孤病毒)的变体，其在多种癌症(包括结肠直肠癌(nct01622543))中不在非ras活化的细胞中复制；前列腺癌(nct01619813)；头颈部鳞状细胞癌(nct01166542)；胰腺癌(nct00998322)；和非小细胞肺癌(nsclc)(nct 00861627)；enadenotucirev(ng-348，psioxus，先前为coload1)，一种被工程改造以在卵巢癌(nct02028117)中表达全长cd80和对t细胞受体cd3蛋白特异性的抗体片段的腺病毒；转移性或晚期上皮肿瘤，例如结肠直肠癌、膀胱癌、头颈部鳞状细胞癌和唾液腺癌(nct02636036)；oncos-102(targovax(先前为oncos))，一种被工程化以在黑素瘤(nct03003676)中表达gm-csf的腺病毒；以及腹膜疾病、结直肠癌或卵巢癌(nct02963831)；在腹膜癌病(nct01443260)中研究gl-onc1(glv-1h68/glv-1h153，genelux gmbh)，被工程化以分别表达β-半乳糖苷酶(β-gal)/β-葡糖醛酸糖苷酶或β-gal/人钠碘转运体体(hnis)的痘苗病毒；输卵管癌、卵巢癌(nct 02759588)；或cg0070(cold genesys)，一种被工程化以在膀胱癌(nct02365818)中表达gm-csf的腺病毒。
[0468]
在一些实施例中，免疫肿瘤剂选自jx-929(sillajen biotherapeutics(先前为jennerex biotherapeutics))，一种被工程化以表达胞嘧啶脱氨酶的tk-和痘苗生长因子缺陷型痘苗病毒，其能够将前药5-氟胞嘧啶转化为细胞毒性药物5-氟尿嘧啶；tg01和tg02(targovax/先前为oncos)，针对难以治疗的ras突变的基于肽的免疫治疗剂；和tilt-123(tilt生物治疗剂)，一种工程腺病毒，命名为：ad5/3-e2f-delta24-htnfα-ires-hil20；和vsv-gp(viratherapeutics)，一种被工程化以表达淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒(lcmv)的糖蛋白(gp)的水泡性口炎病毒(vsv)，其可被进一步工程化以表达被设计为产生抗原特异性cd8+t细胞应答的抗原。
[0469]
在一些实施例中，免疫肿瘤剂是被工程化以表达嵌合抗原受体或car的t细胞。被工程化以表达此些嵌合抗原受体的t细胞被称为car-t细胞。
[0470]
已经构建了由结合结构域组成的car，该结合结构域可以衍生自天然配体、衍生自特异性针对细胞表面抗原的单克隆抗体的单链可变片段(scfv),其融合到作为t细胞受体(tcr)功能末端的内结构域，例如来自tcr的cd3-zeta信号结构域，其能够在t淋巴细胞中产生激活信号。在抗原结合后，此些car与效应细胞中的内源性信号通路相连，并产生类似于tcr复合物启动的激活信号。
[0471]
例如，在一些实施例中，car-t细胞是美国专利8,906,682(6月；以全文引用的方式并入本文)中描述的细胞之一，该专利公开了car-t细胞被工程化以包含具有抗原结合结构域的细胞外结构域(例如与cd19结合的结构域)，融合到t细胞抗原受体复合物zeta链(例如cd3 zeta)的细胞内信号传导结构域。当在t细胞中表达时，car能够基于抗原结合特异性重定向抗原识别。在cd19的情况下，抗原在恶性b细胞上表达。目前有200多项临床试验正在进行中，在各种适应症中使用car-t。[https://clinicaltrials.gov/ct2/results？term＝chimeric+antigen+receptors&pg＝1].
[0472]
在一些实施例中，免疫刺激剂是视黄酸受体相关孤儿受体γ(rorγtt)的激活剂。rorγt是一种在cd4+(th17)和cd8+(tc17)t细胞的17型效应子亚群的分化和维持，以及表达il-17的先天免疫细胞亚群如nk细胞的分化中起关键作用的转录因子。在一些实施例中，rorγt的激活剂是lyc-55716(lycera)，其目前在用于治疗实体瘤的临床试验中评价(nct02929862)。
[0473]
在一些实施例中，免疫刺激剂是toll样受体(tlr)的激动剂或活化剂。合适的tlr活化剂包括tlr9的激动剂或活化剂，例如sd-101(dynavax)。sd-101是免疫刺激性cpg，正在研究用于b细胞、滤泡和其它淋巴瘤(nct02254772)。可用于本发明的tlr8的激动剂或活化剂包括正在研究治疗头颈部鳞状细胞癌(nct02124850)和卵巢癌(nct02431559)的motolimod(vtx-2337，临床阶段生物制药公司(ventirx pharmaceuticals))。
[0474]
可用于本发明的其它免疫肿瘤剂包括乌瑞芦单抗(bms-663513，百时美施贵宝公司)、抗-cd137单克隆抗体；伐立鲁单抗(varlilumab)(cdx-1127，celldex治疗剂)、抗cd27单克隆抗体；bms-986178(百时美施贵宝公司)、抗ox40单克隆抗体；利瑞鲁单抗(iph2102/bms-986015，先天性药物，百时美施贵宝公司)、抗kir单克隆抗体；莫那利珠单抗(iph2201，先天性药物，阿斯利康(astrazeneca))、抗nkg2a单克隆抗体；安德利昔单抗(andecaliximab)(gs-5745，吉利德科学公司(gilead sciences))、抗mmp9抗体；mk-4166(美国默克集团(merck&co.))、抗gitr单克隆抗体。
[0475]
在一些实施例中，免疫刺激剂选自埃罗妥珠单抗(elotuzumab)、米伐木肽(mifamurtide)、toll样受体的激动剂或活化剂和rorγt的活化剂。
[0476]
在一些实施例中，免疫刺激性治疗剂是重组人白介素15(rhil-15)。rhil-15在临床作为黑素瘤和肾细胞癌(nct01021059和nct01369888)和白血病(nct02689453)的治疗方法进行了测试。在一些实施例中，免疫刺激剂是重组人白介素12(rhil-12)。在一些实施例中，基于il-15的免疫治疗剂是异二聚体il-15(hetil-15，诺华/admune)，其是由合成形式的内源性il-15与可溶性il-15结合蛋白il-15受体α链(il15:sil-15ra)复合构成的融合复合物，其已经在黑素瘤、肾细胞癌、非小细胞肺癌和头颈部鳞状细胞癌的1期临床试验中进行了测试(nct02452268)。在一些实施例中，重组人白介素12(rhil-12)是nm-il-12(neumedicines公司)、nct02544724或nct02542124。
[0477]
在一些实施例中，免疫肿瘤剂选自杰瑞
·
亚当斯(jerry l.adams)等人描述的那些，“免疫肿瘤学中小分子的巨大机遇(big opportunities for small molecules in immuno-oncology)”《癌症治疗(cancer therapy)》2015，第14卷，第603-622页，其内容以全文引用的方式并入本文。在一些实施例中，免疫肿瘤剂选自杰瑞
·
亚当斯等人的表1中描述的实例。在一些实施例中，免疫肿瘤剂是靶向选自杰瑞
·
亚当斯等人的表2中所列的免疫肿瘤靶标的小分子。在一些实施例中，免疫肿瘤剂是选自杰瑞
·
亚当斯等人的表2中所列的小分子试剂。
[0478]
在一些实施例中，免疫肿瘤剂选自彼得
·
图古(peter l.toogood)中描述的小分子免疫肿瘤剂“小分子免疫肿瘤治疗剂(small molecule immuno-oncology therapeutic agents)”《生物有机化学与医药化学通讯(bioorganic&medicinal chemistry letters)》2018,第28卷,第319-329页，其内容以全文引用的方式并入本文。在一些实施例中，免疫肿瘤剂是靶向彼得
·
图古描述的途径的试剂。
[0479]
在一些实施例中，免疫肿瘤剂选自桑德拉
·
罗斯(sandra l.ross)等人中描述的那些，“双特异性t细胞接合剂抗体构建体可介导旁观者肿瘤细胞杀伤(bispecific t cell engagerantibody constructs can mediate bystander tumor cell killing)”,《月刊(plos one)》12(8):e0183390，其内容以全文引用的方式并入本文。在一些实施例中，免疫肿瘤剂是双特异性t细胞接合剂抗体构建体。在一些实施例中，双特异性t细胞接合剂抗体构建体是cd19/cd3双特异性抗体构建体。在一些实施例中，双特异性t细胞接合剂抗体构建体是egfr/cd3双特异性抗体构建体。在一些实施例中，双特异性t细胞接合剂抗体构建体活化t细胞。在一些实施例中，双特异性t细胞接合剂抗体构建体活化t细胞，其释放细胞因子，诱导旁观细胞上的细胞间粘附分子1(icam-1)和fas的上调。在一些实施例中，双特异性t细胞接合剂抗体构建体活化t细胞，导致诱导的旁观者细胞裂解。在一些实施例中，旁观者细胞在实体瘤中。在一些实施例中，被裂解的旁观者细胞在活化的t细胞附近。在一些实施例中，旁观者细胞包括肿瘤相关抗原(taa)阴性癌细胞。在一些实施例中，旁观者细胞包含egfr阴性癌细胞。在一些实施例中，免疫肿瘤剂是阻断pd-l1/pd1轴和/或ctla4的抗体。在一些实施例中，免疫肿瘤剂是离体扩增的肿瘤浸润性t细胞。在一些实施例中，免疫肿瘤剂是将t细胞与肿瘤相关表面抗原(taa)直接连接的双特异性抗体构建体或嵌合抗原受
体(car)。
[0480]
在某些实施例中，2种或两种以上治疗剂的组合可以与本发明的化合物一起施用。在某些实施例中，3种或三种以上治疗剂的组合可以与本发明的化合物一起施用。
[0481]
还可以与本发明的抑制剂组合的试剂的其它实例组合，包括但不限于：维生素和营养补充剂、癌症疫苗、中性粒细胞减少症的治疗(例如g-csf、非格司亭(filgrastim)、来格司亭(lenograstim))、血小板减少症的治疗(例如输血、促红细胞生成素)、pi3激酶(pi3k)抑制剂、mek抑制剂、mtor抑制剂、cpt1抑制剂、ampk激活剂、pcsk9抑制剂、srebp位点1蛋白酶抑制剂、hmg coa还原酶抑制剂、止吐药(例如5-ht3受体拮抗剂、多巴胺拮抗剂、nk1受体拮抗剂、组胺受体拮抗剂、大麻素、苯二氮卓类药物或抗胆碱能药物)、阿尔茨海默病的治疗，例如和帕金森氏病的治疗，例如l-dopa/卡比多巴、恩他卡朋、罗吡尼洛、普拉克索、溴隐亭、培高利特、苯海索和金刚烷胺；治疗多发性硬化症(ms)的药物，例如β干扰素(例如和)、和米托蒽醌；治疗哮喘的试剂，例如沙丁胺醇和顺尔宁；治疗精神分裂症的试剂，例如再普乐、利培酮、思瑞康和氟哌啶醇；抗炎剂例如皮质类固醇、tnf阻断剂、il-1ra、硫唑嘌呤、环磷酰胺和柳氮磺吡啶；免疫调节剂和免疫抑制剂，例如环孢菌素、他克莫司、雷帕霉素、霉酚酸酯、干扰素、皮质类固醇、环磷酰胺、硫唑嘌呤和柳氮磺吡啶；神经营养因子如乙酰胆碱酯酶抑制剂、mao抑制剂、干扰素、抗惊厥药、离子通道阻滞剂、利鲁唑和抗帕金森病药；治疗心血管疾病的试剂，例如β-阻断剂、ace抑制剂、利尿剂、硝酸盐、钙通道阻断剂和他汀类、贝特类、胆固醇吸收抑制剂、胆汁酸螯合剂和烟酸；治疗肝病的试剂，例如皮质类固醇、消胆胺、干扰素和抗病毒剂；治疗血液疾病的试剂，例如皮质类固醇、抗白血病试剂和生长因子；治疗免疫缺陷障碍如γ球蛋白的试剂；和抗糖尿病剂，例如双胍类(二甲双胍、苯乙双胍、丁双胍)、噻唑烷二酮类(罗格列酮、吡格列酮、曲格列酮)、磺酰脲类(甲苯磺丁脲、醋磺环己脲、妥拉磺脲、氯磺丙脲、格列吡嗪、格列本脲、格列美脲、格列齐特)、氯茴苯酸类(瑞格列奈、那格列奈)、α-葡糖苷酶抑制剂(米格列醇、阿卡波糖)、肠降血糖素模拟物(艾塞那肽、利拉鲁肽、他司鲁肽)、胃抑制肽类似物、dpp-4抑制剂(维格列汀、西他列汀、沙格列汀、利格列汀、阿格列汀)、糊精类似物(普兰林肽)和胰岛素和胰岛素类似物。
[0482]
在某些实施例中，本发明的化合物或其药学上可接受的组合物与反义试剂、单克隆或多克隆抗体或sirna治疗剂组合施用。
[0483]
在另一实施例中，本发明提供了一种通过向有需要的患者施用本发明的化合物和一或多种另外的治疗剂来治疗炎性疾病、病症或症状的方法。此类另外的治疗试剂可以是小分子或重组生物剂，并且包括例如对乙酰氨基酚、非甾体抗炎药(nsaids)例如阿司匹林、布洛芬(ibuprofen)、萘普生(naproxen)、依托度酸和塞来昔布(celecoxib)、秋水仙碱皮质类固醇例如泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙、氢化可的松等，丙磺舒、别嘌醇、非布索坦柳氮磺吡啶抗疟药如羟氯喹和氯喹甲氨蝶呤金盐例如金硫葡萄糖硫代苹果酸金盐和金诺芬(r来氟米特和“抗tnf”剂，例如依那西普英夫利昔单抗戈利木单抗赛妥珠单抗和
阿达木单抗“抗il-1”剂，例如阿那白滞素和利洛那普坎那单抗抗jak，例如托法替尼；抗体，例如利妥昔单抗“抗t细胞”剂，例如阿巴西普“抗il-6”剂，例如托珠单抗(actemra胆汁酸结合剂，例如考来烯胺、阿洛司琼鲁比前列酮轻泻药，例如米尔镁斯、聚乙二醇和抗胆碱能药或镇痉药，例如双环胺β-2激动剂，例如沙丁胺醇(hfa，hfa)、左沙丁胺醇奥西那林奥西那林醋酸吡布特罗叔丁基硫酸盐昔萘酸沙美特罗和福莫特罗抗胆碱能药物，例如异丙托溴铵和噻托溴铵吸入性皮质类固醇，例如二丙酸倍氯米松(和)、曲安奈德莫米松布地奈德和氟尼缩松色甘酸钠甲基黄嘌呤类药物，例如茶碱和氨茶碱、ige抗体例如奥马珠单抗例如齐多夫定阿巴卡韦阿巴卡韦/拉米夫定恩曲他滨拉米夫定拉米夫定/齐多夫定司他夫定(洛匹那韦和利托那韦奈非那韦利托那韦沙奎那韦(或)和替普拉那韦进入例如恩夫韦地和马拉维若例如雷特格韦多柔比星长春新碱硼替佐米和地塞米松与来那度胺的组合，或其任何组合。
[0484]
在一些实施例中，所提供的化合物与抗病毒剂组合施用，该抗病毒剂包括例如阿昔洛韦、喷昔洛韦、西多福韦、碘尿苷、齐多夫定、利巴瓦林、金刚烷胺、膦甲酸、去羟肌苷、阿昔洛韦、更昔洛韦、西多福韦、扎西他滨、金刚乙胺、卡昔洛韦、泛昔洛韦、阿巴卡韦、去羟肌苷、恩曲他滨、拉米夫定、司他夫定、替诺福韦、扎西他滨、齐多夫定、齐多夫定-拉米夫定、trizivir(齐多夫定、拉米夫定、阿巴卡韦)、epzicom(阿巴卡韦-拉米夫定)、truvada(替诺福韦-恩曲他滨)、依非韦那平和地拉韦定、安普那韦、阿扎那韦、福沙那韦、茚地那韦、洛匹那韦-利托那韦、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦和替拉那韦。在一些实施例中，抗病毒试剂是抗流感剂，包括例如金刚乙胺、金刚烷胺、奥司他韦(oseltamivir)和扎那米韦(zanamivir)。
[0485]
那些另外的试剂可以作为多剂量方案的一部分与含有本发明化合物的组合物分开施用。替代地，这些试剂可以是单一剂型的一部分，在单一组合物中与本发明化合物混合在一起。如果作为多剂量方案的一部分施用，则两种活性剂可以同时、依次或彼此在一段时间内，通常彼此在5小时内施用。
[0486]
如本文所用，术语“组合(combination、combined)”和相关术语是指根据本发明的治疗剂的同时或依次施用。例如，本发明的化合物可以与另一种治疗剂以分开的单位剂型
同时或依次施用，或者以单一单位剂型一起施用。因此，本发明提供了包含本发明的化合物，另外的治疗剂和药学上可接受的载体、佐剂或媒介物的单一单位剂型。
[0487]
可以与载体材料组合以产生单一剂型的所提供的化合物和另外的治疗剂(在包含如上所述的另外的治疗剂的那些组合物中)两者的量将取决于所治疗的宿主和特定的施用方式而变化。优选地，本发明的组合物应当配制成使得可以施用0.01-100mg/kg体重/天的本发明的剂量。
[0488]
在包含另外的治疗剂的那些组合物中，该另外的治疗剂和本发明的化合物可以协同作用。因此，此些组合物中另外的治疗剂的量将少于仅使用该治疗剂的单一疗法中所需的量。在此些组合物中，可以施用在0.01-100μg/kg体重/天之间的剂量的另外的治疗剂。
[0489]
本发明组合物中存在的另外的治疗剂的量将不超过在包含该治疗剂作为唯一活性剂的组合物中通常施用的量。优选地，目前公开的组合物中的另外的治疗剂的量将在包含该试剂作为唯一治疗活性剂的组合物中通常存在的量的约50％至100％的范围内。
[0490]
在一个实施例中，本发明提供一种包含本发明化合物和一或多种另外的治疗剂的组合物。治疗剂可以与本发明的化合物一起施用，或者可以在施用本发明的化合物之前或之后施用。下文进一步详细地描述合适的治疗剂。在某些实施例中，本发明的化合物可以在治疗剂之前至多5分钟、10分钟、15分钟、30分钟、1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、11小时、12小时、13小时、14小时、15小时、16小时、17小时或18小时施用。在其它实施例中，本发明的化合物可以在治疗剂之后至多5分钟、10分钟、15分钟、30分钟、1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、11小时、12小时、13小时、14小时、15小时、16小时、17小时或18小时施用。
[0491]
在一些实施例中，本发明提供了一种包含至少一种本发明化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体的药物。
[0492]
本发明的每个方面的所有特征经过必要的修正后适用于所有其它方面。
[0493]
为了更充分地理解本文所述的发明，阐述以下实例。应当理解，这些实例仅用于说明的目的，而不应解释为以任何方式限制本发明。
[0494]
实例
[0495]
如以下实例所描述的，在某些示范性实施例中，根据以下一般程序制备化合物。应当理解，尽管一般方法描述了本发明的某些化合物的合成，但以下一般方法和本领域普通技术人员已知的其它方法可应用于所有化合物以及这些化合物中的每一种的亚类和种类，如本文所述。
[0496]
一般程序
[0497]
x-射线粉末衍射(xrpd)
[0498]
x射线衍射系统被配置用于使用线源x射线束的反射布拉格-布伦塔诺(bragg-brentano)几何形状。该源在样品处提供了从高角度处的窄线到低角度处的宽矩形变化的入射束轮廓。在线x射线源上使用束调节狭缝，以确保沿线和垂直于线的最大束尺寸小于10mm。布拉格-布伦塔诺几何形状是由被动发散和接收狭缝控制的对位聚焦几何形状，其中样品本身充当光学装置的聚焦组件。布拉格-布伦塔诺几何形状的固有分辨率部分地由衍射计半径和所使用的接收狭缝的宽度来控制。通常，操作x射线衍射系统以得到0.1
°
2θ或更小的峰宽。x射线束的轴向发散由入射和衍射束路径中的5.0度索勒(soller)狭缝控制。
[0499]
在低背景si保持器中使用轻的手动压力制备粉末样品，以保持样品表面平坦并与样品保持器的参考表面保持水平。使用6
°
2θ/分钟的连续扫描以0.02
°
2θ的有效步长从2至40
°
2θ分析每个样品。
[0500]
差示扫描量热法(dsc)
[0501]
使用ta仪器进行dsc分析。使用铟进行仪器温度校准。在每次分析期间，将dsc池保持在每分钟约50ml的氮气吹扫下。将样品置于标准的卷曲铝盘中并以10℃/分钟的速率从25℃加热至350℃。
[0502]
热重(tg)分析
[0503]
使用ta仪器进行tg分析。使用m级砝码校准仪器天平，使用铝镍合金进行温度校准。天平处的氮气吹扫量为约40ml/分钟，炉子处为约60ml/分钟。将每个样品置于预配衡铂盘中并以10℃/分钟的速率从20℃加热至350℃。
[0504]
核磁共振(nmr)光谱
[0505]
通过将材料溶解在溶剂中来制备样品。将溶液过滤并置于单独的5-mm nmr管中用于随后的光谱采集。
[0506]
初级盐筛选
[0507]
使用十二(12)种酸式盐形成剂进行盐筛选实验，并采用了多种结晶技术(冷却、浆化、蒸发和蒸汽扩散)。表11描述了每次成盐尝试的实验细节。
[0508]
表11.盐筛选实验
[0509]
[0510][0511][0512][0513]
二级盐筛选
[0514]
将化合物1形式a、化合物2形式a、化合物3形式b和化合物4形式a按比例放大，并且实验细节描述于下表12中。
[0515]
表12.二级盐筛选实验
[0516]
[0517][0518]
实例a-化合物a的一般制备
[0519][0520]
标题化合物根据下文和'411出版物中描述的步骤和中间体(例如，方案1)制备，以全文引用的方式并入本文。
[0521]
方案1-化合物a的合成
[0522][0523]
步骤1：(3r)-n-[2-(5-氟-3-吡啶基)-8-异丙基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]-2,3,4,9-四氢-1h-咔唑-3-胺(化合物a)
[0524][0525]
将4-氯-2-(5-氟-3-吡啶基)-8-异丙基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪(60.00mg、205.68mol、1当量)、(3r)-2,3,4,9-四氢-1h-咔唑-3-胺(42.14mg、226.25mol、1.1当量)、diea(79.75mg、617.05mol、107.48l、3当量)在i-proh(4ml)中的混合物脱气并用n2吹扫3次。在n2气氛下将混合物在55℃下搅拌3小时。将反应混合物减压浓缩，得到残余物，将该残余物通过制备型hplc(柱：菲罗门双子星(phenomenex gemini)150*25mm*10um；流动相：[水(0.05％hcl)-acn]；b％：70％至100％，10分钟)纯化，然后冻干，得到(3r)-n-[2-(5-氟-3-吡啶基)-8-异丙基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]-2,3,4,9-四氢-1h-咔唑-3-胺(42.07mg，75.45mol，36.7％产率，98.8％纯度，3hcl)，为黄色固体。1h nmr(400mhz,cd3od)δppm 9.46(s,1h),8.81(d,j＝9.3hz,1h),8.76(s,1h),8.12-7.92(m,1h),7.37(d,j＝
7.7hz,1h),7.27(d,j＝7.9hz,1h),7.08-7.00(m,1h),6.99-6.90(m,1h),3.34(s,1h),3.31-3.25(m,2h),3.18-2.79(m,3h),2.44-2.21(m,2h),1.42(d,j＝7.1hz,6h)；es-lcms m/z 442.2[m+h]
+
。
[0526]
实例1-化合物a的游离碱形式a、b和c的制备
[0527][0528]
化合物a的形式b
[0529]
如上所述制备化合物a的形式b。
[0530]
表b(同上)在下文再现并列出了化合物a的形式b观察到的x-射线衍射峰。
[0531]
表b-化合物a的形式b的xrpd峰位置
[0532]
[0533][0534]1在本表和所有后续表中，
[0535]
位置2θ在
±
0.2内。
[0536]
图1描绘了化合物a的形式b的xrpd图。
[0537]
图2描绘了化合物a的形式b的tg/dta迹线。
[0538]
化合物a的形式c
[0539]
如上所述制备化合物a的形式c。
[0540]
表c(同上)在下文再现并列出了化合物a的形式c观察到的x-射线衍射峰。
[0541]
表c-化合物a的形式c的xrpd峰位置
[0542]
[0543][0544]1在本表和所有后续表中，位置2θ在
±
0.2内。
[0545]
图3描绘了化合物a的形式c的xrpd图。
[0546]
图4描绘了化合物a的形式c的tg/dta迹线。
[0547]
化合物a的形式a和形式b的混合物
[0548]
将化合物a盐酸盐(7.0g)溶解于乙酸乙酯(150ml)和饱和nahco3溶液(200ml)的混合物中并在28℃下搅拌30分钟。用乙酸乙酯(150ml
×
3)萃取混合物。将合并的有机层用盐水(200ml
×
2)洗涤，经na2so4干燥并浓缩，得到残余物，将其加入甲醇(150ml)中并搅拌30分钟。将混合物过滤并将滤饼浓缩，得到所需产物，将其冻干，得到化合物a的形式a和形式b的混合物(6.7g)，为固体。
[0549]
图24描述了化合物a的形式a和形式b的混合物的xrpd图。
[0550]
图25描述了化合物a的形式a和形式b的混合物的tga/dsc。
[0551]
实例2-化合物1的形式a的制备
[0552][0553]
化合物1的形式a
[0554]
如上所述制备化合物1的形式a。
[0555]
表1(同上)在下文再现并列出了化合物1的形式a观察到的x-射线衍射峰。
[0556]
表1-化合物1的形式a的xrpd峰位置
[0557][0558][0559]
图5描绘了化合物1的形式a的xrpd图。
[0560]
图6描绘了化合物1的形式a的tg/dta迹线。
[0561]
化合物1的形式b
[0562]
如上所述制备化合物1的形式b。
[0563]
表2(同上)在下文再现并列出了化合物1的形式b观察到的x-射线衍射峰。
[0564]
表2-化合物1的形式b的xrpd峰位置
[0565][0566][0567]
图7描绘了化合物1的形式b的xrpd图。
[0568]
实例3-化合物2的形式a的制备
[0569][0570]
化合物2的形式a
[0571]
如上所述制备化合物2的形式a。
[0572]
表3(同上)在下文再现并列出了化合物2的形式a观察到的x-射线衍射峰。
[0573]
表3-化合物2的形式a的xrpd峰位置
[0574][0575][0576]
图8描绘了化合物2的形式a的xrpd图。
[0577]
图9描绘了化合物2的形式a的tg/dta迹线。
[0578]
实例4-化合物3的形式a的制备
[0579][0580]
化合物3的形式a
[0581]
如上所述制备化合物3的形式a。
[0582]
表4(同上)在下文再现并列出了化合物3的形式a观察到的x-射线衍射峰。
[0583]
表4-化合物3的形式a的xrpd峰位置
[0584][0585][0586]
图10描绘了化合物3的形式a的xrpd图。
[0587]
图11描绘了化合物3的形式a的tg/dta迹线。
[0588]
化合物3的形式b
[0589]
如上所述制备化合物3的形式b。
[0590]
表5(同上)在下文再现并列出了化合物3的形式b观察到的x-射线衍射峰。
[0591]
表5-化合物3的形式b的xrpd峰位置
[0592]
位置[
°
2θ]d(埃)强度[％]6.014.703610011.67.61951012.17.335732.313.66.51152.114.66.08013.115.65.66216.15.5140.617.65.03764.518.14.894812.5
19.84.4702120.14.40333.320.84.26870.221.14.20341.321.94.05422.222.24.00224.222.63.93860.523.03.86940.323.53.78221.224.33.66490.325.13.54651.826.93.31771.927.43.2583328.33.15630.929.43.04010.9
[0593]
图12描绘了化合物3的形式b的xrpd图。
[0594]
图13描绘了化合物3的形式b的tg/dta迹线。
[0595]
实例5-化合物4的形式a的制备
[0596][0597]
化合物4的形式a
[0598]
如上所述制备化合物4的形式a。
[0599]
表6(同上)在下文再现并列出了化合物4的形式a观察到的x-射线衍射峰。
[0600]
表6-化合物4的形式a的xrpd峰位置
[0601][0602][0603]
图14描绘了化合物4的形式a的xrpd图。
[0604]
图15描绘了化合物4的形式a的tg/dta迹线。
[0605]
实例6-化合物5的形式a的制备
[0606][0607]
化合物5的形式a
[0608]
如上所述制备化合物5的形式a。
[0609]
表7(同上)在下文再现并列出了化合物5的形式a观察到的x-射线衍射峰。
[0610]
表7-化合物5的形式a的xrpd峰位置
[0611][0612]
图16描绘了化合物5的形式a的xrpd图。
[0613]
图17描绘了化合物5的形式a的tg/dta迹线。
[0614]
实例7-化合物6的形式a和b的制备
[0615][0616]
其中x为约1或2。
[0617]
化合物6的形式a
[0618]
如上所述制备化合物6的形式a。测定化合物6的形式a包含比例为约1:1的化合物a和乙二磺酸。
[0619]
表8(同上)在下文再现并列出了化合物6的形式a观察到的x-射线衍射峰。
[0620]
表8-化合物6的形式a的xrpd峰位置
[0621][0622]
图18描绘了化合物6的形式a的xrpd图。
[0623]
图19描绘了化合物6的形式a的tg/dta迹线。
[0624]
化合物6的形式b
[0625]
如上所述制备化合物6的形式b。测定化合物6的形式b包含比例为约2:1的化合物a和乙二磺酸。
[0626]
表9(同上)在下文再现并列出了化合物6的形式b观察到的x-射线衍射峰。
[0627]
表9-化合物6的形式b的xrpd峰位置
[0628][0629]
图20描绘了化合物6的形式b的xrpd图。
[0630]
图21描绘了化合物6的形式b的tg/dta迹线。
[0631]
实例8-化合物7的形式a的制备
[0632][0633]
化合物7的形式a
[0634]
如上所述制备化合物7的形式a。
[0635]
表10(同上)在下文再现并列出了化合物7的形式a观察到的x-射线衍射峰。
[0636]
表10-化合物7的形式a的xrpd峰位置
[0637][0638]
图22描绘了化合物7的形式a的xrpd图。
[0639]
图23描绘了化合物7的形式a的tg/dta迹线。
[0640]
实例9-溶解度研究
[0641]
化合物a形式b、化合物1形式b、化合物2形式a、化合物3形式b和化合物4形式a的溶解度研究是在水、禁食状态模拟肠液(fassif)、进食状态模拟肠液(fessif)和禁食状态模拟胃液(fassgf)中测定的。模拟流体源自biorelevant.com并根据其使用它们的fassif/fessif/fassgf粉末(v1，以前称为sif粉末)制备。通过在37℃下将过量固体添加到5ml介质中来制备样品。在30分钟、120分钟和24小时抽取样品并过滤，并使用下表13中描述的hplc参数测试溶液浓度。
[0642]
表13-hplc参数
[0643][0644][0645]
还测量了每个时间点样品的ph值；由于样品量小，在30分钟和120分钟时使用ph试纸，在24小时时使用ph计。24小时后通过xrpd分析来自所有试验的剩余材料以确定是否发生了任何多晶型形式变化。24小时后通过nmr分析来自水中试验的剩余材料以确定是否发生了离解。因为材料可用性低，化合物1形式b在24小时时未通过nmr分析。结果如下表14所示。
[0646]
表14-溶解度研究
[0647][0648]
可以看出，化合物2形式a和化合物3形式b在24小时时在fessif中显示最高的溶解度。
[0649]
实例10-稳定性研究
[0650]
在40℃/75％相对湿度下进行化合物a形式b、化合物1形式b、化合物2形式a、化合物3形式b和化合物4形式a的稳定性研究。将样品储存在含有饱和氯化钠溶液的腔室中的松盖小瓶中，以在腔室内达到约75％相对湿度。将腔室储存在40℃的烘箱中。在时间0、1周、2周和4周时使用表13中所述的hplc参数分析样品。结果如下表15所示。
[0651]
表15-稳定性研究
[0652][0653]
*1mg/ml
[0654]
总体上，随时间推移观察到化合物3形式b的显著降解。研究结束时的固体被证实损失了所有结晶度并变成x射线非晶形。化合物a形式b和化合物1形式b在40℃/75％相对湿度下看起来同样稳定。化合物4形式a在1周和2周时表现出降解，但降解物峰在4周时不再存在，这改善了主峰的面积百分比。化合物2形式a在这些加速条件下相当稳定，在四周内仅损失约1.5％面积。
[0655]
虽然我们已经描述了本发明的许多实施例，但显然可以改变我们的基本实例以提供利用本发明的化合物和方法的其它实施例。因此，应当理解，本发明的范围将由本技术和权利要求限定，而不是由通过实例表示的具体实施例限定。
技术特征：1.一种化合物2的固体形式，其中约1≤x≤约2。2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是结晶的。3.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是基本上不含非晶形化合物2的结晶固体。4.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物基本上不含杂质。5.根据权利要求1所述的化合物，在其xrpd中具有选自在约5.3、约11.3和约16.0度2-θ处的峰的一或多个峰。6.根据权利要求5所述的化合物，在其xrpd中具有选自在约5.3、约11.3和约16.0度2-θ处的峰的至少两个峰。7.根据权利要求6所述的化合物，其中所述化合物是形式a，并且其中x为约2。8.根据权利要求1所述的化合物，其具有基本上类似于图9中所描绘的xrpd。9.一种组合物，其包含根据权利要求1所述的化合物和药学上可接受的载体或赋形剂。10.一种抑制有需要的患者中ahr的方法，其包含向所述患者施用根据权利要求1所述的化合物或其组合物。11.一种抑制生物样品中ahr的方法，其包含使所述生物样品与根据权利要求1所述的化合物或其组合物接触。12.一种治疗有需要的患者中ahr介导的病症的方法，其包含向所述患者施用根据权利要求1所述的化合物或其组合物。13.根据权利要求12所述的方法，其中所述ahr介导的病症是癌症。14.根据权利要求12所述的方法，其中所述ahr介导的病症是炎性病症。15.根据权利要求12所述的方法，其中所述化合物或其组合物是口服施用的。16.根据权利要求12所述的方法，其中所述化合物或其组合物以0.01至100mg/kg患者体重的范围施用。17.根据权利要求12所述的方法，其进一步包含向所述患者施用另外的治疗剂。18.一种化合物，其选自：化合物a：
形式a、形式b或形式c；化合物1：形式a或形式b；化合物3：形式a或形式b；化合物4：形式a；化合物5：
形式a；化合物6：形式a或形式b，其中约1≤x≤约2；或化合物7：形式a，其中约1≤x≤约2。19.一种药学上可接受的组合物，其包含根据权利要求18所述的化合物和药学上可接受的载体、赋形剂或媒剂。20.一种治疗有需要的患者中ahr介导的病症的方法，其包含向所述患者施用根据权利要求18所述的化合物或其组合物。21.根据权利要求20所述的方法，其中所述ahr介导的病症是癌症或炎性病症。22.根据权利要求20所述的方法，其中所述化合物或其组合物是口服施用的。23.根据权利要求20所述的方法，其中所述化合物或其组合物以0.01至100mg/kg患者体重的范围施用。24.根据权利要求20所述的方法，其进一步包含向所述患者施用另外的治疗剂。
25.一种制备式x的盐化合物的方法，包含以下步骤：将a：与酸和任选的溶剂在形成式x的盐化合物的条件下组合。26.根据权利要求25所述的方法，其中：(a)合适的酸是甲磺酸，从而形成化合物a的甲磺酸盐，并且任选地使所述甲磺酸盐结晶以形成形式a或形式b；(b)所述合适的酸是乙磺酸，从而形成化合物a的乙磺酸盐，并且任选地使所述乙磺酸盐结晶以形成形式a或形式b；(c)所述合适的酸是萘磺酸，从而形成化合物a的萘磺酸盐，并且任选地使所述萘磺酸盐结晶以形成形式a；(d)所述合适的酸是酒石酸，从而形成化合物a的酒石酸盐，并且任选地使所述酒石酸盐结晶以形成形式a或形式b；(e)所述合适的酸是草酸，从而形成化合物a的草酸盐，并且任选地使所述草酸盐结晶以形成形式a；或(f)所述合适的酸是乙二磺酸，从而形成化合物a的乙二磺酸盐，并且任选地使所述乙二磺酸盐结晶以形成形式a。
技术总结本发明提供了游离碱和盐形式及其组合物和方法，可用于通过施用充当芳烃受体(AHR)抑制剂的小分子治疗剂来治疗其中涉及AHR的各种症状。症状。
技术研发人员：A
受保护的技术使用者：医肯纳肿瘤学公司
技术研发日：2020.11.25
技术公布日：2022/11/1
